可降解药物缓释材料及其制备方法

1.本发明涉及缓释材料技术领域，特别涉及一种可降解药物缓释材料及其制备方法。


背景技术：

2.药物缓释材料即药物控释系统，其通过特殊的材料作为载体，使药物能够按设计的剂量在要求的时间范围内以一定的速率释放，以充分发挥药物的药效，并减少药物的用量。例如，通过缓释材料负载农药，使得农药能够在数天甚至数月内持续释放，能够能够延长农药的药效，降低农药用量，减小环境的污染。但现在采用的一些缓释材料因其自身不具备降解性能，会形成二次污染；另外就是一些缓释材料虽然能够实现药物缓释，但速率不可调节，会极大限制其应用。
3.所以，现在有必要提供一种更可靠的方案。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种可降解药物缓释材料及其制备方法。
5.为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种可降解药物缓释材料，其包括：两亲性壳聚糖、聚酸酐和药物。
6.优选的是，该可降解药物缓释材料通过以下方法制备得到：
7.1)制备两亲性壳聚糖；
8.2)制备聚酸酐；
9.3)制备可降解药物缓释材料：
10.3-1)将聚乙烯醇加入到去离子水中，搅拌均匀，得到a液；
11.3-2)将两亲性壳聚糖溶于醋酸溶液中，搅拌均匀得到b液；
12.3-3)将药物、聚酸酐溶于二氯甲烷中，然后再加入所述b液，搅拌均匀得到c液；
13.3-4)将c液加入到a液中，边加入边搅拌，形成乳状液，然后持续搅拌2-5小时，使乳状液中的二氯甲烷挥发，静置，离心去上清，用去离子水清洗，冷冻干燥，制得微球胶囊，即为所述可降解药物缓释材料。
14.优选的是，所述步骤1)具体包括：
15.1-1)将壳聚糖和naoh加入到异丙醇中，加热搅拌，反应，使壳聚糖碱化；
16.1-2、向步骤1-1)得到的反应产物中滴加卤代烷，加热条件下反应；
17.1-3、反应结束后用乙醇将步骤1-2)得到的产物1洗出，然后向产物1中加入盐酸中和溶液ph值至中性；
18.1-4、向步骤1-3)得到的产物1中加入丙酮，析出产物2，静置，过滤，用丙酮洗涤沉淀，烘干，得到产物3；
19.1-5、用透析袋对产物3进行透析，制得产品，即为所述两亲性壳聚糖。
20.优选的是，所述步骤1)具体包括：
21.1-1)将壳聚糖、naoh、异丙醇加入到三口瓶中，搅拌，加热至45-65℃，反应1-3h，使壳聚糖碱化；
22.1-2、向步骤1-1)得到的反应产物中滴加卤代烷，加热条件下反应3-5小时；
23.1-3、反应结束后用乙醇将步骤1-2)得到的产物1洗出，然后向产物1中加入盐酸至溶液中和ph值至中性；
24.1-4、向步骤1-3)得到的产物1中加入丙酮，析出产物2，静置，过滤，用丙酮洗涤沉淀，烘干，得到产物3；
25.1-5、将产物3装入透析袋中，将透析袋置于装有去离子水的烧杯中，磁力搅拌下透析，每隔4小时换一次水，透析12-30小时，取透析袋内的产品，干燥，制得所述两亲性壳聚糖。
26.优选的是，其中，卤代烷为碘甲烷、溴乙烷、1,2-二氯乙烷、1-氯丙烷中的一种。
27.优选的是，透析袋的截留分子量为4500-6500。
28.优选的是，所述步骤2)具体包括：
29.2-1)制备二聚酸预聚物：将二聚脂肪酸溶于乙酸酐中，n2气保护下回流，减压蒸去过量乙酸酐，得到二酸预聚物；
30.2-2)合成聚酸酐：将十四烷二酸和步骤2-1)制得的二酸预聚物置于容器中，油浴加热，同时搅拌，熔融聚合，反应完成后用二氯甲烷溶解反应产物，得到的溶液过滤，石油醚沉淀，得到固体产品，即为所述聚酸酐。
31.优选的是，所述步骤2)具体包括：
32.2-1)制备二聚酸预聚物：将二聚脂肪酸)溶于乙酸酐中，n2气保护下回流20-45min，在40-55℃、0.5-2mmhg下减压蒸去过量乙酸酐，得到二酸预聚物；
33.2-2)合成聚酸酐：将十四烷二酸和步骤2-1)制得的二酸预聚物置于容器中，油浴加热至150-200℃，同时磁力搅拌，熔融聚合1-2小时，反应完成后用二氯甲烷溶解反应产物，得到的溶液过滤，石油醚沉淀，得到固体产品，即为所述聚酸酐。
34.优选的是，其中，聚酸酐的分子量为24000-35000。
35.优选的是，所述步骤3)具体包括：
36.3-1)将聚乙烯醇加入去到离子水中，650-800r/min下搅拌均匀，得到a液，a液中聚乙烯醇的质量分数为1.5-5％；
37.3-2)将两亲性壳聚糖溶于醋酸溶液中，搅拌均匀得到b液，b液中两亲性壳聚糖的质量分数为8-25％；
38.3-3)将药物、聚酸酐溶于二氯甲烷中，然后再加入所述b液，1250-1500r/min下搅拌均匀得到c液；
39.3-4)将c液加入到a液中，边加入边搅拌，形成乳状液，然后持续搅拌2-5小时，使乳状液中的二氯甲烷挥发，静置，离心去上清，用去离子水清洗，冷冻干燥，制得微球胶囊，即为所述可降解药物缓释材料。
40.优选的是，其中的药物为农药，例如杀扑磷、甲维盐、阿维菌素、毒死婢、拟除虫菊酯等。通过采用缓释材料负载农药，能够赋予其缓释性能，从而延长农药的药效，降低农药用量；且该缓释材料具有可降解性，还能够减少污染。
41.由于壳聚糖中存在大量氨基，具有很强的氢键作用，结晶性能强，导致其水溶性低。本发明中，通过在氨基上连接烷基链，增大了氨基间的间距，减弱了氢键作用，且还可取代部分氨基，减少氢键数量，从而能减弱结晶性，增强溶解性，使改性后的壳聚糖具有两亲性能，制得了水溶性更好的两亲性壳聚糖。
42.本发明制得的聚酸酐具有可降解特性，其通过表面溶蚀降解，能够实现负载药物的缓释，从而实现药物的缓释控制；本发明中，通过两亲性壳聚糖能够提高制得的缓释材料的降解速率，通过两亲性壳聚糖的加入可控制缓释材料的降解时间，控制药物释放速率；在本发明的一些优选的实施例中，通过调整两亲性壳聚糖的加入量能够获得降解速率适宜于负载农药的缓释材料。
43.本发明的有益效果是：本发明提供的可降解药物缓释材料，利用聚酸酐的表面溶蚀降解性能，能够实现药物的缓释控制；通过添加具有两亲性能的壳聚糖能够控制缓释材料的降解时间，调节负载药物释放速率，能满足更多应用场景中对缓释材料药物释放速率的需求。
具体实施方式
44.下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
45.应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
46.实施例1
47.一种可降解药物缓释材料，其通过以下方法制备得到：
48.1)制备两亲性壳聚糖：
49.1-1)将3g壳聚糖、1.5g naoh、15ml异丙醇加入到150ml的三口瓶中，搅拌，加热至55℃，反应2h，使壳聚糖碱化；
50.1-2、向步骤1-1)得到的反应产物中滴加1-氯丙烷，加热条件下反应4小时；
51.1-3、反应结束后，壳聚糖从白色粉末变为黄色粉末，并有部分粘附在瓶壁上，用40ml乙醇将步骤1-2)得到的产物1洗出，然后向产物1中加入质量分数为5％的稀盐酸至溶液中和ph值至中性；
52.1-4、向步骤1-3)得到的产物1中加入20ml丙酮，析出产物2，静置，过滤，用丙酮洗涤沉淀，去除多余的杂质，烘干，得到产物3；
53.1-5、将产物3装入透析袋(截留分子量为5500)中，将透析袋置于装有去离子水的烧杯中，磁力搅拌下透析，每隔4小时换一次水，透析24小时，去除反应中生成的氯化钠，取透析袋内的产品，干燥，制得两亲性壳聚糖。
54.2)制备聚酸酐：
55.2-1)制备二聚酸预聚物：将70g二聚脂肪酸溶于500ml乙酸酐中，n2气保护下回流30min，在45℃、0.8mmhg下减压蒸去过量乙酸酐，得到淡黄色粘稠液体，即为二酸预聚物；
56.2-2)合成聚酸酐：将7g十四烷二酸和7g二酸预聚物置于容器中，170℃油浴，同时磁力搅拌，熔融聚合1小时，反应完成后得到淡黄色固体的反应产物，用二氯甲烷溶解反应产物，得到的溶液过滤，石油醚沉淀，得到纤维状固体产品，即为聚酸酐。
57.其中，聚酸酐的分子量为24000-35000。
58.3)制备可降解药物缓释材料：
59.3-1)将聚乙烯醇加入去到离子水中，700r/min下搅拌均匀，得到a液，a液中聚乙烯醇的质量分数为3％；
60.3-2)将两亲性壳聚糖溶于醋酸溶液中，搅拌均匀得到b液，b液中两亲性壳聚糖的质量分数为12％；
61.3-3)将1g甲维盐、5g聚酸酐溶于20ml二氯甲烷中，然后再加入25mlb液，1300r/min下搅拌均匀得到c液；
62.3-4)将c液加入到50ml的a液中，边加入边搅拌，形成乳状液，然后持续搅拌4小时，使乳状液中的二氯甲烷挥发，静置，离心去上清，用去离子水清洗，冷冻干燥，制得微球胶囊，即为可降解药物缓释材料。
63.实施例2
64.1.一种可降解药物缓释材料，其通过以下方法制备得到：
65.1)制备两亲性壳聚糖：
66.1-1)将3g壳聚糖、1.5g naoh、15ml异丙醇加入到150ml的三口瓶中，搅拌，加热至55℃，反应2h，使壳聚糖碱化；
67.1-2、向步骤1-1)得到的反应产物中滴加1-氯丙烷，加热条件下反应4小时；
68.1-3、反应结束后，壳聚糖从白色粉末变为黄色粉末，并有部分粘附在瓶壁上，用40ml乙醇将步骤1-2)得到的产物1洗出，然后向产物1中加入质量分数为5％的稀盐酸至溶液中和ph值至中性；
69.1-4、向步骤1-3)得到的产物1中加入20ml丙酮，析出产物2，静置，过滤，用丙酮洗涤沉淀，去除多余的杂质，烘干，得到产物3；
70.1-5、将产物3装入透析袋(截留分子量为5500)中，将透析袋置于装有去离子水的烧杯中，磁力搅拌下透析，每隔4小时换一次水，透析24小时，去除反应中生成的氯化钠，取透析袋内的产品，干燥，制得两亲性壳聚糖。
71.2)制备聚酸酐：
72.2-1)制备二聚酸预聚物：将70g二聚脂肪酸溶于500ml乙酸酐中，n2气保护下回流30min，在45℃、0.8mmhg下减压蒸去过量乙酸酐，得到淡黄色粘稠液体，即为二酸预聚物；
73.2-2)合成聚酸酐：将7g十四烷二酸和7g二酸预聚物置于容器中，170℃油浴，同时磁力搅拌，熔融聚合1小时，反应完成后得到淡黄色固体的反应产物，用二氯甲烷溶解反应产物，得到的溶液过滤，石油醚沉淀，得到纤维状固体产品，即为聚酸酐。
74.其中，聚酸酐的分子量为24000-35000。
75.3)制备可降解药物缓释材料：
76.3-1)将聚乙烯醇加入去到离子水中，700r/min下搅拌均匀，得到a液，a液中聚乙烯醇的质量分数为3％；
77.3-2)将两亲性壳聚糖溶于醋酸溶液中，搅拌均匀得到b液，b液中两亲性壳聚糖的质量分数为12％；
78.3-3)将1g杀扑磷、7g聚酸酐溶于20ml二氯甲烷中，然后再加入30mlb液，1350r/min下搅拌均匀得到c液；
79.3-4)将c液加入到55ml的a液中，边加入边搅拌，形成乳状液，然后持续搅拌4小时，使乳状液中的二氯甲烷挥发，静置，离心去上清，用去离子水清洗，冷冻干燥，制得微球胶囊，即为可降解药物缓释材料。
80.实施例3
81.1.一种可降解药物缓释材料，其通过以下方法制备得到：
82.1)制备两亲性壳聚糖：
83.1-1)将3g壳聚糖、1.5g naoh、15ml异丙醇加入到150ml的三口瓶中，搅拌，加热至55℃，反应2h，使壳聚糖碱化；
84.1-2、向步骤1-1)得到的反应产物中滴加1-氯丙烷，加热条件下反应4小时；
85.1-3、反应结束后，壳聚糖从白色粉末变为黄色粉末，并有部分粘附在瓶壁上，用40ml乙醇将步骤1-2)得到的产物1洗出，然后向产物1中加入质量分数为5％的稀盐酸至溶液中和ph值至中性；
86.1-4、向步骤1-3)得到的产物1中加入20ml丙酮，析出产物2，静置，过滤，用丙酮洗涤沉淀，去除多余的杂质，烘干，得到产物3；
87.1-5、将产物3装入透析袋(截留分子量为5500)中，将透析袋置于装有去离子水的烧杯中，磁力搅拌下透析，每隔4小时换一次水，透析24小时，去除反应中生成的氯化钠，取透析袋内的产品，干燥，制得两亲性壳聚糖。
88.2)制备聚酸酐：
89.2-1)制备二聚酸预聚物：将70g二聚脂肪酸溶于500ml乙酸酐中，n2气保护下回流30min，在45℃、0.8mmhg下减压蒸去过量乙酸酐，得到淡黄色粘稠液体，即为二酸预聚物；
90.2-2)合成聚酸酐：将7g十四烷二酸和7g二酸预聚物置于容器中，170℃油浴，同时磁力搅拌，熔融聚合1小时，反应完成后得到淡黄色固体的反应产物，用二氯甲烷溶解反应产物，得到的溶液过滤，石油醚沉淀，得到纤维状固体产品，即为聚酸酐。
91.其中，聚酸酐的分子量为24000-35000。
92.3)制备可降解药物缓释材料：
93.3-1)将聚乙烯醇加入去到离子水中，700r/min下搅拌均匀，得到a液，a液中聚乙烯醇的质量分数为3％；
94.3-2)将两亲性壳聚糖溶于醋酸溶液中，搅拌均匀得到b液，b液中两亲性壳聚糖的质量分数为12％；
95.3-3)将1g阿维菌素、10g聚酸酐溶于25ml二氯甲烷中，然后再加入30mlb液，1300r/min下搅拌均匀得到c液；
96.3-4)将c液加入到60ml的a液中，边加入边搅拌，形成乳状液，然后持续搅拌4小时，使乳状液中的二氯甲烷挥发，静置，离心去上清，用去离子水清洗，冷冻干燥，制得微球胶囊，即为可降解药物缓释材料。
97.实施例4
98.1、制备空白可降解药物缓释材料1(即不加药物)，步骤为：
99.步骤1)和步骤2余实施例1相同，不同之处在于步骤3)，具体为：
100.3-1)将聚乙烯醇加入去到离子水中，700r/min下搅拌均匀，得到a液，a液中聚乙烯醇的质量分数为3％；
101.3-2)将两亲性壳聚糖溶于醋酸溶液中，搅拌均匀得到b液，b液中两亲性壳聚糖的质量分数为12％；
102.3-3)将5g聚酸酐溶于25ml二氯甲烷中，然后再加入30mlb液，1300r/min下搅拌均匀得到c液；
103.3-4)将c液加入到60ml的a液中，边加入边搅拌，形成乳状液，然后持续搅拌4小时，使乳状液中的二氯甲烷挥发，静置，离心去上清，用去离子水清洗，冷冻干燥，制得空白可降解药物缓释材料。
104.2、制备空白可降解药物缓释材料2步骤为：
105.步骤1)和步骤2余实施例1相同，不同之处在于步骤3)，具体为：
106.3-1)将聚乙烯醇加入去到离子水中，700r/min下搅拌均匀，得到a液，a液中聚乙烯醇的质量分数为3％；
107.3-3)将5g聚酸酐溶于25ml二氯甲烷中，1300r/min下搅拌均匀得到c液；
108.3-4)将c液加入到60ml的a液中，边加入边搅拌，形成乳状液，然后持续搅拌4小时，使乳状液中的二氯甲烷挥发，静置，离心去上清，用去离子水清洗，冷冻干燥，制得空白可降解药物缓释材料2。
109.降解实验：
110.将空白可降解药物缓释材料置于弱酸性的雨水溶液(ph为6.5)中，在37℃的恒温调节下在摇床上进行降解实验(转速70rpm)；每隔5天时间取出样品，用去离子水清洗，烘干后称重，计算降解速率，以样品失重百分率表征；然后更换新的雨水溶液，继续降解。样品失重百分率计算公式为：
111.样品失重百分率＝(样品初始干重-样品降解后的干重)/样品初始干重*100％。
112.空白可降解药物缓释材料1的降解实验结果如下表1所示：
113.表1
[0114][0115]
可以看出，降解速率较为平稳、适中，适合用于制备农药缓释材料。
[0116]
空白可降解药物缓释材料2的降解实验结果如下表2所示：
[0117]
表2
[0118][0119]
从表2的结果可以看出，未添加两亲性壳聚糖时，空白可降解药物缓释材料2的降解速率显著下降，不适宜于制备常规的农药缓释材料。且通过表1和表2的结果对比可以说明，通过添加两亲性壳聚糖能够提高降解速率，从而更加负载的药物释放特性需求，可以通过调整两亲性壳聚糖的添加量来控制降解速率。聚酸酐自身的降解时间较长，会导致药物释放速率过慢，会限制其作为缓释材料的应用，本发明中通过添加两亲性壳聚糖能够调控
聚酸酐制得的缓释材料的降解时间，从而实现药物释放速率的可控，能满足更多种类缓释药物的应用。
[0120]
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。