包含1-n-芳基吡唑衍生物和甲脒的局部制剂的制作方法

专利名称:包含1-n-芳基吡唑衍生物和甲脒的局部制剂的制作方法
包含1-N-芳基吡唑衍生物和甲脒的局部制剂
相关申请
本申请请求享有2003年12月17日提交的美国临时申请第60/530，525号和2004 年2月20日提交的美国实用申请第10/783，459号的优先权，连同其中引用的每篇文献一起引入本文作为参考。也参考2003年2月沈日提交的标题为“预防节肢动物传播和蚊传播疾病的I-N-芳基吡唑衍生物”的美国申请第10/374，627号。该申请和其中引用的所有申请和在先出版物(包括在正文中或在审查过程中引用的文献)和本文引用的所有文献 (“申请引用的文献”)和在申请引用的文献中引用或作为参考的所有文献都特此清楚地引入作为参考。
本发明特别提供了包含至少一种I-N-芳基吡唑衍生物和至少一种诸如双甲脒 (amitraz)的甲脒的新的局部制剂，和通过给所述哺乳动物和禽类局部应用本发明的制剂治疗哺乳动物和禽类寄生物感染的方法。本发明的制剂对诸如跳蚤和蜱的外寄生物显示有活性，它比仅包含I-N-芳基吡唑衍生物例如氟虫腈(fipronil)的制剂要好得多，由此显示出协同作用。该结果甚至更令人惊讶于如下既定事实双甲脒在本领域不被公认为跳蚤产品。
本发明特别提供了包含至少一种I-N-芳基吡唑衍生物和至少一种诸如阿米曲士的甲脒的新的局部制剂，和通过给所述哺乳动物和禽类局部应用本发明的制剂治疗哺乳动物和禽类寄生物感染的方法。本发明的制剂对诸如跳蚤和蜱的外寄生物显示有活性，它比仅包含I-N-芳基吡唑衍生物例如氟虫腈(fipronil)的制剂要好得多，由此显示出协同作用。该结果甚至更令人惊讶于如下既定事实阿米曲士在本领域不被公认为跳蚤产品。
发明背景
寄生物病可由内寄生物(endoparasites)或外寄生物(ectoparasites)引起。当用于本文中时，内寄生物指的是生活在宿主体内的那些寄生物，或者在器官内(例如胃、 肺、心脏、肠等)，或者只是在皮肤下。外寄生物是生活在宿主外表面但仍然从宿主吸取营养的那些寄生物。内寄生物病可根据参与感染的寄生物的种类进一步细分。例如，通常称作蠕虫病的内寄生物病是由于宿主被称作蠕虫的寄生性蠕虫所感染。蠕虫病是全世界流行和严重的经济问题，包括驯养动物例如猪、羊、马、牛、山羊、狗、猫和家禽的感染。由被称作线虫的一类蠕虫引起的很多这些感染引起了世界范围内很多种动物的疾病。这些疾病经常是严重的，可以导致感染动物的死亡。感染上述动物的最普通的线虫属包括但不限于血矛线虫属、毛圆线虫属、胃线虫属、细颈线虫属、古柏线虫属、蛔虫、仰口线虫属、结节线虫属、 夏氏线虫属、鞭虫属、圆线虫属、毛线线虫属、网尾线虫属、毛细线虫属、异刺线虫属、弓蛔虫属、鸡蛔虫属、尖尾线虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔线虫属和副蛔虫属。很多寄生物是种类特异的(只感染一种宿主)，大多数在动物体内也有优选的感染部位。因此，血矛线虫属和胃线虫属主要感染胃，而细颈线虫属和古柏线虫属大多侵袭肠。其它内寄生物存在于心脏、眼睛、肺和血管等，而再其它的则是皮下寄生物。蠕虫病可以导致虚弱、体重减轻、贫血、 肠损害、营养不良和其它器官损害。如果不加以治疗，这些疾病可以导致动物死亡。
感染动物和人的内寄生物的例子包括但不限于钩口线虫属、板口线虫属、蛔虫、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、鞭虫属和蛲虫属等的胃肠寄生物。感染动物和人的其它内寄生物存在于血液或其它器官。这些寄生物的例子包括但不限于丝虫吴策线虫属、布鲁丝虫属和盘尾属等，以及肠内蠕虫圆线虫科和毛线虫属的肠外期。感染人和家畜的外寄生物包括节肢动物，例如蜱、跳蚤、螨、蚊子和虱等，这些寄生物的感染可以导致严重甚至致死性疾病的传播。
外寄生节肢动物包括但不限于蜱、螨、虱、厩螫蝇、角蝇、绿头苍蝇、秋家蝇、跳蚤和蚊子等的侵扰也是严重的问题。这些寄生物的感染不仅导致失血和皮肤病损，还可以干扰正常的饮食习惯，从而引起体重减轻。宿主的外寄生侵扰也可以导致严重疾病的传播，这些疾病包括但不限于脑炎、边虫病、巴贝虫病、落矶山斑疹热、莱姆病、埃里希体病、西尼罗病毒、猪痘疮、疟疾和黄热病等，很多这些疾病可以使宿主致死。动物可同时受多种寄生物感染，因为一种寄生物的感染可使动物变得虚弱，使它对第二种寄生物的感染更易感。
本发明使用的很多化合物也对家庭害虫有活性，这些害虫包括但不限于蟑螂、 Blatella sp.、蠹虫、幕衣蛾、皮蠹、毛皮蠹和家蝇(家蝇Musca domestica)，和对红火蚁 (入侵火蚁)和白蚁等有活性。
这些化合物还用于对抗农业害虫，例如蚜虫(Acyrthiosiphoizsp.)、蝗虫和棉铃象鼻虫，以及对抗攻击储藏谷物的虫害，例如拟谷盗，和对抗生活在植物组织上的昆虫幼虫。驱肠虫化合物也用作杀线虫药，用于控制土壤线虫，这在农业上可能是很重要的。
抗寄生物药也用于治疗和/或预防家畜例如牛、羊、马、狗、猫、山羊、猪和家禽的蠕虫病。它们也用于预防和治疗这些动物由外寄生物例如蜱、螨、虱、跳蚤和蚊子等引起的寄生物感染。它们在治疗人寄生物感染中也是有效的。
配制抗寄生物制剂的各种方法是本领域已知的。这些包括口服制剂、饵、食品添加物、粉末、洗发剂等。局限性的局部应用抗寄生物制剂的制剂也是本领域已知的。例如，包含 I-N-苯基吡唑衍生物例如氟虫腈(fipronil)的浇泼(pour-on)溶液是本领域已知的，描述在例如美国专利第6，010, 710号、美国专利第6，413，542号、美国专利第6，001, 384号、美国专利第6，413，542号以及2002年4月11日提交的悬而未决的申请第10/120，691号中， 该申请现已被批准。配制抗寄生物药的其它方法包括点滴剂(spot-on)或喷雾剂。
点滴剂是将抗寄生物药局部递送到宿主的局限部位的公知技术。例如，美国专利第5，045，536号描述了用于外寄生物的这种制剂。其它点滴剂包括美国专利第6，426，333 号和美国专利第6，482，425号和美国申请第10/155，397号，其现已被批准并公布为公开号 U. S. 2003-0050327A1。也参考公开号 U. S. 2003-166688A1。WO 01/957715 描述了在小型啮齿动物中控制外寄生物以及中断或预防由节肢动物或小型啮齿动物引起的疾病的方法，包括应用局部制剂例如点滴剂组合物到啮齿动物的皮肤或毛发。
I-N-芳基吡唑作为一类化学药品是现有技术公知的，以及它们在哺乳动物例如驯养家畜或伴侣动物或禽类中，单独或与其它杀虫剂例如昆虫生长调节剂联合，用于控制寄生物包括昆虫，例如跳蚤、蜱、虱或蚊子的方法。参见例如EP-A-295，217、EP 295 177、EP-A-840-686、EP-A-352, 944、WO 00/35844、WO 98/39972、美国专利第 5，122，530、 5，236，938、5，232，940、5，576，429、5，814，652、5，567，429、6，090，751 和 6, 096, 329 号以及公开号US 2002-90381-A1。也参见悬而未决的申请US 07/719,942,08/933,016, 09/174，598,08/863, 182和08/863，692。在这些专利中定义的这些家族化合物是非常有活性的，这些化合物中之一，5-氨基-3-氰基-1- (2,6- 二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑，或氟虫腈，是特别有效的，但对跳蚤和蜱不是唯一有效。1-芳基吡唑通过分布在动物的皮脂腺而发挥它们的活性。
W0-A-87/3781、EP-A-295, 117 和 EP-A-500, 209 描述了一类杀虫剂，它们是 N-苯基-吡唑衍生物。这些化合物具有对抗很多种寄生物的活性，包括田间以及农业、公共卫生和兽医学中的昆虫和螨类。这些文献的一般教导指出，这些杀虫剂化合物可通过不同途径给药口服、胃肠外、经皮和局部途径。局部给药尤其包括皮肤溶液(浇泼(pour-on)或点滴(spot-on))、喷雾、灌服、浴用剂、淋浴器、喷射、粉末、涂油、洗发剂、乳膏等。可设计浇泼型皮肤溶液用于经皮给药。EP-A-295，117的实施例9和EP-A-500，209的实施例291描述了包含的15%杀虫剂和85%二甲亚砜的浇泼型皮肤溶液，用于杀虫剂的经皮给药。现有技术已知I-N-芳基吡唑衍生物预防、治疗或控制哺乳动物例如猫、狗和牛的外寄生物感染。
现有技术已知双甲脒作为杀虫剂，用于控制红蜘蛛螨、叶螨、介壳虫和蚜虫。双甲脒在动物中用于控制蜱、螨和虱。杀虫剂毒性库(Extoxnet)http://ace. orst. edu/info/ extonet/pips/amitraz.html。然而，现有技术并不知道双甲脒可治疗跳蚤。双甲脒属于甲脒化学族，该族包括氯苯甲脒和chlormebuform，它们都用于作物保护。在美国专利第 3，781，355号和第3，864，497号(其内容被全部引入作为参考)中描述的双甲脒具有以下结构
权利要求
1.用于控制哺乳动物或禽类的蜱和跳蚤的杀寄生物用点滴制剂，它包含a)包含氟虫腈和双甲脒的杀外寄生物药的组合；b)药学或兽医学可接受的液体载体赋形剂；和任选的结晶抑制剂，其中，结晶抑制剂以1-20% w/v的量存在。
2.根据权利要求
1的杀寄生物用点滴制剂，其中，-液体载体赋形剂包括溶剂和共溶剂，其中，溶剂选自丙酮、乙腈、苄醇、丁基甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、 二丙二醇单甲醚、液体聚乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯，和这些溶剂中至少两种的混合物，并且共溶剂选自乙醇、异丙醇和甲-存在结晶抑制剂，并选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、 胺盐、两性表面活性剂，和这些结晶抑制剂的混合物。
3.根据权利要求
2的杀寄生物用点滴制剂，其中，所述制剂还包含抗氧化剂。
4.根据权利要求
3的杀寄生物用点滴制剂，其中，抗氧化剂选自丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯和硫代硫酸钠。
5.根据权利要求
1的杀寄生物用点滴制剂，其中，所述制剂进一步含有0-30%ν/ν的比例的水。
6.根据权利要求
2的杀寄生物用点滴制剂，其中，-阴离子表面活性剂是碱金属硬脂酸盐；松香酸钠；烷基硫酸盐；十二烷基苯磺酸钠； 二辛基磺化琥珀酸钠；和脂肪酸；-阳离子表面活性剂是溴化十六烷基三甲铵；-胺盐是盐酸十八烷胺；-非离子表面活性剂是任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯化烷基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物；和-两性表面活性剂是月桂基取代的甜菜碱化合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、醋酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯、卵磷脂和羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求
1的杀寄生物用点滴制剂，其中，所述制剂进一步包含昆虫生长调节剂，所述昆虫生长调节剂包括模拟保幼激素和几丁质合成抑制剂，所述模拟保幼激素是印楝素、噁茂醚、双氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、蚊蝇醚、四氢印楝素、 4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘代-3-吡啶基甲氧基)吡地嗪-3-酮；所述几丁质合成抑制剂是定虫隆、灭蝇胺、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰胼、伏虫隆、杀铃脲、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-((三氟甲基))苯基脲、1-(2， 6-二氟苯甲酰基)-3- -氟-4-(l，l，2，2-四氟乙氧基))苯基脲、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟-甲基)苯基脲、氟酰脲。
8.根据权利要求
7的杀寄生物用点滴制剂，其中，所述昆虫生长调节剂是烯虫酯、蚊蝇醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、虱螨脲、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲和氟酰脲。
9.根据权利要求
1的杀寄生物用点滴制剂，其中，药学或兽医学可接受的载体是二乙二醇单乙醚；所述制剂包含结晶抑制剂，并且所述结晶抑制剂是聚维酮和聚山梨醇酯80的混合物；所述制剂进一步包含抗氧化剂，并且所述抗氧化剂是丁羟基茴香醚和丁羟甲苯的混合物。
10.根据权利要求
1的杀寄生物用点滴制剂，它进一步包含至少一种米尔倍霉素或除虫菌素衍生物、咪唑并噻嗪驱肠虫药、苯并咪唑驱肠虫药或拟除虫菊酯。
11.根据权利要求
1的杀寄生物用点滴制剂，其中所述制剂包含结晶抑制剂，并且所述结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、醋酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物。
12.提供杀寄生物活性用于预防、控制或消除有此需求的哺乳动物或禽的寄生物的方法，包括给哺乳动物或禽应用有效量的权利要求
1的制剂。
13.根据权利要求
12的方法，其中，杀寄生物活性持续1个月-3个月的延长持续时间。
14.根据权利要求
12的方法，其中，所述哺乳动物是猫或狗。
专利摘要
本发明特别提供了包含至少一种1-N-芳基吡唑衍生物和诸如双甲脒的甲脒的新的局部制剂，和治疗、控制或预防哺乳动物或禽类寄生物感染的方法。本发明制剂包括点滴剂、浇泼剂或喷雾剂，可进一步包括杀外寄生物药，例如IGR化合物、除虫菌素或米尔倍霉素衍生物或拟除虫菊酯杀虫剂，和/或驱肠虫药，例如苯并咪唑或咪唑并噻唑。本发明制剂以较快的控制速率提供了较长持续时间的寄生物控制。本发明制剂从第一次应用开始持续有效3个月。而且，本发明制剂预防蜱附着于动物，从而为与蜱有关的疾病提供了保护。可被本发明控制、治疗或预防的外寄生物包括蜱、跳蚤、螨、兽疥癣、虱、蚊子、苍蝇和牛蛴螬。
文档编号A01N43/56GKCN1905794 B发布类型授权 专利申请号CN 200480040752
公开日2011年12月14日 申请日期2004年12月17日
发明者A·伯卡, L·G·克莱默, M·D·索尔 申请人:梅瑞尔有限公司专利引用 (3),