专利名称：抗炎抗菌苄基酚药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗菌和抗炎苄基酚化合物，该化合物的适宜应用，即以口腔组合物使用时提供了增强的抗斑、抗龈炎和抗牙周病的优点。
背景技术：
牙斑菌产生引起口腔疾病的毒素，这些疾病包括龈炎和牙周病。龈炎是这种疾病的开始阶段，其中牙龈变得红肿；当受到轻微摩擦例如刷牙时牙龈会出血；并且会持续口臭。连续的牙斑发病会导致牙周病，影响牙周组织，而牙周组织是牙齿周围的包埋和支持组织(即牙周韧带、牙龈和牙槽骨)。龈炎和牙周炎分别是是牙龈和牙周韧带的炎性疾病。龈变性和牙周变性是更为严重的疾病，包括组织变性疾病。
微生物使得牙周病开始和发展。这些微生物，例如变异链球菌繁殖于每个牙齿的表膜处，形成软的物质。在龈缘和龈缘下的牙斑以及由此形成的硬的牙结石引起龈炎，并且随后形成牙周袋，使龈沟病理性加深。牙周袋的机体免疫反应包括前列腺素(PG)合成，前列腺素是重要的免疫调节剂，与炎性反应有关并产生两种酶的同种型，即环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)。COX-2是由炎性细胞中的细胞因子、促细胞分裂剂和内毒素诱导的，并且造成PG的产生增加和炎症。Offenbacher等，J.Periodont.Res.,21101-112(1986)和Goodson等,Prostaglandins,19,81-85(1974)表明在发炎的牙周组织中含有极高量的COX-2,而在症状缓解的组织中COX-2的含量很低。COX-2在活性牙周袋中的含量约为1(M(Offenbacher等,J.Periodon.Res.,19 1-13(1984))，据信，这是引起血管舒张、骨吸收和其他炎性前反应的水平。因此，需要兼具抗菌和PG抑制性质的药物，以对抗牙斑细菌形成和与此有关的龈炎；并且抑制COX-2活性以减少与PG有关的炎症和与牙周病有关的骨吸收。
自19世纪60年代以来，从Lister将苯酚用作外科手术消毒剂时起，用试管稀释法、琼脂盘、扩散或类似的方法分析时，已知几乎所有苯酚的衍生物都具有同样程度的杀菌活性。Dewhirst,Prostaglandins,20,No.2,209-222(1980)试验了63种酚化合物作为非甾体抗炎药物的前列腺素环氧合酶抑制能力。Dewhirst报道，多数有效的抑制剂具有通过短桥连接的二芳环结构，其中一个环是非极性的，另一个环含有与该桥相邻的酚羟基，并且该桥含有Lewis碱，即能够形成双齿金属螯合物的化合物。
已经表明，三种酚类物质抑制仓鼠的龋齿、而没有不利的重量损失。Stralfors,Archs.Oral,12,1375-1385(1967)。这三种酚类物质是槲皮苷(五羟基黄酮)、咖啡酸(3,4-二羟基桂皮酸)和原儿茶酸(3,4-二羟苯甲酸)。其他的酚类物质是众所周知的并且广泛地用于抗微生物剂，例如百里酚(2-异丙基-5-甲酚)，该物质已经用于市售的漱口水制剂中。U.S.5,723,500公开了用于口腔组合物的非阳离子型抗菌烷基化酚化合物，它们是抗菌的，并且具有抗牙斑作用。U.S.3,928,624公开了作为消炎药的含有卤素和烷基取代基的氨基乙基酚。US4,244,956和4,563,526公开了取代的2-(芳基甲氧基)酚化合物，该化合物是抑制前列腺素合成、抑制血小板凝集的药物，并且适于用作局部或全身性消炎药物。US5,512,561和5,677,296公开了取代的联苯并氧杂吖庚因(bibenzoxazepine)化合物的氨基甲酸衍生物，该衍生物用作治疗疼痛的镇痛药和治疗前列腺素-E2介导的疾病的前列腺素-E2(COX-2)拮抗药。EP0528468A1公开了三氯生(2’,4,4’-三氯-2-羟基-二苯基醚)抑制和/或减轻牙周炎的用途，其中三氯生抑制环氧合酶活性，并且减轻感染细菌的危险。
该领域一直需要适合阴离子成分的、用于口腔组合物的更有效的抗菌剂，该抗菌剂抑制环氧合酶和PG活性；以对抗牙斑、龈炎和牙周病。
发明概述本发明提供了具有下列结构式Ⅰ的抗菌、抗炎的苄基酚(AAB)化合物 其中R1和R2是直链或支链烷基取代基或具有一个或多个烷基取代基的环烷基。
本文所用术语“烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃基，其中优选具有1-6个碳原子，更优选具有1、2或3个碳原子。典型的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和戊基等。
AAB化合物特别适用于口腔组合物，该组合物含有与口服可接受的赋形剂结合的治疗有效量的式Ⅰ的AAB化合物；其中，当该组合物施加在口腔表面时，其提供了增强的抗菌和消炎活性。
AAB化合物还适于在需要杀菌和减少皮肤刺激的个人抗菌产品如皮肤霜剂和洗剂以及家庭用具养护产品中使用。
发明详述一方面，本发明提供了如上描述和定义的具有式Ⅰ结构的AAB化合物。本发明一个优选的实施方案是2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚，其结构如下面式Ⅱ所示 本发明化合物，例如2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚具有抗菌剂和前列腺素拮抗剂活性，因此适用于治疗细菌感染和PG介导的疾病。
优选的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚化合物的制备是许多本发明化合物的典型制备方法，这些化合物是采用本领域通常已知的方法进行制备。优选的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚化合物是由4-苄基酚(4-羟基二苯基甲烷)(购自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,WI,53233)的(Friedal-Crafts)烷基化作用制备的。Friedal-Crafts烷基化作用是典型的亲电性芳香取代，其中在路易斯酸催化剂例如氯化铝(AlCl3)存在下，用烷基卤将苯烷基化，得到烷基苯。
可以将本发明的AAB化合物掺入其他成分中制成口腔组合物，该组合物可以是各组分的溶液例如漱口水；或是半固体例如牙膏或凝胶，其中含有0-75％摩擦剂；或是口胶；或是固体锭剂等。当该口腔组合物以凝胶或糊状牙膏的形式使用时，治疗有效量的式Ⅰ的AAB化合物包含在适用于口腔的赋形剂中，所述赋形剂包括水、润湿剂、表面活性剂和抛光剂或磨擦剂。
制备本发明凝胶或糊状牙膏组合物所用的润湿剂通常是润湿剂例如甘油、山梨醇和分子量为200-1000的聚乙二醇的混合物，当然，也可以使用其他润湿剂混合物和单一的润湿剂。牙膏中润湿剂的含量为约10至约30％(重量)，优选约10至约20％(重量)。水的含量是约30至约60％(重量)，优选约40至约55％(重量)。
掺入本发明口腔组合物中的AAB化合物的抗菌和前列腺素抑制有效、无毒量通常为约0.003至约5％，优选约0.005至约3％，更优选约0.02至约1％(重量)。
为了增强AAB化合物的抗菌活性，可以在该口腔组合物中加入抗菌增强剂。该抗菌增强剂与水不溶性非阳离子抗菌化合物的联合使用是本领域已知的，例如参见U.S.5,188,821和5,192,531。
优选用于本发明的抗菌增强剂包括分子量为约1,000至约5,000,000,优选约30,000至约500,000的天然或合成的阴离子聚合多羧酸。合成阴离子聚合多羧酸通常以其游离酸的形式、或者优选以部分中和或更优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，优选钠)或铵盐的形式使用。优选的是马来酸酐或马来酸与另一个可聚合的烯属不饱和单体的共聚物(1∶4-4∶1)，优选分子量(M,.W.)为约30,000至约1,000,000，最优选约30,000至约500,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物是市售的，例如Gantrez(r),AN139(M.W.500,000)、AN119(M.W.250,000)；以及优选S-97(药品等级，M.W.700,000)，购自ISP Technologies,Inc.(Bound Brook,N.J.08805)。
适用于本发明的其他聚合的多羧酸包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯(可购买到，例如Monsanto EMA(r)No:1103,M.W.10,000和61级)的1∶1共聚物，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丁酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
其他可使用的多羧酸化合物包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚、聚丙烯酸、聚衣康酸和聚马来酸的共聚物，以及分子量低至1,000的以商品名Uniroyal(r)ND-2购得的磺基丙烯酸(sulfonacrylic)寡聚物。
适用于本发明的还有所谓的羧基乙烯基聚合物，它们是市售的，例如由B.F.Goodrich(Cleveland,OH 44131)以商标Carbopol(r)934、940和941出售，这些聚合物由与作为交联剂的约0.75％至约2.0％聚丙烯基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交联的聚丙烯酸的胶态水溶性聚合物构成，其分子量通常为最多至4-5百万或更高。
当使用抗菌增强剂时，其在本发明组合物中的掺入量为约0.05至约5％(重量)，优选约0.1至约3％(重量)。
线性分子脱水缩聚磷酸盐可以选择性地用作防牙垢剂。这些物质是已知的，它们通常用于形成其完全或部分中和的水溶性碱金属(例如钾或钠)或铵盐及其混合物。典型的实例包括三聚磷酸钠、焦磷酸一钠、焦磷酸二钠、焦磷酸三钠和焦磷酸四钠，以及相应的钾盐等。在本发明中，上述成分在口腔组合物中的用量约为0.1至约3％，通常是约1至约2.5％，更通常为约1.5至约2％，尤其是约2％(重量)。特别希望的防牙垢剂是四碱金属焦磷酸盐，例如焦磷酸四钠和焦磷酸四钾及其混合物。
本发明口腔组合物还可以包括氟离子以提供抗龋作用。这些物质是无机氟化物盐，例如碱金属氟化物盐，如氟化钠、氟化钾、氟化铵、单氟磷酸钠和六氟硅酸钠。优选的是碱金属氟化物和氟化锡，例如氟化钠和氟化亚锡、单氟磷酸钠及其混合物。
本发明口腔组合物中氟化物盐的用量通常为约0.0005至约3.0％(重量)的浓度。可以使用任何最小量的该盐，但是优选使用足量的氟化物盐，以释放约300至2,000ppm，更优选约800到约1,500ppm氟离子。
当该口腔组合物为半固体或糊状例如药膏或凝胶状时，药膏赋形剂可以包括牙齿可接受的摩擦物质如碳酸氢钠、偏鳞酸钠、偏鳞酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、碳酸钙、硅酸铝、水合氧化铝、煅烧氧化铝、二氧化硅和/或膨润土。
在糊状或凝胶组合物中摩擦剂的浓度通常为约0％至约75％(重量)，在凝胶中优选约0％至约30％(重量)，在糊剂中优选为约25％至约60％(重量)。
牙膏以及凝胶通常含有约0.1至约10％(重量)、优选约0.5至约5％(重量)的天然或合成增稠剂。合适的增稠剂包括角叉菜、(-角叉菜胶、K-叉菜胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙基丙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
另一方面，当本发明的口腔组合物基本上为液体例如漱口水时，赋形剂通常为水-醇混合物。通常水与醇的重量比为约3∶1至10∶1，优选约4∶1至约6∶1。所述醇是无毒醇，例如乙醇或异丙醇。润湿剂例如甘油、山梨醇或链烷二醇如聚乙二醇或优选丙二醇的含量可以是约10-30％(重量)，漱口水通常含有约50-85％水，约0至20％(重量)的无毒醇和约10-40％(重量)润湿剂。
在本发明组合物中使用表面活性剂以达到预防的作用，并且有助于将AAB化合物彻底和均匀地分散于整个口腔中。表面活性剂优选阴离子的，适宜的实例包括水溶性高级脂肪酸单甘油酯一硫酸盐，例如氢化椰油脂肪酸的一硫酸化单甘油酯钠盐、高级烷基硫酸盐例如月桂基硫酸钠、烷基芳基磺酸盐例如癸基苯磺酸钠、高级烷基磺基乙酸盐、1,2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯以及低级脂族氨基甲酸化合物的基本上饱和的高级脂肪族酰胺例如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12-16个碳原子的那些酰胺以及烷氧基(alkoyl)牛磺酸等。最后提及的酰胺和牛磺酸的实例是N-月桂酰肌氨酸和N-月桂酰、N-肉桂酰或N-棕榈酰肌氨酸的钠、钾和乙醇胺盐，它们应该是基本上无皂或类似的高级脂肪酸物质以及N-甲基-N-椰油酰(或油酰或棕榈酰)牛磺酸。
还可以使用合适的矫味剂或甜味剂。合适的矫味剂组分的实例是调味油例如绿薄荷油、薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉叶油、桂皮油、柠檬油和橙皮油以及水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、环磺酸钠、perillartine、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和糖精等。适宜的是，矫味剂和甜味剂可以单独或一起占该制剂的约0.1％至5％或更多。
在本发明口腔组合物中还可以含有浓度为约0.1至约10％(重量)的用于减少牙齿敏感的药物例如硝酸钾和柠檬酸钾。
在本发明口腔组合物中还可以含有各种其他物质，包括增白剂例如过氧化脲和过氧化氢、防腐剂例如苯甲酸钠、维生素和叶绿素化合物。如果含有这些助剂，那么它们在组合物中的掺入量应不对所需的性质和特征发生不利的影响。
本发明口腔组合物可以通过适当地混合各组分进行制备。例如。在制备漱口水时，将AAB化合物分散在各组分例如醇、润湿剂、表面活性剂和盐例如氟化钠的混合物中，然后加入矫味剂并混合。在真空下将各组分混合约15-30分钟。将所得漱口水产品包装。采用类似的方法制备牙膏，只是在最后一步或倒数第二步加入增稠剂和摩擦剂。
可以将本发明AAB化合物掺入锭剂或口胶或其他产物中，例如在温热的胶基中搅拌或者涂覆胶基外表面，可以提及的实例是节路顿胶、橡胶胶乳和乙烯基树脂以及所需的常规增塑剂或软化剂、糖或其他甜味剂或碳水化合物如葡萄糖和山梨醇等。
片剂或锭剂中的赋形剂或载体是非生龋固体水溶性多元醇例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、malitol、氢化淀粉水解产物氢化葡萄糖、氢化二糖或氢化多糖，其含量为占组合物总重的约90至98％(重量)。可以用盐例如碳酸氢钠、氯化钠、碳酸氢钾或氯化钾全部或部分替代多元醇载体。可以将最少约0.1-5％(重量)的片剂润滑剂掺入到片剂或锭剂中，以便于制备片剂和锭剂。合适的润滑剂包括植物油例如椰子油、硬脂酸镁和硬脂酸铝。
锭剂含有约2％胶作为屏障物质以形成与最终光滑的片剂相对的磨光的表面。合适的非生龋胶包括K-角叉菜胶、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素。
下面的实施例说明了本发明的化合物及其应用，只是为了理解本发明并非限制本发明。除非另外指明，本说明书和所附的权利要求书中所涉及的所有含量和比例均以重量计。
实施例Ⅰ如下合成本发明的2-叔丁基-(4-叔丁基苄基)-酚称取5.0g4-苄基酚于装有磁搅拌器和两个进气接管的100ml 2-颈圆底烧瓶中。用注射器，向该圆底烧瓶中加入25.0 mL烷基卤，即2-氯-2-甲基丙烷。在室温搅拌该混合物5分钟，直至所有的4-苄基酚溶解。将该烧瓶置于室温(22℃)冷浴中，用5分钟以少量多次的方式加入1.0g催化剂AlCl3。一旦气体停止发生，即在室温搅拌该混合物15分钟。产物经硅胶柱色谱纯化，用3％乙酸乙酯和97％己烷作洗脱剂。分离得到产率83％的6.7g纯化的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚产物，为黄色油。
实施例Ⅱ采用下述分析方法证明本发明的AAB化合物作为前列腺素(炎症)抑制剂的功效在用细胞因子IL-1(和不同浓度的本发明AAB化合物2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚刺激的人细胞培养物中生产前列腺素E2(PGE2)。特别是，使人胚胎腭间质细胞(HEPM,ATCC#1486)在含有10％加热灭活的胎牛血清(FBS,Gibco/BRL)的高葡萄糖Deibeco改性的Eagles培养基(DMEM,Gibco/BRL-LifeTechnologies,Grand Island,New York)中生长。细胞生长于37℃、100％湿度和10％CO2中。在分析之前，将细胞于24孔培养板上次代培养，制成12组双份培养物，并使其达到70～90％融合。在试验前一天，将细胞用无血清培养基(含0.5％牛血清白蛋白，BSA)洗涤三次，然后用仅含BSA的培养基置换第一组的培养基；用培养基和1.0ng/mL IL-1((阳性对照，不含任何抑制剂)置换第二组培养基；并用培养基、1.0 ng/mL IL-1(和0.01(M至50(M 2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚置换第3-12组培养基。接触24小时后，从每个孔中除去培养基，用HCl调节培养基的pH值至3.5，用PerSeptiveDiagnostics TiterFluor PGE2EIA试剂盒(购自PerSeptiveBiosystems,Framingham,Mass.01701)对培养基进行PGE2产生的分析。
在测定本发明的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)一酚化合物的PGE2抑制活性之前，所得结果必须用每个培养物孔中许多有活力的细胞标准化；更多或更少的细胞产生相应更多或更少的PGE2。采用修正的MTT分析测定每一培养孔中细胞的数目。在除去原始培养基以进行PGE2测定后，将每一培养孔中的细胞用含血清的培养基(生长培养基)洗涤两次，并向每一培养孔中再注入含0.5mg MTT试剂的1.0ml生长培养基(Sigma Research,st.Lois,Mo.63178).3小时后，在37℃，滗析出培养基，用在异丙醇中的1.0ml 0.04N HCl溶解所形成的紫色甲 结晶。一旦溶解，即在570nm波长处测定每一培养孔中100(1异丙醇溶液的光谱吸光度。通过用具体培养孔中异丙醇溶液的吸光度除以未刺激的阴性对照组中异丙醇溶液的平均吸光度，计算规一化因子-细胞浓度比例。然后通过乘以对该具体培养孔计算得出的细胞浓度比例使对每一培养孔最初测得的PGE2标准化。将每一培养组标准化的PGE2结果与不含2-叔丁基-4-(4一叔丁基苄基)-酚抑制剂的刺激的阳性对照组的PGE2浓度进行比较，以测定在每一培养组中刺激的PGE2产生的抑制程度。根据各种浓度2-叔丁基-4-(4一叔丁基苄基)-酚标准化的前列腺素抑制百分数，计算阳性对照50％抑制所需的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚的浓度，即IC50值。所计算的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚的PGE2的IC50值记录在下面表Ⅰ中。
为了便于比较，用已知的PGE2抑制剂三氯生重复实施例Ⅱ的PGE2的IC50值分析方法。比较分析的结果也记录在表Ⅰ中。
PGE2抑制的分析
由表Ⅰ可见，作为PGE2抑制剂，本发明化合物2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚比三氯生具有显著的、几乎2倍的功效。
实施例Ⅲ采用Dewhirst在Prostaglandins,22,209-222(1980)中所述的氧利用测定法显示了本发明AAB化合物作为COX-1和COX-2酶抑制剂的功效。选择将酶活性抑制20％至约80％的不同浓度的本发明2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚化合物与无抑制剂的阳性对照进行比较。将这些不同浓度的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚独立地加入到封闭系统中的COX-1和COX-2酶中，其中酶以反应所需的分子氧进行反应。COX酶的IC50值，即2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚50％抑制COX-1和COX-2酶的浓度记录在表Ⅱ中。
为了便于比较，用已知的通过抑制其COX-1和COX-2前体产生而抑制PG的三氯生重复实施例Ⅲ的COX酶的IC50值分析方法。比较分析的结果也记录在表Ⅱ中。
表ⅡCOX-1和COX-2抑制分析
表Ⅱ记录的结果证明本发明化合物2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚是比三氯生更具有显著的、超过2倍功效的COX-1和COX-2抑制剂。
实施例Ⅳ采用MIC(最小抑制浓度)试验评价本发明AAB化合物2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚的抗菌功效，该试验测量了使细菌生长完全抑制的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚的最低浓度，以ppm表示。MIC越小，试验化合物的抗菌活性越大。
使用96孔微滴板，向该板12行的每一行中加入100(1胰蛋白酶(trypticase)大豆肉汤(TSB)培养基(购自BBL,Cockeysville,MD 21030)。使用octapette移液管(octapette pipettor)，在12行中的每一行中稀释2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚，浓度从每一行第一个孔的125ppm至第12个孔的0.061ppm(每行含有前一行1/2浓度的2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚化合物)。以在610nm处0.1的浓度光密度，向12行的每一行中再加入100(1含有一种普通的口腔细菌A.Viscosus菌的TBS。然后将该培养板密封并在37℃培养24小时。用Model Elx808微滴板读数器(Microtiter Plate Reader,Bio-Tech Industries,Inc.)读取每一行的光密度以对所存在的细菌定量；所观察到的抑制细菌生长的含最低浓度2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚化合物的一行被确定为MIC并记录在下面的表Ⅲ中。
用水作为阴性对照、并用已知的有效抗菌剂三氯生作为比较和阳性对照，同时进行实施例Ⅳ的程序。所测得的三氯生的MIC也记录在表Ⅲ中以进行比较。
表Ⅲ细菌最低抑制浓度
由表Ⅲ可见，本发明AAB化合物2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚的MIC显然仅为三氯生的约7％。
实施例Ⅴ为了证实本发明AAB化合物与典型的牙膏组分的相容性，制备具有以下配方的液体牙膏表Ⅳ
在制备液体牙膏时，将第Ⅰ相的成分称取至装有磁搅拌器的4 oz.罐中，在室温下搅拌并适度振荡5分钟。在50mL装有磁搅拌器的烧杯中将第Ⅱ相的成分混合并搅拌5分钟。在搅拌下将第Ⅱ相加至第Ⅰ相中，并搅拌所得混合物5分钟。在带螺帽的小瓶中将第Ⅲ相的成分混合，加盖并用手剧烈振摇直至均匀。将第Ⅲ相加入混合的第Ⅰ相和第Ⅱ相混合物中，并搅拌混合物10分钟。在称量纸上称取第Ⅳ相，并在搅拌下、用5分钟分小份将其加入第Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ相的混合物中。将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ相的最终混合物在室温搅拌1小时，得到稳定的、消费者接受的液体牙膏。
权利要求
1．具有抗炎、前列腺素抑制性质并具有下列结构式的抗菌化合物 其中R1和R2是直链或支链烷基取代基或具有一个或多个烷基取代基的环烷基。
2．权利要求1的化合物，其中所述化合物是2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚。
3．抗牙斑口腔组合物，含有口腔可接受的赋形剂和抗菌、抗炎有效量的下式化合物 其中R1和R2是直链或支链烷基取代基或具有一个或多个烷基取代基的环烷基。
4．权利要求3的组合物，其中所述化合物是2-叔丁基-4-(4-叔丁基苄基)-酚。
5．权利要求3的组合物，其中所述化合物在口腔组合物中的含量为约0.003至约5％(重量)。
6．权利要求3的组合物，其中在组合物中还掺有阴离子型聚羧酸抗菌增强剂。
7．权利要求3的组合物，其中所述组合物是漱口水形式。
8．权利要求3的组合物，其中所述组合物是含有摩擦剂和水赋形剂以及润湿剂的牙膏。
9．促进口腔卫生的方法，包括向口腔表面施用有效量的、权利要求3所定义的组合物。
全文摘要
本发明公开了用于口腔产品的式(Ⅰ)的抗菌、抗炎化合物,其中R
文档编号A01N31/00GK1305449SQ99807183
公开日2001年7月25日 申请日期1999年4月7日 优先权日1998年4月8日
发明者J·C·布拉姆斯, D·S·舍尔, S·赫尔勒斯, S·沙皮罗, A·加法 申请人:高露洁-棕榄公司