专利名称：高尿酸血症治疗或预防用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降低血清尿酸值的作用的高尿酸血症治疗或预防用组合物。
背景技术：
随着近年来饮食生活水平的提高，痛风已成为严重的生活习惯病。已知痛风是由于体内产生的过剩的尿酸在手足指(趾)等部位作为尿酸钙沉着而引起的，突然地产生剧痛。痛风的治疗如下进行①使用尿酸合成抑制剂，以抑制体内的尿酸蓄积；及②使用尿酸排泄促进剂和尿碱化剂，以迅速排泄体内蓄积的尿酸。
现在，作为容易得到的尿酸合成抑制剂例如有别嘌醇。作为尿酸排泄促进剂，已知有丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆。但是，已知别嘌醇有发生皮疹、中毒综合征、骨髓抑制、肝损害等全身性过敏症状等副作用，其使用上要求十分谨慎。另外，苯溴马隆等尿酸排泄促进剂，如果使用方法错误反而有导致痛风发作等的问题。
硫酸软骨素是代表性的硫酸化粘多糖，根据O-硫酸基的位置和数目存在A～K亚型。据报导，软骨中存在硫酸软骨素A、C，皮肤中存在硫酸软骨素B。也包括下述硫酸基的含有率高的硫酸软骨素鲨鱼软骨中的硫酸软骨素D、鱿鱼软骨中的硫酸软骨素E、鲎鱼软骨中的硫酸软骨素K(参照东京化学同人出版的生化学事典第3版第556页硫酸软骨素项)。
硫酸软骨素在正常的生物体内不以游离的状态存在，而是作为与蛋白质结合的粘多糖蛋白质(蛋白多糖)存在，发挥其功能(参照NewFood Industry，vol.41，No.9，1999)。蛋白多糖主要分布在软骨、皮肤、腱、韧带、骨等中，其中软骨中含的特别多(参照New FoodIndustry，vol.40，No.2，1998)。
其生理功能为构成高分子基质以维持实质细胞，构建各器官的特定构造(参照New Food Industry，vol.41，No.9，1999)。其他还有保水性非常大，参与通过生物体内的水分进行的营养输送、吸收(参照New Food Industry，vol.31，No.9，1989)。从近年来生化研究的进步及包括动物实验的临床试验的经验看，作为代表性的特征例如有10项调节体内水分量、促进骨形成、润滑关节、改善血脂、调节血管新生、调节进出细胞的物质、快速治疗创伤、防止细菌感染、抑制血液凝固、维持眼睛透明度(参照New Food Industry，vol.41，No.9，1999)。
例如，本申请的申请人公开了钙或将其含有物换算成钙每3重量份添加20～80重量份硫酸软骨素蛋白复合物的饲料，或不添加硫酸软骨素蛋白复合物的饲料，让诱导了骨质疏松症的大鼠摄取，结果，硫酸软骨素蛋白复合物摄取组与硫酸软骨素蛋白复合物非摄取组相比，促进了钙吸收，骨强度增加(参照专利第3248170号公报)。
发明内容
本发明的目的是提供具有降低血清尿酸值的作用，特别是使治疗痛风、预防及减少痛风发作的新的方法成为可能的新型高尿酸血症治疗或预防用组合物。
本发明人等为达成上述目的进行了各种研究，结果发现硫酸软骨素蛋白复合物降低血清尿酸值。
本发明是基于上述发现而完成的，提供含有硫酸软骨素蛋白复合物作为有效成分的高尿酸血症治疗或预防用组合物。
另外，本发明提供含有硫酸软骨素蛋白复合物的食品，其特征是添加上述本发明的高尿酸血症治疗或预防用组合物，使硫酸软骨素蛋白复合物的含量达到10mg～5g的范围。
由于痛风发作时尿酸内环境稳定机制发生异常，本发明的组合物的有效成分硫酸软骨素蛋白复合物降低血清尿酸值，通过使用本发明的组合物，开辟了与以往使用尿酸合成抑制剂和使用尿酸排泄促进剂不同的、治疗痛风、预防及减少痛风发作的症状的新的方法的可能性。
图1是后述实验例2中研究高尿酸血症诱导物质摄食组和高尿酸血症诱导物质+SCP摄食组的血清尿酸值的变动的图。
图2是后述实验例2中研究高尿酸血症诱导物质摄食组和摄食开始第29天从摄食高尿酸血症诱导物质换成摄食高尿酸血症诱导物质+SCP组的血清尿酸值的变动的图。
图3是后述实验例3中比较28天摄取试验食物后的血清尿酸值的图。
图4是表示硫酸软骨素蛋白复合物的制备工艺的流程图。
具体实施例方式
下面详细说明本发明的高尿酸血症治疗或预防用组合物的优选的实施方式。
本发明的组合物的有效成分硫酸软骨素蛋白复合物来自天然物，是通常吃的食品中的一种成分，所以其安全性没有问题。作为上述硫酸软骨素蛋白复合物，例如来自软骨鱼类、硬骨鱼类、哺乳类、鸟类、爬虫类、两栖类、甲壳类或软体动物，其中优选来自软骨鱼类。
本发明使用的硫酸软骨素蛋白复合物，按照图4的流程图所示的步骤制备。即，以软骨为原料时，将鲨鱼、牛等的软骨用蛋白酶消化后，精制消化物(过滤、活性炭处理)，根据需要喷雾干燥制备而成。另外，将软骨用热水提取后或将软骨用盐酸等酸分解后，精制提取物或分解物(过滤、活性炭处理)，根据需要喷雾干燥制备而成。这样的硫酸软骨素蛋白复合物，例如有市售的SCP、SCP(NB)(以上由Maruha株式会社生产)、软骨素Q(20％)(QP株式会社生产)、SNC(Nichiro株式会社生产)、硫酸软骨素(食品用)(新日本药业株式会社生产)、硫酸软骨素(烟台东诚生化有限公司生产)、PCS-20(Pacific公司生产)等，本发明中也可以使用这些市售品。
作为本发明使用的硫酸软骨素蛋白复合物，按硫酸钡重量法测定粘多糖时，优选含有粘多糖15质量％以上，特别优选含有30质量％以上；按财团法人日本健康·营养食品协会粘多糖·蛋白食品规格基准的粘多糖·蛋白的含量测定法咔唑硫酸法测定时，优选含有粘多糖6质量％以上，特别优选含有13质量％以上。另外，本发明使用的硫酸软骨素蛋白复合物，关于蛋白质，按财团法人日本健康·营养食品协会粘多糖·蛋白食品规格基准的粘多糖·蛋白的含量测定法半微量凯氏定氮法测定时，优选含有蛋白质4质量％以上，特别优选含有20质量％以上。而且，本发明使用的硫酸软骨素蛋白复合物，pH优选为4.0～8.0，特别优选为5.5～7.0；干燥失重优选为20.0质量％以下，特别优选为10.0质量％以下；炽灼残渣(灰分)优选为1.0～20.0质量％，特别优选为5.0～20.0质量％；脂质的含量优选为5.0质量％以下，特别优选为1.0质量％以下。
本发明的组合物中，除上述硫酸软骨素蛋白复合物外，根据需要，也可以含有糖类或盐等等渗剂、使具有适应生物体内pH的pH缓冲剂、表面活性剂、抗氧剂、吸收延迟剂等。
本发明的组合物，例如可以使用乳糖、白土、蔗糖、糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁等适当的固体载体，作成片剂、散剂、颗粒剂、锭剂(troch)或胶囊剂，或适当使用糖浆、檀物油、水等液体载体，作成糖浆、软胶囊剂和饮料剂，通过口服摄取。
另外，本发明的组合物，也可以以添加到其他食品中的形式摄取，对应于目的物食品的形状，以任何形式添加效果也不变。因此，可以应用于许多食品。例如，主食面包、法国面包、奶油盘肠面包(butterroll)、奶昔、玉米浓汤、法国浓汤(potage soap)、咖喱饭、炖肉等。
本发明的组合物中硫酸软骨素蛋白复合物的含量，可以以下述硫酸软骨素蛋白复合物的有效量为标准，考虑一日的服用次数和用量来确定。
另外，将本发明的组合物添加到其他食品中时，也可以以下述硫酸软骨素蛋白复合物的有效量为标准，确定其添加量。
硫酸软骨素蛋白复合物的有效量，需要降低血清尿酸值的成人每日，以精制物计，优选为10mg～5g，更加优选为150mg～1g，一日分1次～数次摄取。但是，这里所示的每日的摄取量只是作为标准表示的量，具体的摄取量还应根据摄取者的年龄、体重、性别、症状、其他状况来确定。通常，所说的需要降低血清尿酸值的场合，是指痛风发作的场合，或者吃饭或饮酒前、正在吃饭或饮酒、吃饭或饮酒后不久这些预料有痛风发作危险性的场合。另外，血清尿酸值超过7.0mg/dl时，认为也有必要采取某些措施来降低其值。
下面列举表示本发明的效果的实验例及实施例，可是，这些实验例及实施例对本发明并没有任何限制。
实验例1给7周龄SD雌性大鼠(n＝5，共10只)胃内强制给予来自鲨鱼的硫酸软骨素蛋白复合物(SCPMaruha株式会社生产)或蒸馏水(对照)，上述大鼠每kg体重1g量，给予14天。给予结束后，从腹侧主动脉采取血液，血清化，进行GOT、GPT、总胆固醇、HDL-胆固醇、葡萄糖、总胆红素、总蛋白质、白蛋白、脲氮、肌酸酐、Ca、Na、Cl、碱性磷酸酶(ALP)、尿酸，共15项的生化检查。结果，SCP组尿酸浓度与对照组相比，显示显著低值(p＜0.01)。其结果如下述表1所示。
n.s.没有显著性差异实验例2驯化饲养结束后，使10周龄SD雌性大鼠(n＝6，共18只)自由摄取下述饲料Oriental酵母株式会社生产的Oriental配合饲料中含有总量的2.5质量％的诱导高尿酸血症的氧嗪酸钾(potassium oxonate)的饲料(诱导食物)，或该饲料(诱导食物)中进一步含有总量的1.5质量％的来自鲨鱼的硫酸软骨素蛋白复合物(SCPMaruha株式会社生产)的饲料(诱导+SCP食物)(10～15g/天)，跟踪血清尿酸值的变化。实验组设定“诱导食物组”和“诱导食物+SCP组”2组，以及两组间血清尿酸值出现差别时从诱导食物换成诱导+SCP食物的“诱导食物→诱导食物+SCP组”，共3组。结果，关于血清尿酸值，“诱导食物组”慢慢上升，而“诱导食物+SCP组”维持2mg/ml左右的值，所以在试验开始29天以后，相对于“诱导食物组”，“诱导食物+SCP组”血清尿酸值显著变低(p＜0.001)。另外，“诱导食物→诱导食物+SCP组”在转换饲料后，血清尿酸值变得平稳，饲料转换约10天后，相对于“诱导食物组”，“诱导食物→诱导食物+SCP组”血清尿酸值显著变低(p＜0.01)。其结果如图1及图2所示。
实验例3驯化饲养结束后，给予4周龄Wister雄性大鼠(n＝6，共60只)下述饲料喂养Oriental酵母株式会社生产的Oriental配合饲料中含有总量的3质量％的诱导高尿酸血症的氧嗪酸钾盐的饲料(诱导食物)，或该饲料(诱导食物)中进一步含有总量的2.5质量％的来自鲨鱼、鲑、牛或鸡的硫酸软骨素蛋白复合物(SCP、来自鲑的SCP、来自牛的SCP、来自鸡的SCP均为Maruha株式会社生产)的饲料(10～17.5g/天)，，跟踪血清尿酸值的变化。结果，4种“诱导+SCP”组在摄取饲料第28天，血清尿酸值比“诱导食物”组显著降低(p＜0.05)。其结果如图3所示。
由上述实验例的结果判断，硫酸软骨素蛋白复合物具有降低血清尿酸值的作用。
下面是本发明的高尿酸血症治疗或预防用组合物及含有该组合物的食品的实施例。
实施例1利用下述[原材料]，使用常用的片剂辅料，按常用方法，制备本发明的高尿酸血症治疗或预防用组合物的片剂。
·硫酸软骨素蛋白复合物150mg(SCPMaruha株式会社生产)·胶原肽 50mg·谷物提取物 50mg·维生素B20.06mg
·维生素C 5mg·乳糖 200mg·纤维素49.89mg关于得到的片剂的分析试验结果如下述表2所示。另外，分析试验方法根据财团法人日本健康·营养食品协会健康的辅助食品规格基准的试验方法。后述分析试验结果的试验方法也相同。
根据分析试验成绩书第102032302-001号及第102032302-001号-另附(均为平成14年3月29日日本食品分析中心发行)的结果计算。
注1用酰肼衍生化后测定。
注2根据日本健康·营养食品协会规格基准“含有粘多糖·蛋白食品”的试验方法进行试验。
另外，实施例1中使用的硫酸软骨素蛋白复合物(SCPMaruha株式会社生产)的分析试验结果如下述表3所示。
注3用硫酸钡重量法测定。
实施例2利用下述[原材料]，使用常用的片剂辅料，按常用方法，制备本发明的高尿酸血症治疗或预防用组合物的片剂。
·与实施例1所用相同的硫酸软骨素蛋白复合物 150mg(SCPMaruha株式会社生产)·乳糖 137.9mg·维生素C 0.1mg·香料 2mg·甜菊糖(stevia) 10mg关于得到的片剂的分析试验结果如下述表4所示。
根据分析试验成绩书第102030514-005号及第102030514-006号(均为平成14年3月19日日本食品分析中心发行)的结果及一粒的重量计算。
注4根据日本健康·营养食品协会规格基准“粘多糖·蛋白含有食品”的试验方法进行试验。
实施例3利用下述[原材料]，按常用方法，制作主食面包。
·硫酸软骨素蛋白复合物 1g·强力粉 248.37g·干酵母 3g·食盐 5g·砂糖 10g·脱脂牛奶 3g·奶油 10g
实施例4利用下述[原材料]，按常用方法，制作汤。
·硫酸软骨素蛋白复合物 1g·甜玉米250.0g·奶油 30g·洋葱 20g·小麦粉15g·牛奶 200ml·食盐 1.5g·胡椒 0.1g·砂糖 1g·大蒜 5mg·芹菜 5mg·月桂 1mg·谷氨酸钠 0.1g·肌苷酸钠 0.01g实施例5利用下述[原材料]，按常用方法，制作干馏咖喱(retort curry)。
·硫酸软骨素蛋白复合物 12.5g·胡萝卜100g·土豆 300g·洋葱 200g·牛肉 300g·咖喱粉5g
·小麦粉30g·食盐 5g·胡椒 1g·砂糖 0.1g·谷氨酸钠 1g产业上的利用范围本发明的效果在于提供具有降低血清尿酸值的作用，特别是使治疗痛风、预防及减少痛风发作的新的方法成为可能的新型高尿酸血症治疗或预防用组合物。
权利要求
1.高尿酸血症治疗或预防用组合物，其含有硫酸软骨素蛋白复合物作为有效成分。
2.权利要求1所述的组合物，其中硫酸软骨素蛋白复合物来自软骨鱼类。
3.权利要求1所述的组合物，其中硫酸软骨素蛋白复合物来自硬骨鱼类。
4.权利要求1所述的组合物，其中硫酸软骨素蛋白复合物来自哺乳类或鸟类。
5.权利要求1所述的组合物，其中硫酸软骨素蛋白复合物来自爬虫类、两栖类、甲壳类或软体动物。
6.权利要求1～5之任一项所述的组合物，其中硫酸软骨素蛋白复合物通过精制动物软骨的蛋白酶消化物得到。
7.权利要求1～5之任一项所述的组合物，其中硫酸软骨素蛋白复合物通过精制动物软骨的热水提取物或酸分解物得到。
8.权利要求1所述的组合物，其被制成使每天摄取硫酸软骨素蛋白复合物达10mg～5g的范围的制剂。
9.权利要求1所述的组合物，其为痛风的治疗或预防用组合物。
10.含有硫酸软骨素蛋白复合物的食品，其特征是添加权利要求1所述的组合物，使硫酸软骨素蛋白复合物的含量达到10mg～5g的范围。
全文摘要
本发明涉及含有硫酸软骨素蛋白复合物作为有效成分的高尿酸血症治疗或预防用组合物。该高尿酸血症治疗或预防用组合物具有降低血清尿酸值的作用，特别是使治疗痛风、预防及减少痛风发作的新的方法成为可能。
文档编号A23L1/30GK1655810SQ0381169
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月16日 优先权日2002年5月20日
发明者室田一贵, 西川正纯, 玉井忠和, 吉戒和刚, 木原稔 申请人:吗鲁哈株式会社