专利名称：：使用含有非消化性糖的组合物改善能力的方法
技术领域：
：本发明涉及一种旨在改善嬰幼儿的语言和/或社交能力的疗法，所述疗法通过给予刺激有益健康的肠菌群发育的组分进行。
背景技术：
：婴幼儿的语言能力和社交能力的良好发育对所有父母都非常重要。在这些方面，人类发育的速度和方向具有多因性。明显受损的语言、社交和/或沟通能力的发育是如阿斯佩各综合征(Aspergersyndrome)和综合性精神发育障碍(PervasiveDevelopmentalDisorder)等疾病的征兆。为了解刺激婴幼儿最优发育的方法进行了大量的研究。许多父母希望通过例如刺激嬰幼儿的最优大脑发育使其在以后生活中获得最佳机会，或者刺激免疫系统以预防疾病，如例如WO2005039597中所述。例如，根据US6,036,992，可使用长链多不饱和脂肪酸的特定混合物来刺激视敏度和大脑发育。
发明内容发明人认识到，社交能力和语言能力发育的一个重要诱因是异常肠微生物群(菌群)的出现。潜在的病原微生物如细菌和/或酵母尤其是梭菌(Clostridia)和/或假丝酵母(Candida)的过度生长是造成所述能力发育受损、甚至达到可划入疾病(如阿斯佩各综合征或非典型综合性精神发育障碍(PervasiveDevelopmentalDisorder,NotOtherwiseSepcified(PDD-NOS))范畴的程度的一个重要原因。Sandler等人在2000年(JChildNeurol15(7):429-435)描述了通过口服万古霉素(抗生素)治疗孤独症患儿的初步研究，这些患儿的认知能力在使用万古霉素治疗后得到了明显改善。在抗生素治疗结束约一周后，观察到孤独症症状有明显退转(regression)。因此，所述菌群似乎在孤独症中有作用。此外，孤独症退转的儿童的粪便菌群中含有较大数量的梭菌(Binghametal，2003，FoodScTechnBull:FunctionalFoods1(4)l國ll;FinegoldSMetal，2002，ClinInfectDis.35(Suppl1):S6-S16)。不欲受限于理论，发明人相信潜在病原菌(特别是梭菌)可产生从肠转移至大脑的毒素。这些毒素对语言能力、沟通能力、社交能力和/或阅读能力具有副面影响，长期接触这些毒素甚至会导致不可逆的损害。因此，本发明的目的特别在于减少潜在病原微生物(尤其是高含量的梭菌)，从而刺激语言能力、沟通能力、社交能力和/或阅读能力的发育和/或预防其消退。本发明人已发现，通过减少潜在病原菌尤其是梭菌的过度生长，可明显刺激肠菌群中的天然微生物、尤其是乳酸杆菌(kcto^ic////)和双歧杆菌(J折^^"enVi)。发明人已发现，可通过口服非消化性糖减少潜在病原菌的过度生长，从而改善语言能力的发育。由于本发明的目的特别在于通过减少梭菌数量来刺激语言能力、沟通能力、社交能力和/或阅读能力的发育，因此本发明可有利地应用于受此高含量梭菌过度生长困扰的(亚)群体。在一个优选实施方案中，本发明方法特别适用于经剖腹产分娩的嬰幼儿和/或早产儿。经剖腹产分娩的嬰幼儿具有较高的梭菌百分含量，并有较大的孤独症患病风险(Hultmanetal.Epidemiology2002，13(4):417-23)。因此，这一亚群特别需要减少梭菌数量以及/或者刺激语言能力、沟通能力、社交能力和/或阅读能力。此外，本发明方法有利地适用于接受抗生素治疗的患孤独症样障碍(autisticspectrumdisorder)的婴幼儿。在接收抗生素治疗期间，这些婴幼儿的梭菌数量下降，认知能力也得到明显改善。然而，抗生素治疗结束后不久就会发生退转。因此，在一个实施方案中，本发明涉及预防孤独症样障碍患者在抗生素治疗后认知能力的退转。本发明的一个主要优点在于,非消化性糖可容易地纳入营养组合物中。而营养组合物可容易地给予嬰幼儿。对于处于早期的嬰幼儿而言，所述非消化性糖和细菌可例如纳入嬰幼儿营养配方奶粉(infantnutritionformula)中，或加入母乳中。具体实施例方式本发明涉及一种预防以下一种或多种能力下降或改善以下一种或多4种能力的方法(i)语言能力、(ii)沟通能力、(iii)社交能力和/或(iv)阅读能力，所述方法包括给予非消化性糖。在一个实施方案中，所述方法包括给予一种含有非消化性糖的组合物，所述组合物优选为药物组合物或营养组合物。针对某些管辖区域，将本发明撰写为含有非消化性糖的组合物在制备用于预防以下一种或多种能力下降或改善以下一种或多种能力的组合物中的用途(i)语言能力、(ii)沟通能力、(iii)社交能力和/或(iv)阅读能力。还可将本发明撰写为含有非消化性糖的组合物在预防以下一种或多种能力下降或改善以下一种或多种能力中的用途(i)语言能力、(ii)沟通能力、(iii)社交能力和/或(iv)阅读能力。在一个实施方案中，本发明方法涉及对以下能力下降的预防或对以下能力的改善语言能力、沟通能力之一或者语言能力和沟通能力两者。#絲婦本发明组合物中的非消化性糖优选能够通过以下方式预防病原;徵生物的过度生长(i)使有机酸(优选乳酸、丁酸酯、丙酸酯和/或乙酸酯)具有发酵性，并且/或者刺激乳酸杆菌和/或双歧杆菌的生长；和/或(ii)减少潜在病原生物在肠上皮处的粘附，从而减少这些病原微生物的过度生长。本发明的糖优选地能够刺激双歧杆菌和/或乳酸杆菌的生长或相对百分含量。优选地，本发明组合物含有至少一种选自以下的非消化性低聚糖低聚果糖(fructo-oligosaccharide)(包括菊糖(inulin))、非消化性糊精(non-digestibledextrin)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)(包括低聚转半享L糖(transgalaeto-oligosaccharide))、低聚木糖(xylo画oligosaccharide)、低聚阿拉伯糖(arabino-oligosaccharide)、低聚阿拉伯半專'L糖(arabinogalacto画oligosaccharide)、{氐聚葡萄糖(gluco國oligosaccharide)(包括环糊精(cyclodextrin)和寸氐聚龙胆糖(gentio-oligosaccharide))、壳聚糖(chito-oligosaccharide)、低聚葡甘露糖(glucomanno國oligosaccharide)、低聚半乳甘露糖(galactomanno-oligosaccharide)、低聚甘露糖(mannan-oligosaccharide)、低聚岩藻糖(fuco-oligosaccharide)、低聚半乳糖醛酸糖(galacturonicacidoligosaccharide)、低聚古洛糖醛酸糖(guluronicacidoligosaccharide)、低聚甘露糖醛酸糖(mannuronicacidoligosaccharide)、低聚艾杜糖搭酸糖(iduronicacidoligosaccharide)、低聚核糖酸糖(ribonicacidoligosaccharide)、低聚葡萄糖醛酸糖(glucuronicacidoligosaccharide),及其混合物，更优选地选自低聚果糖、低聚半乳糖(包括低聚转半乳糖)、sialyllyctose(3SL,6SL)、墨角藻糖基乳糖(fucosyllactose)(2FL，3FL)、半乳糖基乳糖(galactosyllactose)、乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(新-LNT)、低聚岩藻糖和半乳糖醛酸寡糖、以其混合物。更优选地，本发明组合物含有至少一种选自以下的非消化性低聚糖低聚果糖(包括菊糖)、低聚半乳糖(包括低聚转半乳糖)、低聚岩藻糖、低聚半乳糖醛酸糖、及其混合物。更优选地，本发明组合物优选地含有低聚半乳糖，更优选低聚半乳糖和低聚果糖，更优选(i)低聚半乳糖、(ii)低聚果糖和(iii)低聚半乳糖醛酸糖。同样受到关注的还有神经节苷脂，例如选自GM3和GD3的至少一种。优选的混合物通过对双歧杆菌和/或乳酸杆菌的优化刺激，并减少病原生物如梭菌的粘附，对于预防或减少潜在病原体的过度生长特别有效，优选具有协同效应。对乳酸产生菌的集落形成或其相对比例的刺激可通过给予聚合度(DP)相对较低的非消化性糖来实现。有利地，本发明组合物含有聚合度(DP)优选为2-250、更优选2-100、更优选2-10的非消化性糖。以聚合度(DP)为2-250的低聚糖的总重量为基准，本发明组合物优选含有至少50重量％的DP为2-60的非消化性低聚糖。本发明组合物优选地含有(i)DP为2-10的低聚半乳糖和/或DP为2-60的低聚果糖。本发明的非消化性糖优选(i)不能或仅部分能通itA上消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用在肠道内消化，并且(ii)能通过人体肠菌群发酵。例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糊精均被认为具有消化性。在一个实施方案中，本发明的非消化性糖是可溶解、不可消化的可发酵糖。在一个实施方案中，本发明的非消化性糖选自低聚半乳糖、低聚果糖和多聚果糖。本发明方法优选包括给予含有0.05-25克、优选0.1-5克非消化性糖的食物。本发明方法优选包括给予含有0.05-25克、优选为0.1-5克低聚半乳糖的食物。本发明方法优选包括每天给予0.05-25克、优选0.1-5克非消化性糖。本发明方法优选包括每天给予0.05-25克、优选0.1-5克低聚半乳糖。6錄,邦鄉疆在一个优选实施方案中，本发明组合物含有低聚半乳糖醛酸糖。本发明的低聚半乳糖醛酸糖有利地减少(潜在)病原微生物对肠道上皮细胞的粘附，从而减少(医源性)病原微生物在嬰幼儿结肠中的集落形成。此外，本发明的低聚半乳糖醛酸糖刺激有益健康的肠菌群的形成，并在胃肠道的下部发酵，从而引起肠道有机酸的产生和肠道pH的下降，这可抑制(潜在)病原;敞生物的生长。由于粘附和/或集落形成的减少，由某些梭菌属种产生的毒素的移位会降低。本发明所用的术语低聚半乳糖醛酸糖优选指这样一种低聚糖，即其中存在于所述低聚糖中的至少50%的单糖单元是半乳糖醛酸。本发明组合物优选含有DP为2-250、优选2-50、更优选2-20的低聚半乳糖醛酸糖。本发明所用的低聚半乳糖醛酸糖优选由果肢、果胶酸酯和/或多聚半乳糖醛酸制备。所述低聚半乳糖醛酸糖优选来源于果胶，即低聚果胶糖。优选地，所述低聚果胶糖优选通过水果果胶和/或植物果胶、更优选苹果、柑橘和/或甜菜的果胶、更优选经至少一种裂解酶处理的苹果、柑橘和/或甜菜果胶的水解和/或p消除制备。所述果胶产物的制备还可包括pH处理和/或温度处理和/或压力处理。优选地，本发明组合物含有DP优选为2-250的果胶降解产物。在一个优选实施方案中，所述低聚半乳糖醛酸糖的至少一个末端己糖醛酸酸单元具有双键，所述双键优选位于所述末端己糖醛酸单元的Q和Cs位之间。所述双键能有效保护肠道上皮细胞免受病原菌粘附。本发明组合物优选每100克干重组合物含有0.01-10克、更优选0.05-6克、甚至更优选0.2-2克DP为2-250的低聚半乳糖醛酸糖。优选地，本发明组合物每100克干重营养组合物含有0.01-10克、更优选0.05-6克、甚至更优选0.2-2克DP为2-25的低聚半乳糖醛酸糖。短链低聚半乳糖醛酸糖更有效和/或更适于加入到本发明组合物中。优选地，本发明组合物含有(i)低聚半乳糖、(ii)多聚果糖和/或低聚果糖和(iii)低聚半乳糖醛酸糖。本发明组合物优选含有乳酸产生活菌或死菌。死菌可通过例如热处理和/或超声处理使活菌灭活来制备。给予活的乳酸菌可有利地刺激其在嬰幼儿肠道内快速形成集落，从而预防或减少(潜在)病原;敞生物如梭菌的过度生长。乳酸产生菌优选以活微生物的单培养物或混合培养物的形式提供。本发明组合物优选每克干重本发明组合物含有102-1013菌落形成单位(cfu)、优选102-1012cfu、更优选105-101()cfu、最优选104-5xl09cfu的(乳酸产生)菌。优选地，本发明组合物含有乳酸杆菌属和/或双歧杆菌属的菌。优选地，本发明组合物含有至少一种选自以下的双歧杆菌长双歧杆菌(及/o"g"w)、短双歧杆菌(fi.6reve)、婴幼儿双歧杆菌(5.iVi/fl/i&)、链双歧杆菌(5.c她M"/"似附)、假链双歧杆菌(5./Wd/o^lfeMW/fW/M)、青春双歧杆菌(丑.，动物双歧杆菌(5.""/附tf/^)、没食子双歧杆菌(忍.gfl〃/cw附)、乳双歧杆菌(及/""/s)和两歧双歧杆菌(凡^y^w附)，更优选含有至少一种选自以下的双歧杆菌短双歧杆菌、嬰幼儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链双歧杆菌、长双歧杆菌，甚至更优选含有至少一种选自短双歧杆菌和长双歧杆菌的双歧杆菌，最优选含有短双歧杆菌。优选地，本发明组合物含有一种选自以下的乳酸杆菌干酪乳酸杆菌(丄.)、罗伊氏乳酸杆菌(丄.)、副干酪乳酸杆菌(丄./mmc"w/)、鼠李糖乳酸杆菌U.Wfl附mw"s)、嗜酸乳酸杆菌(Z."V/o^//"s)、约氏乳酸杆菌(丄._/V^"w//)、乳酸乳球杆菌(丄./""/s)、唾液乳酸杆菌(丄.syi//v/*/ms)、巻曲享li酸杆菌(Z.cWs/fl^"s)、加氏豸L酸扦菌(丄.g肪seW)、玉米乳酸杆菌(丄.Mfle)、发酵乳酸杆菌和植物乳酸杆菌(1./;/做似m附)，更优选含有一种选自以下的乳酸杆菌干酪乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、鼠李糖乳酸杆菌、约氏乳酸杆菌、嗜酸乳酸杆菌、发酵乳酸杆菌，最优选含有副干酪乳酸杆菌。更优选地，本发明组合物含有双歧杆菌和乳酸杆菌，更优选含有短双歧杆菌和副干酪乳酸杆菌。颠本发明提供一种用于改善以下一种或多种能力的方法(i)语言能力、(ii)沟通能力、(iii)社交能力和/或(iv)阅读能力。由于本发明方法特别适合生命早期使用，因而本发明组合物优选给予0-10岁的儿童，更优选0-3岁的婴幼儿。能力的改善可以通过如"辅助语言能力的发育，，等表达或直观地通过能表明所述支持或发育的图片而告知消费者。处于早期的嬰幼儿需要形成肠菌群，因此预防这些嬰幼儿体内的梭菌过度生长特别重要。8对语言能力、沟通能力和社交能力的限度及对其改善的必要性的评估合适由专业医务人员如言语治疗者进4亍。(参见例如Assessingspeech,languageandcommunication,Maransetal，1999(CompPsyAssessofYoungChildren，Vol8(2):297321)。语言能力具体包括接受和表达语言能力、语音技能、发音清晰度和词汇。所述沟通能力常常与口头表达和阅读負fe力密切相关(参见例如DevelopmentalpathwaysthroughchildhoodforchildrentreatedinaneonatalintensivecareunitbyEllisonPetal(1992);Vol81(suppl380)1-13)。确定人尤其是婴幼儿的这些能力的阶段和发育程度的方法为本领域所知晓。本发明组合物特别适于受梭菌过度生长困扰的亚群，特别是婴幼儿，PPD-NOS的嬰幼儿。此外，本发明还可合适地用于预防抗生素治疗后因肠中的病原再次形成集落而造成的退转。因此本发明提供对已接受抗生素治疗的婴幼儿的孤独症样障碍的治疗和/或预防，所述方法包括给予本发明的非消化性糖。一方面，本发明提供在对患有孤独症样障碍的婴幼儿进行抗生素治疗后给予本发明的非消化性糖。另一方面，本发明提供对选自阿斯佩各综合征和PPD-NOS的疾病的预防。由于减少(儿童)肠中的梭菌数量特别重要，因此本发明提供一种减少以下个体体内梭菌数量的方法(i)经剖腹产分娩的嬰幼儿、(ii)早产儿、(iii)患有孤独症样障碍的嬰幼儿和/或(iv)已接受抗生素治疗的嬰幼儿，所述方法包括给予本发明的非消化性糖。痴才勿辦画剩本发明组合物优选肠内给药，更优选口服给药。本发明组合物优选为一种婴幼儿配方奶粉(infantformula)。本发明组合物优选为一种通过混合不同成分而制备的合成配方奶粉。本发明组合物不是天然的(未经处理的)哺乳动物乳，例如不是人乳。本发明组合物可有利地以嬰幼儿完全营养品的形式使用。本发明组合物优选含有脂质、蛋白质和碳水化合物，并且优选以液体食品的形式给药。本发明所用的术语"液体食品"包括干食品(如粉末)以及将所述干食品混合物与合适的液体(如水)混合在一起的说明书。本发明组合物优选为嬰幼儿提供营养品，含有脂质组分、蛋白质组分和碳水化合物组分。所述脂质组分优选提供总卡路里的5-50%,所述蛋白质组分优选提供总卡路里的5-50%，并且所述碳水化合物组分优选提供总卡路里的15-卯％。本发明组合物优选以嬰幼儿配方奶粉的形式使用，其中所述脂质组分提供总卡路里的35-50%,所述蛋白质组分提供总卡路里的7.5-12.5%,并且所述碳水化合物组分提供总卡路里的40-55%。计算蛋白质组分占总卡路里的百分比时，需要测量由蛋白质、肽和M酸提供的总能量。本发明组合物中使用的蛋白质组分优选包括至少一种选自以下的组分非人类动物蛋白(如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白)、植物蛋白(如大豆蛋白、小麦蛋白、稻米蛋白、马铃薯蛋白和豌豆蛋白)、游离M酸、及其混合物。特别优选来源于牛乳的氮源，尤其是牛乳蛋白，如酪蛋白和乳清蛋白。优选地，本发明组合物具有相对较低的蛋白质含量。过量的蛋白质不能被胃肠道的上部消化而到达结肠，在那里这些过量蛋白质被某些属种的梭菌(部分地)转化为毒素。因此，低蛋白质含量是理想的，并且可改善依据本发明使用的本发明组合物。本发明组合物优选含有每100g干重组合物少于20g、优选少于15g、更优选少于12g的蛋白质。但是，在许多情况下，蛋白质是生长(例如对婴幼儿营养)所必需的。因此本发明组合物优选含有每100g干重组合物至少5g、优选至少7g、最优选至少10g的蛋白质。优选地，本发明组合物含有消化性碳水化合物。本发明组合物中使用的消化性碳水化合物优选选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固形物、淀粉和麦芽糊精，以及其混合物，更优选乳糖。本发明组合物优选地具有50-500mOsm/kg、更优选100-400mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。由于上述原因，同样重要的是，所述液体食品不能具有过量的卡路里密度，但又能提供足够的卡路里来喂食受试者。因此，所述液体食品的卡路里密度优选为0.1-2.5kcal/ml，甚至更优选所述卡路里密度为0.5-1.5kcal/ml，最优选为0.6-0.8kcal/ml。本说明书及权利要求中使用的动词"含有"及其变化形式以其非限制性含义使用，表示含有该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，提及由不定冠词"a(—)"或"an(—个)"引出的元件时，不排除存10述元件。因此，不定冠词"a(—)，，或"an(—个)"通常表示"至少一个"。实施例实施例1为确定对肠菌群的作用，将包含低聚果糖和低聚半乳糖(FOS/GOS)的含益生元婴幼儿配方奶粉(PF)与标准配方奶粉(SF)相比较。微生物群使用荧光原位杂交(FISH)法测定。让足月出生、奶瓶喂养的健康嬰儿在出生后0-14天内参与到本研究中，给予PF或SF。在参与研究时和6周龄时采集粪便样品。使用特异探针测定双歧杆菌(Bifl64)和梭菌(Chisl50/Clit135)。使用FISH得到的粪便菌群数据示出了微生物群的明显变化。在喂食PF的组中，梭菌的比例减少，与双歧杆菌的增加形成对比。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*p<0.05，6周对0國2周；#p<0.05，PF对SF含有益生元、低聚糖(FOS/GOS)的嬰幼儿配方奶粉降低了病原梭菌的水平，并因此表现出对语言能力、沟通能力、社交能力和/或阅读能力的积极作用。实施例2带有注明所述配方奶粉可适用于改善沟通能力的标识的封装婴幼儿配方奶粉；所述配方奶粉每100ml成品(每13.1g粉末)含有8能量％的蛋白质1.4g(酪蛋白、乳清蛋白混合物)45能量％的消化性碳水化合物7.5g47能量％的脂肪3.5g低聚转半乳糖(TOS)0.3g实施例3实施例1的封装婴幼儿配方奶粉，其每100ml成品(每13.1g粉末)还含有RaftilinHP,OraftiBE)0.1g金枪鱼油0.3g40%的花生四烯酸油0.3g(DSMFoodSpecialties,Delft,Netherlands)实施例4实施例1或2的封装配方奶粉，其中所述包装带有注明所述配方奶粉可适用于改善社交能力的标识。实施例5实施例1的封装婴幼儿配方奶粉，其中所述包装带有注明所述制品可适用于改善语言和阅读能力的标识。权利要求1.含有非消化性糖的组合物在制备用于预防以下一种或多种能力下降或改善以下一种或多种能力的组合物中的用途(i)语言能力、(ii)沟通能力、(iii)社交能力和/或(iv)阅读能力。2.权利要求l的用途，其中所述非消化性糖选自低聚半乳糖、低聚果糖和多聚果糖。3.权利要求1或2的用途,其中所述非消化性糖包括低聚半乳糖醛酸糖。4.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物是这样的营养组合物，即其中脂质组分提供总卡路里的35-50%，蛋白质组分提供总卡路里的7.5-12.5%,并且碳水化合物组分提供总卡路里的40-55%。5.前述权利要求任一项的用途，其中将所述组合物给予嬰幼儿。6.权利要求5的用途，其中所述嬰幼儿经剖腹产分娩和/或为早产儿。7.含有非消化性低聚糖的组合物在制备这样的组合物中的用途，即所述组合物用于(i)治疗和/或预防已接受抗生素治疗的嬰幼儿的孤独症样障碍；(ii)在抗生素治疗后给予患有孤独症样障碍的嬰幼儿；或者(iii)预防阿斯佩各综合征、非典型综合性精神发育障碍(PPD-NOS)。8.含有非消化性低聚糖的组合物在制备这样的组合物中的用途，即所述组合物用于减少以下个体中的梭菌数量(i)经剖腹产分娩的嬰幼儿；(ii)早产儿；(iii)患有孤独症样障碍的嬰幼儿和/或(iv)已接受抗生素治疗的嬰幼儿。9.权利要求7或8的用途，其中所述组合物是这样的营养组合物，即其中脂质组分提供总卡路里的35-50%,蛋白质组分提供总卡路里的7.5-12.5%，并且碳水化合物组分提供总卡路里的40-55%;并且所述组合物含有选自低聚半乳糖、低聚果糖和多聚果糖的非消化性糖。全文摘要本发明涉及一种针对婴幼儿的语言和/或社交能力的疗法，所述疗法通过给予刺激有益健康的肠菌群发育的组分而进行。文档编号A23L1/29GK101668437SQ200780052882公开日2010年3月10日申请日期2007年3月13日优先权日2007年3月13日发明者B·斯塔尔,J·科诺尔申请人:N.V.努特里奇亚