专利名称：：恶病质预防补充剂的制作方法恶病质预防补充剂描述本发明涉及一种用于预防和/或治疗恶病质和/或厌食症的营养组合物，优选为一种营养补充剂。本发明的组合物包含的组分有二十碳五烯酸或其衍生物和至少一种植物化学物质。在优选的实施方式中，所述组合物还包含一种或多种以中性形式或盐形式或前体或其衍生物的形式存在的支链氨基酸和/或谷氨酰胺。在特别优选的实施方式中，所述组合物还包含一种或多种另外的抗氧化剂，如混合性类胡萝卜素、维生素E、维生素C、锌、镁和硒。
背景技术：
：恶病质表现出肌肉和脂肪组织的逐渐损耗，并且发病率和死亡率增加。该术语来源于希腊语“kakos”，意思为“恶劣的”，以及“hexis”，意思为“状况”，通常被理解为不健康和营养不良的状态。它往往与基础疾病(如恶性肿瘤)有关且被该疾病诱导，其临床症状的特点为食欲不振(特别是厌食症)、伴有肌肉和脂肪组织减少的体重下降、组织损耗、疲倦以及通常在死亡之前的差的体能状态。多种机制显得参与恶病质的发展，包括厌食、肢体活动减少、宿主同化激素分泌减少，以及改变的宿主代谢反应(蛋白质、脂肪和碳水化合物代谢异常)。尽管厌食症(作为恶病质综合症的一种主要症状)通常伴随着恶病质，但是恶病质却很少单独对食物摄入的增加做出反应。厌食症的发病机理固然是多因素的，但是尚未被充分获知。似乎可以部分归因于代谢中间产物如乳酸酮和寡核苷酸，或其他释放出的物质如急性期反应蛋白。增加的静息能量消耗可以导致恶病质患者的体重下降，并且可以解释脂肪组织的氧化的增加。无效能量消耗循环，如科里循环，也可能在增加的能量需求方面发挥作用。恶病质患者的体重下降同样起源于肌肉和脂肪的减少，其特征为骨骼肌分解代谢的增加和蛋白质合成的减少。能够直接分解肌肉和脂肪组织的分解代谢因子似乎是在恶病质中分泌的并且可能在组织恶化中发挥积极作用。恶病质与基础疾病(如癌症、慢性阻塞性肺病(C0PD)、慢性心脏衰竭、HIV/艾滋病、慢性肾病、神经系统疾病以及风湿性疾病)有关。恶病质在基础疾病中的发生率是可以估算的，例如50%的癌症患者，30%的C0PD患者以及10%的慢性心脏衰竭患者。目前对于造成恶病质的潜在机制的认知尚不完整。然而，恶病质的多数形态都与基础炎症过程有关。肌肉蛋白减少的机制被认为如下所述在恶病质的现象中，虽然内脏蛋白的储量被维持且肝脏质量实际上可能增加，但骨骼肌质量却逐渐减少。尽管肝脏急性期蛋白合成增加，但是由于肌肉蛋白分解代谢的增加和蛋白质合成的总体下降，所以整个机体蛋白质转换增加。骨骼肌中的蛋白质的分解代谢主要由三种蛋白质水解途径造成。它们是溶酶体系统，其参与胞外蛋白和细胞表面受体的蛋白质水解；细胞质内钙调节的钙蛋白酶，其参与组织损伤、坏死和自溶；以及ATP泛素依赖的蛋白质水解途径。其中，泛素依赖的蛋白质水解被认为是(癌症)恶病质中蛋白质降解中最重要的途径。脂肪组织减少的机制被认为如下所述。恶病质的另一个特征是脂肪组织明显减少，这是由于脂肪降解的增加，而不是脂肪合成的减少。此外，在恶病质状态下能量代谢也发生异常调节。恶病质发病机制的活化是早期现象，甚至在体重没有降低的情况下就应该怀疑是恶病质，特别是对于疾病预后对营养状况产生负面影响的患者。在这一发展过程的早期阶段，代谢/营养失衡过程可能在组织损失在临床上变得明显之前就已经是活化的。厌食-恶病质的发病显著影响疾病的临床进程，大多数的疗法实际上会加重厌食和体重下降。因而，在晚期癌症患者中出现的更高的发病率和更加严重的厌食-恶病质综合症大多数是由于医源性的原因。在疾病的任何阶段的早饱现象的存在都会显著增加30%的死亡风险。近来在厌食-恶病质综合症的临床影响中出现的感兴趣的方面在于它对生活质量的影响。作为此观点的支持，最近有资料表明生活质量的功能评分主要取决于营养摄入和体重下降，分别占总分数的20%和30%。如上文所指出的，恶病质最普遍的条件是基础疾病(例如炎症过程)的存在，或恶性肿瘤组织的存在。已经报道有许多恶病质综合症患者的病原循环因子(etiologiccirculatingfactor)。来自动物和人体的研究的证据表明，许多促炎细胞因子在恶病质的发展中发挥了病源性作用。白细胞介素_6(IL-6)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-l(IL-l)和干扰素-Y(IFN-y)是在多数研究中都涉及的细胞因子，特别是与癌症和危重疾病相关的恶病质。此外，肿瘤衍生物，如脂肪动员因子、贫血诱导基质和蛋白水解诱导因子也与恶病质有关。总体来说，恶病质是在多种细胞因子、神经肽、激素和肿瘤或病原体相关化合物的相互作用下导致的，这些化物质相互作用的方式改变了细胞的新陈代谢，并导致组织损耗。总而言之，恶病质的起因是多方面，且至少部分来说在不同疾病中是不同的，但是其中一些是常见的并且它们构成了恶病质症状所基于的主要背景。在恶病质的通常起因中，最受公认的是相关症状的促炎细胞因子代谢亢进神经递质激素改变厌食。到目前为止，在肠内或肠外使用例如结构脂肪的恶病质的治疗是无效果的。此外，使用鱼油胶囊也是有问题的，并且已经出现了严重障碍，包括吞咽、打嗝和味觉变差。EP0914111描述了治疗恶病质和厌食症的组合物，该组合物包含含有《-6脂肪酸和《_3脂肪酸的油混合物；包含支链氨基酸的氨基氮源；和抗氧化成分。但EP0914111没有谈及任何植物化学物质。W02004/026294涉及一种富含亮氨酸的营养组合物，其可包含《-3多不饱和脂肪酸。该组合物用于促进肌肉蛋白的合成或控制肿瘤诱导的体重减轻。然而，W02004/026294没有谈及存在植物化学物质。W000/07607涉及一种治疗癌症的营养及治疗组合物，其可包含各种成分。此外，该申请描述了除恶病质之外的几种有关癌症的疾病和病症。co-6-3(21_31)相对低的肠道滋养也是无效果的，在大多数情况下，治疗中不添加或添加非常低浓度的二十碳五烯酸(EPA)。由于缺乏起作用的氨基酸和抗氧化剂的协同作用，EPA和有营养的稠密口服营养补充剂的结合也只能产生部分效果。此外，目前的产品和疗法只能应对恶病质的末期而不是恶病质之前。因此，恶病质的预防和治疗至今仍非常困难。动物和人体研究表明，通过目前可用的方法进行营养辅助在很大程度上是无效的。在恶病质状态进一步发展的情况下，恢复身体储备(当为瘦体重时)是尤其困难的。鉴于这些事实，恶病质应在其前临床阶段进行治疗，这时有效预防肌肉和组织的损耗的可能性比在疾病晚期更大。在早期的前恶病质阶段进行的针对恶病质和厌食症的干预看来是一种重要且有前景的治疗理念。一旦组织损失明显时，用于重建肌肉和脂肪质量的干涉方法已被证明非常困难并且成功率有限。鉴于以上对现有技术的描述，对提供在早期的前临床阶段治疗恶病质和/或厌食症的组合物仍有强烈需求，在早期的前临床阶段有效预防肌肉和组织的损耗的可能性比在疾病晚期更大。因此，本发明潜在的目的是提供一种在前临床阶段已有效的、用于预防和治疗恶病质和/或厌食症的营养组合物。特别地，本发明的目的在于提供一种组合物，其不仅预防恶病质和/或厌食症的发作，还预防恶病质/厌食症的发展。此外，本发明的目的在于提供一种在已存在的恶病质/厌食症的治疗中也有效的组合物。发明_既述为了达到上述目的，本发明提供一种营养组合物，其每100千卡总组合物包含0.1至10g二十碳五烯酸或其衍生物；和0.1至10g植物化学物质或其混合物。在优选的实施方式中，所述的营养组合物每100千卡总组合物还包含0.1至50g，更优选地为1至25g的中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的一种或多种支链氨基酸(BCAA)，所述支链氨基酸选自亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(lie)和缬氨酸(Val)；0.25至50g的中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的谷氨酰胺；和/或选自混合性类胡萝卜素、维生素E、维生素C、锌、镁和硒的一种或多种抗氧化剂。本发明的组合物被用作一种药物，尤其是一种营养补充剂，甚至是在疾病的前临床阶段被用于预防和/或治疗恶病质和/或厌食症，这意味着已经用于预防上述疾病的发作及其发展。此外，它们也适用于治疗已存在的恶病质/厌食症。发明详述本发明提供一种预防和/或治疗恶病质和/或厌食症的营养组合物。根据本发明，该组合物包含营养补充成分(营养补充剂)和完整食品成分(completefoodstuffcomposition)。在一个优选的实施方式中，本发明所述的组合物是营养补充剂，患者每日服用两次。然而，即使每日服用两次是优选的，但该组合物也可以每日服用一次，或者例如高达每日五次。如果营养补充组合物被用于预防恶病质和/或厌食症，尤其优选限制该组合物的热值达到一个特定值，以使该补充剂对患者总膳食量的影响。换句话说，因为本发明所述的组合物意在提供一种对恶病质和/或厌食症的预防作用，因而该组合物被服用给未表现出任何营养缺乏症状的患者，所以热值被保持得尽可能低，并且不应超过每日剂量400千卡，优选地不超过每日剂量300千卡，更优选地不超过每日剂量200千卡。在本发明所述的组合物被用作治疗恶病质和/或厌食症的营养补充剂的情况下，当被补充到其他肠内或肠外营养组合物时，同样如此。一般来说，重要的是要注意到，考虑到上述组合物期望的低总热值，本发明的组合物的组分(例如EPA、植物化学物质，以及(如果存在的话)BCAA、谷氨酰胺等)的量是非常高的。优选地，热值基本上由EPA、BCAA和谷氨酰胺提供。因此，组合物的组分的量在下文中以单位“g/kcal”表示。或者，组分的量在下文中以单位“g/日剂量”表示。由于本发明的一个特别优选的组合物提供大约100千卡的热值(实施例1)，所以这些值可被轻易转换成“wt-%”。下文中的一般描述适用于本发明的所有组合物而与所表示的单位无关。在下文中，本发明的营养组合物的成分将被更详细地描述。作为第一个必要成分，本发明所述的组合物包含二十碳五烯酸(EPA)，其属于多不饱和脂肪酸。不受任何理论约束，EPA的使用暗示通过抑制炎症过程、解脂活性和抑制ATP-泛素通路来治疗或预防恶病质。EPA已经表现出对促炎细胞因子和花生四烯酸介质的生成的抑制作用。这些体外作用已经被用作癌症患者的治疗，并且已经表明，充分和持久地补充EPA能够使恶病质癌症患者体重增加以及改善身体消瘦的状况，这可能是由于抑制细胞因子生成或促炎介质而引起的。此外，富含EPA和高能量密度的口服补充剂的使用增加了身体活动，这可反映出生活质量的提高。根据本发明，EPA是一种特别有效的所谓的“抗损耗”因子。“抗损耗”因子在这里应理解为一种在预防或治疗导致体重损失增加的组织和/或肌肉损耗方面有效的组合物或组合物群组。令人^C讶地发现，EPA的抗损耗效果明显高于其他《-3脂肪酸，例如二十二碳六烯酸(DHA)。因此，本发明所述的组合物优选包含EPA来源物，该来源物包含不超过20衬％的、优选不超过10wt%、更优选地不超过5衬％的其他成分，例如其他脂肪酸或其衍生物。在一个特别优选的实施方式中，EPA以含有100%EPA的纯EPA来源物被使用。根据本发明，EPA可以游离酸或衍生物(例如其酯)形式被包含在组合物中。尽管在本发明所述的组合物中优选地使用纯EPA来源物，但也不排除其他脂肪酸或其衍生物的存在，只要EPA的改善的抗损耗效果不会受到影响即可。这些脂肪酸可包含其他多不饱和脂肪酸(例如DHA)，或(0-6脂肪酸。适当的油混合物可商购并且为技术人员所知晓。为了提供改善的抗损耗效果，本发明所述的组合物每100千卡总组合物包含0.1至10g的EPA或其衍生物。如上所述，基于本发明所述的组合物的低热值，这样的量是非常高的。优选地，该组合物每100千卡总组合物包含0.25至5g、最优选为0.25至2g的EPA或其衍生物。如果EPA的量低于上述值，组合物的抗损耗效果则不充分。如果EPA的量高于上述值，由于组合物的组分失衡，抗损耗效果则再次下降。为了最大程度的达到抗损耗效果和恶病质/厌食症的治疗效果，患者服用EPA或其衍生物的量为每日0.2至20g，优选为每日0.5至10g，并且更优选为每日0.5至48。在一个特别优选的实施方式中，每日服用2至3gEPA，优选为以纯EPA来源物的形式服用。此外，如果EPA的量高于所述值，总组合物的热值增加至使所述组合物不适合作为一种应对患者总膳食量不产生或几乎不产生影响的营养补充剂的水平。换句话说，如果EPA的量超过上述最大值，则总组合物往往会提供超过200千卡的热值，特别是超过150千卡，这不是优选的。作为第二种必要成分，本发明所述的组合物包含至少一种植物化学物质。本发明所述的“植物化学物质”应理解为从植物中发现的对健康有益或在疾病的改善方面发挥积极作用的任何化合物，但是它们对于身体的正常机能却是非必需的。植物化学物质有时也被被称为植物营养素。然而，本发明所述的“植物化学物质”或“植物营养素”应理解为不包含萜类化合物，如类胡萝卜素(包括胡萝卜素等)、维生素E、维生素C或其他衍生物，因为本发明所述的这些化合物被定义为属于在下文详细描述的另外的抗氧化剂群组内。锌、镁和硒的化合物也属于抗氧化剂而不是植物化学物质。适当的植物化学物质是技术人员所知晓的。根据本发明，它们优选包含多酚类化合物、芥子油苷、硫代磺酸盐、植物固醇、蒽醌类、辣椒素和胡椒碱。多酚类化合物包括类黄酮(花青素、儿茶素、异黄酮、橙皮素、柚皮苷、芸香苷、槲皮素、水飞蓟素、橘皮晶、单宁和安石榴素等)和酚酸类(鞣花酸、绿原酸、香豆酸、植酸、阿魏酸、香草醛、肉桂酸和羟基肉桂酸等)。还包含其他非类黄酮多酚化合物，例如姜黄素、白藜芦醇和木脂素类。不受任何理论约束的，假设以下内容。NFkB(核因子kB是一种作为转录因子的蛋白质复合体)的活化对TNF(肿瘤坏死因子)和PIF(蛋白水解诱导因子)诱导蛋白酶体活性和蛋白质降解是非常重要的。因此，已在恶病质模型中评价抑制NFkB诱导的试剂。例如，多酚白藜芦醇(其在骨骼肌中预防NFkB的活化)在肿瘤模型实验系统中对治疗恶病质是有效的。例如，白藜芦醇还能够抑制PIF诱导的肌肉损耗，因此被认为除与EPA、谷氨酰胺和BCAA互相作用外还与ATP-泛素蛋白酶体活化的系统相互作用。植物化学物质可以通过本领域技术人员已知的任何适当的方法合成或从自然资源中提取，尤其是使用食品级溶剂提取。液体和固体(例如颗粒或粉末形式)提取物都是合适的。优选地，本发明的植物化学物质以它们各自的天然状态被使用。作为总体原则，适用于本发明的植物化学物质可以来自于任何植物、藻类或真菌。优选地，其来自于黄春菊、橄榄、红酒、绿茶和/或苹果。在一个特别优选的实施方式中，植物化学物质以在其天然来源中的原始状态被包含在本发明的组合物中。本发明的组合物所包含的植物化学物质的0RAC值优选达到5000至20000umol/g提取物。0RAC值的测定在“ClinicalChemistry,1995,Vol.41,No.12”中有详细描述，并且提供了一种测定物质或营养品的总抗氧化能力的试验方法。在一个特别优选的实施方式中，0RAC值在7000至15000iimol/g提取物的范围内，更优选的在10000至15000ymol/g提取物的范围内。本发明述的组合物所包含的植物化学物质的量为每100千卡总组合物中含0.1至10g，优选地为0.2至8g，并且更优选地为每100千卡总组合物中包含0.5至3g。本发明所述的组合物还可包含植物化学物质的混合物。然而，在这种情况下，重要的是要注意到植物化学物质的混合物总量不能超过每100千卡总组合物中含有10g，以避免本发明所述的营养组合物的成分失衡，这种失衡会导致该组合物的抗恶病质效果下降。此外，如果植物化学物质的量低于上述最小值，则该组合物的抗恶病质效果会急剧下降。患者每日使用植物化学物质或其混合物的量为0.2至20g，优选地为每日0.4g至16g，更优选地为每日lg至6g。如果植物化学物质的日剂量超出上述范围，本发明所述的组合物便不能提供充分的抗恶病质效果。本发明所述的营养组合物优选地进一步包括作为第三种成分的一种或多种支链氨基酸(BCAA)。本发明所述的支链氨基酸包括含有在侧链上含有支链的氨基酸并且应包括含有碳-碳支链的氨基酸，即缬氨酸(Val))、亮氨酸(Leu)和异亮氨酸(lie)。即使缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸是优选的并且缬氨酸是特别优选的，但本发明也包含含有其他类型支链的氨基酸。支链氨基酸可以中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式被包含在所述组合物中。不受理论的约束，假定支链氨基酸的抗恶病质效果是通过它们作为抗5-羟色胺能试剂的作用而产生的。事实上，可以通过在细胞因子活化的下游阶段干扰神经化学活动(neurochemicalevent)来治疗厌食症和恶病质。5_羟色胺能下丘脑神经传递是一个很好的例子。5-羟色胺在下丘脑中的合成依赖于其前体(即色氨酸)的可获得性。这种可获得性会因为支链氨基酸(BCAA)的服用而降低，因为它们与色氨酸竞争位于血脑屏障上的相同的运输系统。在一项研究中，口服补充BCAA可以改善厌食的癌症患者的厌食症状和能量摄入。尽管没有进行大量的包括癌症患者在内的临床试验，但是补充BCAA的吞噬效果(prophagiceffect)已经在尿毒症和肝硬化患者身上得到证实。BCAA的另一个作用机制可能是它们集中影响食欲和能量摄入，同时抑制周边肌肉的损耗。据推测，由于经由BCAA而降低大脑5-羟色胺能活性，黑皮质素受体较少被激活，从而减少的周边肌肉损耗。此外，近来的实验数据表明亮氨酸(三种支链氨基酸之一)对ATP依赖性泛素活性有抑制效果。支链氨基酸能够进一步作用于肌肉蛋白的合成，同时亮氨酸已显示出抑制具有恶病质但并不饥饿的小鼠的蛋白酶体通路的基因表达。另外，支链氨基酸可能直接抑制“糜蛋白酶”样活性。本发明所述的组合物优选每100千卡总组合物包含0.1至50g的支链氨基酸，优选地为1至25g，更有选地为4至16g。在一个特别优选的实施方式中，该组合物包含有缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，优选地为每100千卡总组合物包含0.25至10g亮氨酸，0.1至5g异亮氨酸和0.1至5g缬氨酸，更优选地为每100千卡总组合物分别包含1至10g的亮氨酸，1至5g的异亮氨酸和1至5g的缬氨酸。此外，本组合物包含的支链氨基酸中亮氨酸异亮氨酸缬氨酸的比例优选为25%75%15%35%:15%35%。患者使用支链氨基酸的总量为每日0.2至100g，优选地为每日2至50g，更优选地为每日8至32g。当包含在本发明所述的营养组合物中的支链氨基酸的量在上述范围之内时，所述组合物的抗恶病质效果会进一步提高。特别优选地，亮氨酸的使用量在每日6至50g范围内，异亮氨酸的使用量为每日3至25g，缬氨酸的使用量为每日3至25g。最优选的日剂量为8至20g亮氨酸，4至15g异亮氨酸和4至15g缬氨酸。作为进一步的任选组分，本发明所述的组合物还包含谷氨酰胺。谷氨酰胺以中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式存在于本组合物中。不受任何理论约束，谷氨酰胺被认为参与调节肌肉蛋白的合成和降解。在败血症小鼠身上，补充谷氨酰胺通过其骨骼肌和肠粘膜中降低蛋白质分解和增加蛋白质合成来改善蛋白质的代谢。补充谷氨酰胺还在接种了AH109A肝癌细胞的小鼠的骨骼肌中增加蛋白质的合成和降低蛋白质的降解。这些研究表明，谷氨酰胺也减少体重的损失。谷氨酰胺在恶病质的治疗和预防中的使用对于改善肌肉合成代谢、减缓分解和抑制ATP泛素-蛋白酶体系是有效的。谷氨酰胺也是巨噬细胞的非常重要的基质，支撑免疫系统和有利于抗炎细胞因子(其能够抵抗炎症状态)。本发明所述的组合物优选地每100千卡总组合物包含的0.25至50g，优选地为0.25至10g，并且最优选地为1至10g的谷氨酰胺。当谷氨酰胺的量在上述范围之内时，该组合物的抗恶病质效果可能会进一步增强。用日剂量表示，谷氨酰胺的使用量在每日0.5至100g的范围内，优选地为每日0.5至50g，更优选地为每日8至50g，并且最优选地为每日2至20g。当使用量在这些范围之内时可获得最大的抗恶病质效果，而不通过提供额外的能量到本发明的营养补充剂中而影响患者的总膳食量。另外，本发明所述的组合物可任选地包含常用于营养组合物特别是营养补充剂中的另外的抗氧化剂。优选地，抗氧化剂选自萜类化合物、维生素E(包括生育酚和生育三烯酚，无论是a-，0-，Y-和/或的形式)、维生素C和硒、锌、镁的化合物以及它们的混合物。所述萜类化合物包含类胡萝卜素萜类化合物和非类胡萝卜素萜类化合物，特别优选地为类胡萝卜素萜类化合物(混合性类胡萝卜素)，其包含a-胡萝卜素、胡萝卜素、胡萝卜素、黄体素、番茄红素和/或玉米黄质。典型的非类胡萝卜素萜类化合物有皂苷类、松油醇和萜烯柠檬苦素类化合物。本发明所述的营养组合物可包含上述组分以大体上抗击氧化应激和所产生的基因损伤以及减缓胶原组织的恶化。总的来说，抗氧化剂被认为保护细胞不受导致癌细胞繁殖的细胞损伤(特别是通过自由基)。此外，抗氧化剂通常保护组织(特别是血管和毛细血管组织)不受恶化，这被认为抑制转移和癌症复发。并且认为在恶病质综合症中也存在高水平的氧化应激。几种机制可导致恶病质综合症中的氧化应激。不受任何理论限制，认为在恶病质患者体内氧化还原体系(包含抗氧化酶和低分子量抗氧化剂)可能不受调控，这种失调可能加快疾病的进程。已提供了几种关于氧化应激和癌症恶病质的证据，且临床上显著的氧化应激发生在例如晚期癌症患者身上。恶病质综合症和氧化应激单独或其结合对于临床结果和存活具有高度的预示性。因此，根据本发明的一个优选实施方式，以避免在这些患者体内产生氧化应激(这又可能转而引发更多的炎症状态诱导的组织损失)为目的的补充被认为是合理的。在一个特别优选的实施方式中，该组合物每100千卡总组合物包含0.25至10mg，优选地为1至10mg的混合性类胡萝卜素。更特别的，该组合物优选地包含0.1至10mg，更优选地为0.5至5mg的胡萝卜素。一般来说，5mg混合性类胡萝卜素(对照下表1)中包含2mg0-胡萝卜素、1.35mga-胡萝卜素、0.65mg叶黄素、lmg番茄红素和0.lmg玉米黄质和胡萝卜素。在一个更优选的实施方式中，该组合物每100千卡总组合物额外地分别包含3至300mg，优选地为10至150mg维生素E；10至500mg，优选地为15至500mg维生素C；以及3至300yg，优选地为15至150yg的硒。为进一步提高本发明所述的营养组合物抗恶病质的活性，以日剂量表示，患者的使用量为每日0.5至40mg，优选地为每日10至40mg，更优选地为每日2至20mg的混合性类胡萝卜素；每日6至600mg，优选地为每日20至300mg维生素E;每日20至2000mg，优选地为每日200至lOOOrng维生素C；以及每日6至750iig，优选地为每日50至300iig的硒。作为进一步的任选组分，该营养组合物可包含有常用的营养化合物，例如稳定剂、着色剂、风味剂、pH调节剂、另外的维生素(例如维生素A、D、K、叶酸、硫氨素、核黄素、维生素B6、维生素B12、烟酸等)、矿物质、甜味剂、消泡剂和填充剂。该组合物也可额外地包含大营养素(macronutrient)，例如脂肪、碳水化合物、蛋白质和纤维素成分。然而，所包含的这些额外成分的量，使得基于所服用的日剂量该组合物的的热值不超过400千卡，优选为300千卡，更优选为200千卡。如上所述，在本发明优选的实施方式中，组合物的总热值基本由EPA、BCAA和谷氨酰胺提供。特别是，碳水化合物的量应尽可能地低，即低于10%wt-%，优选地低于5%wt-%，更优选为0%wt-%。因此，根据本发明，碳水化合物应当没有有(或几乎没有)热载(caloriccarrier)。本发明的营养组合物被用作药物，优选用作营养补充剂，用于治疗和/或预防恶病质和/或厌食症。它对于在非常早期的前临床阶段预防恶病质尤为有用。本发明人惊讶地发现，本组合物的各组分之间存在着协同效应，特别是在二十碳五烯酸(EPA)和植物化学物质之间。此外，支链氨基酸(BCAA)，特别是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的额外存在以及谷氨酰胺的存在进一步增强了抗恶病质/抗厌食症的效果和抗损耗(肌肉和组织损耗)效果，并且其所导致的这些效果的增加明显高于单一组分单独作用效果总和的期望水平。本发明是基于这样的意外发现而完成的。鉴于此，根据本发明，第一次结合适合恶病质综合症基础病理生理学的治疗方法，以通过其本身阻止恶病质的发作，已变得可能。本组合物的组分作用于恶病质发病的不同部位，例如肌肉和脂肪组织、调节食欲的大脑(下丘脑)和激素系统。因此，本发明中具有协同效应的药理营养素的应用使抵抗恶病质诱导的代谢变化成为可能。不受任何理论约束，假设这种协同效应是由于本发明组合物的各组分对ATP-泛素依赖性蛋白水解途径的不同位置的作用和积极影响所造成的。本营养组合物通常以干燥形式(例如粉末或颗粒)存在。使用前，将其溶解在适量的水中。使用时，各组分以单一组合物的形式存在或存在于各自的载体中。本组合物优选采用口服。然而，肠道吸收和静脉注射也是可取的。要服用的本组合物水溶液的体积很容易确定一个合理的值，且每份通常在100至150ml范围内。每日服用本组合物若干次是尤为合适的，最优选是每日两次。本营养组合物可以用技术人员所知的方法制备。在一个优选的实施方式中，各组分以任何次序被彼此简单混合。然而，在混合前采用已知的常用封装方法来封装单个物质也是可行的。采用封装通常是为了提高干燥组合物的储藏稳定性。本发明将参照下述实施例进行更详细的描述。实施例1本发明所述的营养组合物是通过如表1所述的量将各组分进行混合而制备的。混合前没有进行封装。表1所述的组合物提供的热值大约为100千卡。各组分的量相当于推荐日剂量的50%，因此所述组合物每日应服用两次。热值可用本领域所知的适当方法测定。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述组合物被包装成药袋(sachet)，所述药袋提供的热值为约100千卡。权利要求一种营养组合物，其每100千卡总组合物包含(a)0.1至10g的二十碳五烯酸或其衍生物；(b)0.1至10g的植物化学物质或其混合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其每100千卡总组合物进一步包含(c)0.1至50g的中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的一种或多种支链氨基酸，所述支链氨基酸选自亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(lie)和缬氨酸(Val)。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述支链氨基酸以亮氨酸异亮氨酸缬氨酸的比例为25%75%15%35%:15%35%被包含在所述组合物中。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其每100千卡总组合物进一步包含(d)0.25至50g的中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的谷氨酰胺。5.根据权利要求1至4中任意一项所述的组合物，其进一步包含(e)一种或多种选自混合性类胡萝卜素、维生素E、维生素C、锌、镁和硒的抗氧化剂。6.根据权利要求5所述的组合物，其每100千卡总组合物包含0.25至10mg，优选为1至10mg混合性类胡萝卜素；3至300mg，优选为10至150mg维生素E;10至500mg，优选为15至500mg维生素C，以及3至300iig，优选为15至150iig硒。7.根据权利要求1至6中任意一项所述的组合物，其中植物化学物质的0RAC值达到5000至20000iimol/g提取物，优选为10000至15000ymol/g提取物。8.根据权利要求1至7中任意一项所述的组合物，其中植物化学物质来自于黄春菊、橄榄、红葡萄酒、绿茶和/或苹果，并且优选地，植物化学物质以在其天然来源中的原始状态被包含在所述组合物中。9.根据权利要求1至8中任意一项所述的组合物，其每100千卡总组合物包含(a)0.1至10g的二十碳五烯酸或其衍生物；(b)0.1至10g的植物化学物质或其混合物；(c)中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的0.25至10g亮氨酸(Leu)，0.1至5g异亮氨酸(lie)和0.1至5g缬氨酸(Val)(d)0.25至10g的中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的谷氨酰胺；(e)0.25至10mg的混合性类胡萝卜素，3至300mg维生素E，10至500mg维生素C，以及3至300iig硒。10.一种营养组合物，其包含(a)日剂量为0.2至20g的二十碳五烯酸或其衍生物；(b)日剂量为0.2至20g的植物化学物质或其混合物；(c)任选地，日剂量为0.2至20g的中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的一种或多种支链氨基酸，所述支链氨基酸选自亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(lie)和缬氨酸(Val)；(d)任选地，日剂量为0.5至100g的中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的谷氨酰胺；(e)任选地，日剂量为10至40mg的混合性类胡萝卜素，40至600mg的维生素E，200至2000mg的维生素C，以及50至750yg的硒。11.根据权利要求1至10中任意一项所述的组合物，其被用作药物，优选作为营养补充剂。12.权利要求1至10中任意一项所述的组合物在制备治疗和/或预防恶病质和/或厌食症的药物中的应用。13.一种营养组合物在制备治疗和/或预防恶病质和/或厌食症的药物中的应用，所述营养组合物包含(a)二十碳五烯酸或其衍生物；(b)至少一种植物化学物质；(c)任选地，一种或多种中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的支链氨基酸，所述支链氨基酸选自亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(lie)和缬氨酸(Val)；(d)任选地，中性形式或盐形式或前体形式或其衍生物形式的谷氨酰胺；(e)任选地，胡萝卜素，维生素E，维生素C和硒，其中，使用剂量为0.2至20g/天的二十碳五烯酸或其衍生物；0.2至20g/天的植物化学物质；并且，如果存在于组合物中，还有6至50g/天的亮氨酸；3至25g/天的异亮氨酸；3至25g/天的缬氨酸；8至50g/天的谷氨酰胺；10至40mg/天的混合性类胡萝卜素；40至600mg/天的维生素E；200至2000mg/天的维生素C；50至750ug/天的硒。14.根据权利要求12和/或13中任意一项所述的应用，其中所述组合物每日提供给病人的总热值不超过400千卡，优选不超过300千卡，并且更优选不超过200千卡。15.一种治疗和/或预防恶病质和/或厌食症的药物，尤其是一种营养补充剂，其包含权利要求1至10中任意一项所述的组合物和药学上可接受的赋形剂。16.一种药袋，其包含权利要求1至9中任意一项所述的组合物，，其提供的热值不超过200千卡，优选不超过150千卡。全文摘要本发明提供了一种营养组合物，其每100千卡总组合物包含0.1至10g的二十碳五烯酸或其衍生物，以及0.1至10g的植物化学物质或其混合物，其用作治疗和/或预防恶病质和/或厌食症的药物。该组合物对预防恶病质尤为有效并且在使用时几乎无需任何额外的大营养素，以避免对患者的日常饮食造成负面影响。文档编号A23L1/29GK101801219SQ200880102203公开日2010年8月11日申请日期2008年7月30日优先权日2007年7月31日发明者施奈德·克里斯汀娜申请人:德国费森尤斯卡比有限公司