监控神经精神疾病治疗的生物标记的制作方法

专利名称：监控神经精神疾病治疗的生物标记的制作方法
技术领域：
本发明涉及监控具有神经精神疾病的对象治疗有效性的材料和方法。
背景技术：
神经精神疾病包括重症抑郁、精神分裂、狂躁症、创伤后压力障碍、妥瑞氏症、帕金森症、和强迫症。这些疾病使人衰弱且难以诊断和有效治疗。大多数临床疾病不是由于单一生物变化产生的，而是多因子间相互作用的结果。取决于每个个体的具体变化，患有相同临床病症的不同个体(如重症抑郁)可能表现不同范围或程度的症状。发明概述本文部分基于开发用于鉴定神经精神疾病的药效生物标记物的方法，所述方法可由于监控对象的治疗反应。—方面，本文特征为一种鉴定神经精神疾病的生物标记物的方法，包括(a)计算患有神经精神疾病对象的第一诊断疾病评分，其中所述第一诊断疾病评分在给予所述对象迷走神经刺激前计算；(b)提供给予所述迷走神经刺激前获自所述对象的第一生物样品中一种或多种分析物水平数值；(C)在给予所述迷走神经刺激后计算所述对象的第二诊断疾病评分；(d)提供给予所述迷走神经刺激后获自所述对象的第二生物样品中一种或多种分析物水平数值；和(e)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记物，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记物，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。所述神经精神疾病可为重型抑郁障碍(MDD)。所述诊断评分可用临床评估确定。 如果分析物表达水平与所述第二诊断评分相对于所述第一诊断评分的阳性或阴性变化相关联，则该分析物可鉴定为所述神经精神疾病的生物标记物。所述迷走神经刺激的给予可包括重复迷走神经刺激。所述第一和第二生物样品可选自下组血液、血清、脑脊液、血浆、 和淋巴细胞。所述第二生物样品可在给予所述对象迷走神经刺激后数小时、数天、数周、或数月从所述对象中收集。可在给予所述对象迷走神经刺激后的时间间隔内重复步骤(C)、 (d)和(e)。可用分子成像技术和/或临床评价工具如汉密尔顿抑郁分级(Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D)评分监控所述对象。所述对象可接受一种或多种其他形式的治疗干预(例如一种或多种他形式的治疗干预选自下组认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗干预、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗)。所述方法还可包括提供来自所述对象的第一和第二生物样品，和/或给予所述对象迷走神经刺激。所述方法可为计算机执行的方法。另一方面，本文特征为一种鉴定神经精神疾病的生物标记物的方法，包括(a)提
5供来自对象的第一生物样品；(b)测定所述对象的第一诊断疾病评分；(c)给予所述对象迷走神经刺激；(d)提供迷走神经刺激后获得的所述对象的第二生物样品，并测定所述第一生物样品和所述第二生物样品中一种或多种分析物的表达；(e)所述迷走神经刺激后测定所述对象的第二诊断疾病评分；和(f)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记物，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记物，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分的变化相关。所述神经精神疾病可为MDD。所述诊断评分可用临床评估确定。所述迷走神经刺激的给予可包括重复迷走神经刺激。所述第一和第二生物样品可选自下组血液、血清、脑脊液、血浆和淋巴细胞。所述第二生物样品可在给予所述对象迷走神经刺激数小时、数天、 数周、或数月后从所述对象中收集。可在给予所述对象迷走神经刺激后的时间间隔内重复步骤(c)、(d)和(e)。所述方法还包括用分子成像技术监控所述对象。所述方法还可包括给予所述对象一种或多种其他形式的治疗干预。所述一种或多种其他形式的治疗干预可选自下组认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗干预、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。所述方法可为计算机执行的方法。本发明的特征还在于在患神经精神疾病的哺乳动物中评估治疗反应的方法，包括 (a)测定所述哺乳动物的第一诊断疾病评分，其中用给予治疗前获自哺乳动物的第一生物样品中存在的至少两种炎症标记物、至少两种HPA轴标记物、和至少两种代谢标记物的水平的数值计算所述第一诊断疾病评分；(b)测定所述哺乳动物的第二诊断疾病评分，其中用给予治疗后获自哺乳动物的第二生物样品中存在的至少两种炎症标记物、至少两种HPA 轴标记物、和至少两种代谢标记物的水平的数值计算所述第二诊断疾病评分；和(c)基于所述第一诊断疾病评分和所述第二诊断疾病评分的比较而维持、调整、或停止所述哺乳动物的治疗。所述哺乳动物可以是人。所述治疗可为迷走神经刺激。可用所述第一生物样品中存在的至少两种炎症标记物、至少两种HPA轴标记物、至少两种代谢标记物、和至少两种神经营养性标记物水平的数值计算所述第一诊断疾病评分。可用所述第二生物样品中存在的至少两种炎症标记物、至少两种HPA轴标记物、至少两种代谢标记物、和至少两种神经营养性标记物的水平的数值计算所述第二诊断疾病评分。所述方法可包括使用超图(hypermap) 以比较第一和第二诊断疾病评分，所述超图包括使用所述炎症标记物水平的评分、所述至少两种HPA轴标记物水平的评分、和所述至少两种代谢标记物水平的评分以比较第一和第二诊断疾病评分。除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是下面描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性，并不构成限制。从下述发明详述和所附权利要求书很容易了解本发明的其他特征和优点。附图简要说明

图1是显示使用确定的患者群体和具有或没有疾病相关内容的生物标记物库来鉴定疾病相关生物标记物的步骤的流程图。
图2是显示可用于鉴定表明对神经精神疾病治疗的阳性或阴性反应的药效生物标记物的步骤的流程图。图3是显示用基于质谱的差异蛋白质检测法来建立药效生物标记物组的步骤的流程图。图4是治疗前后用源自血浆蛋白质检测的算法绘制的HAM-D评分和MDD评分 (MDDSC0RE )。治疗开始前的MDD患者用实心圆圈表示。用LEXAPR0 治疗两周的同一 MDD 患者用空心正方形表示，且箭头表示HAM-D评分和MDDSC0RE 的变化方向。处于基线的正常对象用空心圆圈表示。图5是用在50个MDD患者(实心圆圈)和20个正常对象(空心圆圈)的研究中获得MDDSC0RE 的数据集的生物标记物超图(BHYPERMAP )。图6是表明神经精神疾病治疗的阳性或阴性反应的患者图谱位置变化的生物标记物超图(BHYPERMAP )。用LEXAPR0 进行治疗(Rx)。处于基线的MDD患者用实心圆圈表示。实心三角代表治疗2-3周后的患者，空心正方形代表治疗8周后的患者。空心圆圈代表未治疗的正常对象。图7示出使用本文所述的生物标记物分析的基于计算机的诊断系统的示例。图8示出可以在图7所示基于计算机的诊断系统中使用的计算机系统的示例。发明详述本发明部分基于诊断抑郁症状和通过评估(如测量)生物标记物表达来监控治疗的方法的鉴定。如本文所述，本文提供鉴定和确认与对象迷走神经刺激(VNS)后的阳性或阴性变化相关的药效生物标记物的材料和方法。在评估治疗效果相关的生理学变化中使用 VNS来对抗抗抑郁药物的优势是VNS治疗本身持续时间短且其本质上是物理性的而不是生化的。本文所提供的方法和材料可用于诊断具有神经精神障碍的患者、确定治疗选择、和提供治疗效果的定量检测。迷走神经刺激本文提供VNS前和后确定对象的诊断评分的方法。VNS是用于治疗神经精神疾病如重型抑郁(如难治性抑郁症)和双相型障碍的侵入性最小的技术。VNS涉及从植入的类起搏器脉冲发生器和神经刺激电极给迷走神经输送间歇电刺激。例如，可植入的装置可经编程给左迷走神经输送轻度、间歇的电脉冲。所述左迷走神经的刺激可诱导健康对象和 MDD对象中行为和感情的短期和长期变化。综述可见Park等，Acta Neurochir Supp 1. 97 407-16(2007)。可使用许多给予VNS的方法。一个示例性的实验方案可在互联网的vnstherapy. com上找到。可用开/关刺激循环给予VNS。在一些情况下，刺激循环可为30秒电刺激(“开” 状态)然后5分钟无电刺激(“关”状态)。一示例组刺激参数可包括输出电流1mA、频率 20Hz、脉冲宽度500微秒、“开”状态30秒、和“关”状态5分钟。在一些情况中，所述输出电流的范围可从约0到约2. 25mA。在一些情况中，所述频率范围可从约2到约30Hz (如约2、 约5、约10、约15、约20、约25、或约30Hz)。在一些情况中，所述脉冲宽度可从约130到约 750 微秒(如约 130、约 150、约 200、约 250、约 300、约 350、约 400、约 450、约 500、约 550、约 600、约650、约700、或约750微秒)。在一些情况中，所述“开”状态可从约7到约60秒，所述“关”状态可从约0. 3分钟到约180分钟(例如约0. 3、约0. 5、约1、约2、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约90、约120、约150、约180分钟)。发出脉冲的可植入装置
可重编程以改变刺激循环。模拟刺激可用作对照或VNS的安慰剂。VNS Therapy 脉冲模型 102R 发生器(VNS Therapy Pulse Model 102R Generator)系统和 VNS Therapy 脉冲双重模型 102R 发生器(VNS Therapy Pulse Duo Model 102R Generator)系统(赛博罗尼克公司，美国得克萨斯州休斯顿(Cyberonics，he. ,Houston，TX))是可用于抑郁治疗和生物标记物研究的FDA批准的脉冲发生装置例子。所述设备可与双向电引线联用将刺激从所述脉冲发生装置转移到所述对象的左迷走神经。可用任何合适的方法植入脉冲发生装置和/或用于VNS的电引线。例如，可在门诊过程中将用于VNS的装置植入全身麻醉的对象。 在一些情况下，植入可按照用于将脉冲发生器放入癫痫症对象的方法进行。诊断评分本发明提供确定对象诊断评分的材料和方法。本文所述方法的示例性对象是人， 但对象也可以包括用作人类疾病模型的动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗和非人灵长类)。本文所提供的方法可用于在开始新的治疗方案或继续现有治疗方案前建立基线评分。治疗后测量诊断评分可与基线比较以观察相对于基线的阳性或阴性变化。基线和治疗后诊断评分可通过任何合适的评估方法测量。例如，在MDD中可进行所述对象症状和健康的临床评估。“黄金标准”诊断方法是结构化的临床面谈。在一些情况下，对象诊断评分可用临床实施的汉密尔顿抑郁分级(HAM-D)测量，其为一种评估抑郁情绪、抑郁的植物性症状和认知症状、和同时发病的焦虑症的17个项目分级。HAM-D可在评估时用于定量抑郁症的严重程度。参见 Michael Taylor 禾口 Max Fink, Melancholia :The Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment of Depressive Illness (《精神忧郁抑郁病的诊断、病理生理学和治疗》)， 91-92，剑桥大学出版社(Cambridge University Press) Q006)。研究已证明 VNS 后 HAM-D 评分有改善。可用其他临床评估方法。在一些情况下，可用自评级(self-rating scales) 如贝克抑郁评分问卷(Beck Depression Inventory)等级。许多神经精神疾病评级基于观察者。例如，蒙哥马利-艾斯博格(Montgomery-Asberg)抑郁评级可用于测量对象抑郁诊
断评分。为了测量基于对象总体社会、职业、和心理功能的诊断评分，可用功能等级的整体评估(Global Assessment of Functioning Scale)。在一些情况下，可用数学算法测量诊断评分。例如，可以针对任何临床病症确定用于测定个体疾病状态或治疗反应的算法。例如，可用与治疗前和/或治疗后确定的临床病症相关的度量法(如多种分析物的血清水平)确定诊断或评估治疗反应的算法。本文所用 “分析物”是可以在诸如但不限于免疫测定或质谱等分析过程中客观地测量和确定的物质或化学成分。本文所讨论的算法可为包含多参数的数学函数，所述参数可用例如医疗设备、 临床评估评分、或生物样品的生物或生理分析所量化。各数学函数可以是针对确定与所选临床病症相关的参数水平进行加权调整的表达式。算法一般可以用公式1的形式来表达诊断评分=f(xl，x2，x3，x4，x5，—xn)(1)所述诊断评分是所述诊断或预后结果的值，“f ”是任意数学函数，“η”是任意整数 (例如，从1到10,000的整数)，并且Χ1、Χ2、Χ3、Χ4、Χ5…xn是“η”个参数，其为例如由医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品(例如人类生物样品如血液、血清、血浆、尿液或脑脊液)的试验结果所确定的测量结果。算法的参数可被单独地加权。这样的算法的示例以公式2来表达
诊断评分=al*xl+a2*x2-a3*x3+a4*x4_a5*x5 (2)在此，xl、x2、x3、x4和x5是由医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品的试验结果所确定的测量结果，而al、a2、a3、a4和a5分别是xl、x2、x3、x4和x5的加权调整因子。诊断评分可以用来量化定义医疗状况或疾病或医学治疗的效果。例如，计算机可用于提供算法，然后其可用于测定疾病如抑郁的诊断评分。在这样的实施方式中，可以基于公式1确定抑郁程度，通式如下抑郁诊断评分=f(xl, χ2, χ3, χ4, χ5···χη)抑郁诊断评分是可用于测量个体的抑郁状况或严重性的量化数字，“f ”是任何数学函数，“η”可以是任何整数(例如，从1到10,000的整数)，并且11、12、13、14和χ5是 “η”个参数，其为例如用医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品(例如人类生物样品)的试验结果所确定的测量结果。在更普遍的形式中，可以通过将多个公式应用于具体的生物标记物测量组来生成多重诊断评分Sm，如等式C3)所示诊断评分Sm = Fm(xl，— χη)(3)多重评分可用于例如鉴定特定类型和亚型抑郁症和/或相关的疾病。在一些情况下，所述抑郁症为重型抑郁症(MDD)。多重评分也可以是指示患者治疗进展或所选治疗的效用的参数。亚型抑郁症的诊断评分可加入抗抑郁或其他药物的选择或优化中。生物标记物表达水平变化可用公式4的形式来表示Cffli = Mib-Mia (4)其中Mib和Mia分别是治疗前和后生物标记物的表达水平。对象诊断评分的变化可用等式5的形式表示H = HAM-Db-HAM-Da (5)其中HAM-Db和HAM-Da分别为治疗前和后的诊断评分。可用预定的过程来仅选择 HAM-Da评分高于最小临界值=功效临界值)的对象。基于统计显著性定义为ρ < 0. 05 的统计评价，选择P值小于0.05的生物标记物作为与治疗响应(therapy-responsive)的 MDD关联的生物标记物。MDD评分和HAM-D评分如何用于监控治疗诱导的变化的示例示于图4。箭头表示从MDD患者治疗前(实心圆圈)向LEXAPR0 治疗两周后(空心正方形)的评分变化的方向性。生物标记物超图的应用(BHYPERMAP )本发明还提供使用生物标记物超图评估VNS前和后患者的方法。本方法独特地包括构建相对于单独或组合分析单生物标记物的多分析物超图。生物标记物超图使用来自人生物标记物集合的多重标记物和相关的算法以区分患者的个体组。使用反映不同生理参数的生物标记物聚类(如激素与炎症标记物)，患者的生物标记物反应可在多维超空间上作图。如本文所述，四类生物标记物用在治疗反应变化的作图过程中炎症生物标记物HPA轴生物标记物代谢生物标记物神经营养生物标记物
可构建用于4类生物标记物的4种向量；所述向量共同形成超空间上的点。可用电脑程序分析所述数据、对所述向量绘图、和构建所述超图。为了便于观察，可用构建自所述四类生理上确定的生物标记物中三个的向量得到三维超图。这最初可针对患者在他/她首次检测时完成并有助于他们的分类。图5显示了所述概念。使用不同的系数针对50个 MDD患者和20个年龄匹配的正常对象构造超空间向量。用临床样品的多重生物标记物数据在超空间图上显示个体患者(实心圆圈)和正常对象(空心圆圈)，图中所述轴是HPA轴、 炎症和代谢生物标记物。与所述MDD评分提供所述患者的数值不同，所述超图揭示了与不同类标记物的表达相关的信息。举例来说，小正方形的患者具有较高值的代谢和炎症标记物，而大矩形的患者除了其他两组标记物外还具有较高值的HPA轴标记物。因为基于不断增加的患者收集临床相关的信息(例如疾病严重程度)，所以此技术可对患者管理更有潜力。此外，通过加入患者反应的数据，超图可解答有关优选治疗方案和评估治疗有效性的问题。举例来说，用并入围绕选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的生物标记物变化和临床反应的大量患者数据超图，可鉴定与对VNS与LEXAPR0 [5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)]的反应增加相关联的超图(图形)区域。图6显示了生物标记物超图指示用LEXAPR0 治疗的一系列患者的阳性或阴性治疗反应的具体实例。处于基线的MDD患者用实心圆圈表示。实心三角代表治疗2-3周后的患者，空心正方形代表治疗8周后的患者。空心圆圈代表未治疗的正常对象。鉴定与神经精神疾病和治疗相关的生物标记物本文提供鉴定治疗响应的生物标记物的方法。如本文所使用的，“生物标记物”是可作为正常生物或致病过程或对治疗干预的药理反应的指示剂而客观地加以测量和评估的一种特征。生物标记物图和其关联的算法可包含一种或多种分析物(如蛋白质、核酸和代谢物)、身体检查或其组合。本文所用的“药效”生物标记物是可用于量化地评估(例如，测量)治疗或治疗性干预对疾病的病程、严重性、状况、症候或消退的影响的生物标记物。在一些实施方式中，可基于分析物表达水平和对象的诊断评分(如抑郁症的HAM-D评分)相对于一种或多种治疗前基线评分的阳性或阴性变化之间的相互关系或确定的关系鉴定药效生物标记物。在一些情况下，可从收集自VNS或模拟刺激前和后的对象的样品中测量分析物表达水平。所述VNS 前样品的分析物表达水平可与所述VNS后样品的分析物水平比较。如果表达变化与阳性或阴性临床结果相关，其由所述VNS后诊断评分相对于所述VNS前诊断评分的改善确定，则所述分析物可鉴定为MDD和其他神经精神疾病的药效生物标记物。本文提供的方法和材料鉴定的药效生物标记物可为先前未知的因子或已知与神经精神疾病相关的生物分子。图1图示了使用生物标记物库鉴定潜在的神经精神生物标记物的程序。作为起始点，库可包括广泛指示炎症、细胞黏附、免疫反应、或组织重塑的分析物。在一些实施方式中(例如，在初始库开发期间)，库可包括十几种或更多标记物、一百种标记物、或数百种标记物。例如，生物标记库可包括几百种(如约200、约250、约300、约 350、约400、约450、约500)蛋白分析物。可加入新的标记物，如对个体疾病状态特异的标记物和/或更加广泛的标记物，如生长因子。生物标记物库可通过鉴定研究发现的疾病相关蛋白而进一步确定(例如，使用诸如同位素编码的亲和标签(ICAT)、精确质谱及时间标
10签或其他质谱分析差异显示技术)。在此方法中，库对特定疾病状态的特异性可变得更高。许多生物分子在患有不同神经精神疾病的对象内为上调或下调。许多转录因子、 生长因子、激素、和其他生物分子与神经精神疾病相关。用于确定MDD和其他神经精神疾病的生物标记物的参数可选自例如由炎症生物标记物、HPA轴因子、代谢生物标记物、和神经营养性因子组成的功能组，包括神经营养蛋白、胶质细胞系衍生神经营养因子家族配体 (GFLs)、和神经生成细胞因子。例如，神经精神疾病可为涉及所述炎症反应的因子。炎症涉及各种各样的蛋白质，且这些蛋白质中的任一种对损伤或破坏该蛋白质的正常表达和功能的遗传突变都是开放的。炎症还诱生高全身水平的急性期蛋白。这些蛋白质包括C-反应蛋白质、血清淀粉样蛋白A、血清淀粉样蛋白P、血管加压素以及糖皮质激素，它们都造成一系列全身效应。炎症还涉及促炎性细胞因子和趋化因子的释放。研究表明炎症反应系统的异常功能破坏免疫系统的反馈调节，因此导致神经精神和免疫疾病的发展。事实上，已经报告了由慢性炎症反应(例如，类风湿性关节炎)表征的若干疾病伴随着抑郁症。而且，近期的证据将炎症细胞因子水平提高与抑郁和恶病质联系起来，且实验显示引入细胞因子诱导人类和啮齿类的抑郁和恶病质症状，表明分子水平可能有共同的病原。例如，向动物给予促炎性细胞因子(如癌症或丙型肝炎治疗中)可诱发“病态行为”，这是一种与人类的抑郁行为症状非常类似的行为改变模式。目前正评估靶向特异细胞因子分子的治疗性试剂如肿瘤坏死因子同时药理学治疗抑郁和恶病质的潜力。总之，“抑郁症的炎症反应系统(IRS) 模型(Inflammatory Response System (IRS) model of depression)，，(Mae Adv. Exp. Med. Biol. 461 :25-46(1999))提出，充当神经调节物质的促炎性细胞因子代表了在抑郁症的行为、神经内分泌和神经化学特征的调节中的关键因子。在一些情况中，神经精神疾病生物标记物可为神经营养性因子。大多数神经营养因子属于三种家族之一 (1)神经营养蛋白，(2)胶质细胞系衍生神经营养因子家族配体 (GFLs)、和(3)神经生成细胞因子。各家族有其自身不同的信号家族，然而引起的细胞反应常常重叠。诸如脑源的神经营养因子(BDNF)和其受体TrkB的神经营养因子是负责发育中神经细胞的生长和存活以及维持成熟神经细胞的蛋白。神经营养因子可促进CNS和PNS内神经细胞的初始生长和发育以及体内体外受损神经细胞的再生长。神经营养因子常由靶标组织释放以指导发育中轴突的生长。研究表明神经营养因子的合成缺陷可导致关联抑郁症中所述认知修复的海马区和前额皮质里细胞凋亡增加。在一些情况下，神经精神生物标记物可为所述HPA轴因子。所述HPA轴，也被称为边缘系统-下丘脑-垂体-肾上腺轴(LHPA轴)，是下丘脑(大脑的中空漏斗形部分)、 垂体(位于下丘脑之下的豌豆形结构)及肾上腺(adrenal or suprarenal)(位于肾脏顶部的小型锥形器官)之间一组复杂的直接影响和反馈的相互作用。这些器官之间的相互作用组成所述HPA轴，其为神经内分泌系统的主要部分，控制身体应激反应并调节消化、免疫系统、感情、和能量储存及消耗。在几种精神病和神经精神疾病以及酒精中毒和中风中所述 HPA轴调节异常。HPA轴生物标记物的例子包括ACTH和皮质醇。皮质醇抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌，导致ACTH分泌的反馈抑制。在人类受到慢性应激时这一正常反馈系统可能垮掉，且这可能是抑郁症的根本原因。在一些情况下，代谢因子可为神经精神疾病的有效生物标记物。代谢因子生物标记物是一组提供对健康和疾病状态中代谢过程认识的生物标记物。人类疾病存在复杂的下游效应，影响多种生物化学途径。例如，抑郁和其他神经精神疾病常常与代谢疾病如糖尿病相关。因此，各种代谢物和控制代谢过程的蛋白质和激素可用来诊断抑郁症如MDD、对疾病严重程度分级、和监控对象对所述抑郁症治疗的反应。表1提供示例性但非限制性的炎症生物标记物列表。表 权利要求
1.一种鉴定神经精神疾病的生物标记物的方法，所述方法包括(a)计算具有所述神经精神疾病对象的第一诊断疾病评分，其中所述第一诊断疾病评分在给予所述对象迷走神经刺激前计算；(b)提供给予所述迷走神经刺激前获自所述对象的第一生物样品中一种或多种分析物水平的数值；(c)在给予所述迷走神经刺激后计算所述对象的第二诊断疾病评分；(d)提供给予所述迷走神经刺激后获自所述对象的第二生物样品中所述一种或多种分析物水平的数值；和(e)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记物，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记物，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述神经精神疾病是重型抑郁障碍(MDD)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述诊断评分用临床评估测定。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述迷走神经刺激的给予包括重复迷走神经刺激。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一和第二生物样品选自下组血液、 血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二生物样品在给予所述对象迷走神经刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在给予所述对象迷走神经刺激后的时间间隔内重复所述步骤(c)、(d)和(e)。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括(f)使用生物标记物超图技术鉴定在所述第一和第二生物样品间差异表达的特定组的分析物，其中分析物组的所述差异表达与所述对象的超空间模式中阳性或阴性变化相关。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在给予所述对象迷走神经刺激后的时间间隔内重复所述步骤(c)、(d)、(e)和(f)。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象用分子成像技术监控。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象接受对于所述对象的一种或多种其它形式的治疗性干预。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述一种或多种其他形式的治疗干预选自下组认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗干预、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括提供来自所述对象的所述第一和第二生物样品。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述对象所述迷走神经刺激。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法是计算机实现的方法。
16.一种鉴定神经精神疾病的生物标记物的方法，所述方法包括(a)提供来自对象的第一生物样品；(b)测定所述对象的第一诊断疾病评分；(C)给予所述对象迷走神经刺激；(d)提供迷走神经刺激后获得的所述对象的第二生物样品，并测定所述第一生物样品和所述第二生物样品中一种或多种分析物的表达；(e)所述迷走神经刺激后测定所述对象的第二诊断疾病评分；和(f)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记物，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记物，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述神经精神疾病是MDD。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述诊断评分用临床评估测定。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述迷走神经刺激的给予包括重复迷走神经刺激。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第一和第二生物样品选自下组血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第二生物样品在给予所述对象迷走神经刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。
22.如权利要求16所述的方法，其特征在于，在给予所述对象迷走神经刺激后的时间间隔内重复所述步骤⑷、(e)和(f)。
23.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括用分子成像技术监控所述对象。
24.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述对象一种或多种其他形式的治疗干预。
25.如权利要求M所述的方法，其特征在于，所述一种或多种其他形式的治疗干预选自下组认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗干预、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。
26.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法是计算机实现的方法。
27.一种在患神经精神疾病的哺乳动物中评估治疗反应的方法，所述方法包括(a)测定所述哺乳动物的第一诊断疾病评分，其中用给予所述治疗前获自哺乳动物的第一生物样品中存在的至少两种炎症标记物、至少两种HPA轴标记物、和至少两种代谢标记物水平的数值计算所述第一诊断疾病评分；(b)测定所述哺乳动物的第二诊断疾病评分，其中用给予所述治疗后获自哺乳动物的第二生物样品中存在的至少两种炎症标记物、至少两种HPA轴标记物、和至少两种代谢标记物水平的数值计算所述第二诊断疾病评分；和(c)基于所述第一诊断疾病评分和所述第二诊断疾病评分的比较而维持、调整、或停止所述哺乳动物的治疗。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述治疗是迷走神经刺激。
30.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述第一诊断疾病评分用所述第一生物样品中存在的至少两种炎症标记物、至少两种HPA轴标记物、至少两种代谢标记物、和至少两种神经营养性标记物的水平数值计算。
31.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述第二诊断疾病评分用所述第二生物样品中存在的至少两种炎症标记物、至少两种HPA轴标记物、至少两种代谢标记物、和至少两种神经营养性标记物的水平数值计算。
32.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述方法包括使用超图以比较第一和第二诊断疾病评分，所述超图包括使用所述炎症标记物的所述水平的评分、所述至少两种HPA 轴标记物的所述水平的评分、和所述至少两种代谢标记物的所述水平的评分。
全文摘要
鉴定和测量神经精神疾病的药效生物标记物的方法和监控对象治疗反应的方法。例如，监控患有神经精神疾病的对象迷走神经刺激的有效性的材料和方法。
文档编号C12Q1/68GK102460153SQ201080025866
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月6日
发明者B·皮, J·比雷洛 申请人:里奇诊断学股份有限公司