包含人乳低聚糖的营养组合物的制作方法

本发明涉及在诱导对过敏原的耐受性中使用的营养组合物。特别地，本发明涉及营养组合物，其包含人乳低聚糖(hmo)2′－岩藻糖基乳糖(2fl)、3′－岩藻糖基乳糖(3fl)、3′－唾液酸乳糖(3sl)、乳糖-n-新四糖(lnnt)和任选的6′－唾液酸乳糖(6sl)和乳糖-n-四糖(lnt)。

背景技术：

1、过敏性疾病诸如食物过敏、特应性皮炎和哮喘的发病率在全球范围内不断增加。例如，全世界有3亿人患有哮喘，并且在欧盟有1100-2600万人患有食物过敏(martins，t.b.等人(2014)j allergy clin immunol 133：589-91)。

2、牛乳蛋白质(cmp)是婴儿食物过敏的主要原因，全球2％-3％儿童受到影响。患有cmp过敏(cmpa)的大多数儿童具有两种或更多种症状：50％-70％具有皮肤症状；50％-60％具有胃肠道症状；并且20％-30％具有呼吸道症状。10％的儿童可能出现严重和危及生命的症状。(nutten，2018.emj allergy immunol，3(1)，第50-59页)。

3、关于婴儿肠道微生物组合物在婴儿宿主的免疫轨迹和过敏发展中的作用的证据越来越多(quante m.等人(2012)bmc public health 12：1021)。因此，诸如饮食、污染、城市生活方式、清洁和生育方法的环境因素与免疫系统和过敏性疾病的发展有关(seppo，a.e.等人(2017)j allergy clin immunol 139：708-11e5；azad，m.b.等人(2018)j nutr148：1733-42)。

4、母乳是一种免疫活性流体，其含有许多可调节免疫系统发育并且进而调节变应性疾病发展的组分。人乳低聚糖(hmo)是母乳中第三最丰富的组分，在变应性疾病的发展中的影响受到特别关注。hmo是结构上变化的基于乳糖的复合聚糖，其包括短链和长链低聚糖两者。在其他哺乳动物乳汁中没有观察到人母乳中hmo的数量(已鉴定超过200种hmo)和结构多样性。hmo组成受环境和遗传影响两者的影响，并且在母体群体之间变化很大。乳腺中合成的母乳中的hmo量在初乳中约20.9g/l至成熟乳中12.9g/l的范围内。

5、此外，相关研究已经鉴定了与婴儿中乳汁或食物过敏相关的hmo的一些母乳水平。然而，对于可能有益于调节过敏的特定hmo的身份，仍然存在不确定性。

6、人类母乳和母乳喂养被认为是出生后头几个月内健康婴儿的最佳营养形式。然而，需要除母乳之外还可使用的营养来源。此外，并非所有婴儿都能母乳喂养，更虚弱的婴儿诸如早产儿的需求不能通过其母乳来实现，因此也需要母乳的替代品。满足婴儿营养需求的营养组合物，诸如婴儿配方食品，可用作人类母乳的替代品或补充品。然而，必须仔细控制婴儿配方食品的组成以满足营养要求，提供可接受的味道并进一步帮助婴儿发育，特别是当针对过敏或有变态反应风险的婴儿时。

7、仍然非常需要适合于过敏性婴儿和儿童的营养组合物。特别地，需要有效诱导对过敏原的耐受性和加速过敏(特别是牛乳过敏)的发展的配方食品。

技术实现思路

1、本发明人已经令人惊讶地发现，hmo的特定组合在诱导il-10方面最有效。该组合在降低过敏性致敏和诱导对过敏原的耐受性方面具有效用。

2、因此，在一方面，本发明提供了营养组合物，其包含人乳低聚糖(hmo)2′-岩藻糖基乳糖(2fl)、3′-岩藻糖基乳糖(3fl)、3′-唾液酸乳糖(3sl)和乳糖-n-新四糖(lnnt)。

3、在一些实施方案中，该营养组合物中的hmo由2fl、3fl、3sl和lnnt组成或基本上由它们组成。

4、在一些实施方案中，该营养组合物中的hmo由以下组成或基本上由以下组成：

5、i.约40重量％至约80重量％，优选地约55重量％至约75重量％，优选地约65重量％至约70重量％的2fl；

6、ii.约2重量％至约15重量％，优选地约4重量％至约12重量％，优选地约6重量％至约9重量％的lnnt；

7、iii.约5重量％至约30重量％，优选地约10重量％至约25重量％，优选地约15重量％至约20重量％的3fl；和

8、iv.约2重量％至约15重量％；优选地约4重量％至约12重量％，优选地约7重量％至约9重量％的3sl。

9、在一些实施方案中，该营养组合物中存在的2fl、3fl、3sl和lnnt的总量的浓度介于10μg/ml和10000μg/ml之间，优选地介于50μg/ml和5000μg/ml之间。

10、在另一方面，本发明提供了营养组合物，其包含人乳低聚糖(hmo)2′-岩藻糖基乳糖(2fl)、3′-岩藻糖基乳糖(3fl)、3′-唾液酸乳糖(3sl)、乳糖-n-新四糖(lnnt)、6′-唾液酸乳糖(6sl)和乳糖-n-四糖(lnt)。

11、在一些实施方案中，该营养组合物中的hmo由2fl、3fl、3sl、lnnt、6sl和lnt组成或基本上由它们组成。

12、在一些实施方案中，该营养组合物中的hmo由以下组成或基本上由以下组成：

13、i.约35重量％至约60重量％，优选地约40重量％至约50重量％，优选地约43重量％至约47重量％的2fl；

14、ii.约1重量％至约10重量％，优选地约3重量％至约7重量％，优选地约4重量％至约6重量％的lnnt；

15、iii.约10重量％至约30重量％，优选地约15重量％至约25重量％，优选地约18重量％至约22重量％的lnt；

16、iv.约3重量％至约20重量％，优选地约7重量％至约15重量％，优选地约10重量％至约13重量％的3fl；

17、v.约1重量％至约10重量％，优选地约4重量％至约8重量％，优选地约5重量％至约7重量％的3sl；和

18、vi.约5重量％至约20重量％，优选地约7重量％至约15重量％，优选地约10重量％至约14重量％的6sl。

19、在一些实施方案中，该营养组合物中存在的2fl、3fl、3sl、lnnt、6sl和lnt的总量的浓度介于10μg/ml和10000μg/ml之间，优选地介于50μg/ml和5000μg/ml之间。

20、本发明的营养组合物优选地用于向婴儿或幼儿施用。

21、在一个实施方案中，该营养组合物可以呈以下形式：婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大或二段婴儿配方食品、成长乳、强化剂或补充剂。在一个实施方案中，本发明的营养组合物是婴儿配方食品或幼儿配方食品。

22、在一些实施方案中，本发明的营养组合物是充分水解的配方食品(ehf)或基于氨基酸的配方食品(aaf)。

23、在一个实施方案中，本发明的营养组合物包含：

24、(a)1.8g-3.2g蛋白质/100kcal；

25、(b)9g-14g碳水化合物/100kcal；和/或

26、(c)4.0g-6.0g脂肪/100kcal。

27、在一些实施方案中，本发明的营养组合物包含约2.4g或更少蛋白质/100kcal。

28、在一些实施方案中，本发明的营养组合物包含1.8g-2.4g蛋白质/100kcal、2.1g-2.3g蛋白质/100kcal或2.15g-2.25g蛋白质/100kcal。

29、在一些实施方案中，该营养组合物包含约2.2g蛋白质/100kcal。

30、在一些实施方案中，本发明的营养组合物中约30重量％或更少的脂肪是中链甘油三酯(mct)。

31、在一些实施方案中，该营养组合物是补充剂。在一个实施方案中，存在于该补充剂中的2fl、3fl、3sl和lnnt的总量可以是每单位剂量该补充剂0.2g至2g的量，优选地每单位剂量约0.4g至1.5g，优选地介于每单位剂量0.5g和每单位剂量1g之间。在一个实施方案中，存在于该补充剂中的2fl、3fl、3sl、lnnt、6sl和lnt的总量可以是每单位剂量该补充剂0.2g至2g的量，优选地每单位剂量约0.4g至1.5g，优选地介于每单位剂量0.5g和每单位剂量1g之间。

32、在另一方面，提供了如本文所定义的营养组合物，其在诱导对过敏原(优选地食物过敏原)的耐受性中使用。在一个实施方案中，该过敏原是牛乳蛋白质。

33、在一方面，本发明提供了诱导受试者对过敏原(优选地食物过敏原)的耐受性的方法。在一个实施方案中，该过敏原是牛乳蛋白质，该方法包括向该受试者施用如本文所定义的营养组合物。优选地，该受试者是婴儿或儿童。

34、在另一方面，提供了如本文所定义的营养组合物，其在加速过敏，优选地对食物过敏原的过敏的发展中使用。在一个实施方案中，该过敏是牛乳过敏。

35、在一方面，本发明提供了加速受试者中过敏的发展的方法，该方法包括向该受试者施用如本文所定义的营养组合物。优选地，该受试者是婴儿或儿童。

36、在另一方面，提供了如本文所定义的营养组合物，其在治疗白介素il-10介导的疾病中使用。

37、在一方面，本发明提供了治疗、预防受试者中白介素il-10介导的疾病或降低白介素il-10介导的疾病的风险的方法，该方法包括向该受试者施用如本文所定义的营养组合物。优选地，该受试者是婴儿或儿童。

38、在一方面，本发明提供了增加白细胞介素il-10在受试者中的表达的方法，该方法包括向该受试者施用如本文所定义的营养组合物。优选地，该受试者是婴儿或儿童。