一种过瘤胃包衣制剂及其制备方法和应用与流程

1.本技术涉及饲料添加剂领域，具体涉及一种过瘤胃包衣制剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.薄膜包衣是在固体药物制剂表面通过喷雾的方法均匀地喷上一层比较稳定的高分子聚合物衣料，形成数微米厚的塑性薄膜层。过瘤胃薄膜包衣适用于需在胃中崩解的药物包衣，其材料需在瘤胃液等(ph值6.2～6.8)消化液中保持稳定，同时在真胃(ph值1.1～1.3)、小肠(ph值2.3～8.7)等消化液时能快速释放，既能有效避免在瘤胃等部位释放，又不影响在小肠中的溶出时间。
3.现有的各种过瘤胃包衣预混剂，主要包括脂肪类包衣材料，其不具备良好的瘤胃保护效果，因此需要使用大量的包衣材料，一般要＞30％才能具备一定的过瘤胃效果；另一类包括大分子聚合物包衣材料，常用的包括聚丙烯酸树脂，由于其醇溶特性，在使用时要么使用大量乙醇(乙醇用量大于聚丙烯酸树脂)进行溶解，这会增加生产过程中的风险性，同时浪费大量乙醇；要么制备成微粉后，用水制成悬浊液，这对环境及生产工序的要求较高，同时微粉树脂的加工价格较高。
4.鉴于此，亟待开发一种低成本、瘤胃保护效果好的包衣液，用于反刍动物饲料添加剂，尤其是用以规模化生产胍基乙酸等在瘤胃大量消化的添加剂。


技术实现要素：

5.为了克服上述问题，同时本技术提供一种过瘤胃包衣制剂及其制备方法和应用，该过瘤胃包衣制剂成本低廉，适于规模化生产，同时瘤胃保护效果好，用于包衣所得的成品外观理想。
6.第一方面，本技术提供一种过瘤胃包衣制剂，采用如下的技术方案：一种过瘤胃包衣制剂，其特征在于，所用原料包括：粒度＜80μm的聚丙烯酸树脂ⅲ，无水乙醇；以及固体油脂和其他辅料。
7.通过采用上述技术方案，先将粒度＜80μm的聚丙烯酸树脂ⅲ与少量无水乙醇混合，使其充分吸收乙醇并发生溶胀形成聚丙烯酸树脂ⅲ溶胀物，进而在加热融化的过程中，固体油脂能够与聚丙烯酸树脂ⅲ充分混合，成为液体状态的油相聚丙烯酸树脂ⅲ分散体；本技术的过瘤胃包衣制剂中的聚丙烯酸树脂ⅲ无需借助大量乙醇溶解或者用水制成悬浊液，使得过瘤胃包衣制剂的成本低廉，生产周期短，易于实现gmp规范管理，适于规模化生产，同时瘤胃保护效果好，用于包衣所得的成品外观理想。
8.优选的，按重量份计，所述固体油脂60～90份，聚丙烯酸树脂ⅲ25～60份，无水乙醇25～60份，其他辅料5～15份。
9.优选的，按重量份计，所述固体油脂60～75份，聚丙烯酸树脂ⅲ25～30份，无水乙醇25～30份，其他辅料5～15份。
10.优选的，所述固体油脂64份，聚丙烯酸树脂ⅲ30份，无水乙醇30份。
11.通过采用上述技术方案，采用上述配比的固体油脂、聚丙烯酸树脂ⅲ及无水乙醇，固体油脂能够充分的溶解并分散聚丙烯酸树脂ⅲ溶胀物，并使制备的包衣制剂具有良好的包衣效果，所得包衣膜的机械参数合理，包衣药物不会发生桥架现象，特别适合表面有刻痕或标识的药物包衣。
12.优选的，所述固体油脂包括含有其成分的任意常温下呈固体的植物类油脂及提取物。
13.优选的，所述固体油脂包括棕榈油、棕榈酸、硬脂酸、氢化油中的一种或几种。
14.优选的，所述固体油脂选自棕榈酸和氢化油，且所述棕榈酸和氢化油的重量比为(1.3～2):1。
15.在一个具体的实施方案中，所述棕榈酸和氢化油的重量比可以为1.3:1、1.4:1、2:1。
16.优选的，所述棕榈酸和氢化油的重量比为1.4:1。
17.通过采用上述技术方案，棕榈酸和氢化油采用上述配比，能够进一步提升聚丙烯酸树脂ⅲ的分散性，从而使得制剂制备产品过瘤胃效果好，小肠释放率高。
18.优选的，所述辅料包括硬脂酸锌、硬脂酸镁、氧化钙、滑石粉、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种。
19.通过采用上述技术方案，上述辅料的加入，能够调节过瘤胃包衣制剂制备的包衣膜的机械参数，使得包衣膜着色均匀，光滑美观。
20.第二方面，本技术提供一种制备上述过瘤胃包衣制剂的制备方法，采用如下技术方案：一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，包括以下步骤：取聚丙烯酸树脂ⅲ与无水乙醇混合形成聚丙烯酸树脂ⅲ溶胀物，取固体油脂以及其它辅料加热至90～110℃，待物料熔化后加入上述聚丙烯酸树脂ⅲ溶胀物，搅拌混匀即得。
21.通过采用上述技术方案，按照所述制备方法制得的该过瘤胃包衣制剂，其成品粉末细腻，各种成分互相衔接，混合均匀，在配制成包衣浆液后，粘度适中，且成膜性好，用它包衣固体药物制剂所得的包衣成品，其包衣层与药物核心结合牢固，包裹严密，厚度均一，着色均匀，光滑美观，不会出现包衣制成品表面磨损、膜边缘开裂、剥离或粘连等现象，同时包衣膜的致密度好，不会产生气泡，也不会造成包衣成品表面粗糙与皱皮等，能较好的满足固体药物制剂薄膜包衣的多种需要。
22.第三方面，本技术提供一种过瘤胃包衣制剂在反刍动物饲料添加剂中的应用。
23.综上所述，本技术具有以下有益效果：1、采用聚丙烯酸树脂ⅲ与少量无水乙醇混合形成溶胀物，固体油脂与其它辅料加热熔化后与上述溶胀物充分的混合，制备方法简单可控，不大量使用酒精等危险化学品，生产周期短，易于实现gmp规范管理，适于规模化生产。
24.2、产品过瘤胃效果好，小肠释放率高。
25.3、本技术的组成及配比科学合理，所得包衣膜的机械参数合理，包衣药物不会发生桥架现象，特别适合表面有刻痕或标识的药物包衣。
26.4、按照所述制备方法制得的该过瘤胃包衣制剂，其成品粉末细腻，各种成分互相衔接，混合均匀，在配制成包衣浆液后，粘度适中，且成膜性好，用它包衣固体药物制剂所得
的包衣成品，其包衣层与药物核心结合牢固，包裹严密，厚度均一，着色均匀，光滑美观，不会出现包衣制成品表面磨损、膜边缘开裂、剥离或粘连等现象，同时包衣膜的致密度好，不会产生气泡，也不会造成包衣成品表面粗糙与皱皮等，能较好的满足固体药物制剂薄膜包衣的多种需要。
附图说明
27.图1是本技术应用例7样品的体外评估效果；图2是本技术应用例8样品的体外评估效果。
具体实施方式
28.以下结合附图1-2和实施例对本技术作进一步详细说明。
29.棕榈酸购自pt.duakuda indonesia，型号为1838。
30.聚丙烯酸树脂ⅲ购自西安晋湘药用辅料有限公司，粒度＜80μm。
31.氢化油购自pt.duakuda indonesia，粒状。
32.予以特别说明的是：以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，以下实施例中所用仪器、材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。实施例
33.实施例1一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，包括以下步骤：取15kg聚丙烯酸树脂ⅲ加入15kg无水乙醇，混合均匀形成溶胀物，取棕榈酸72kg置于加热桶中，温度加热至95℃左右，随着物料融化，不断对其进行搅拌，待上述物料完全融化后，将前述溶胀物加入其中，搅拌混合均匀即得。其中，粉末状聚丙烯酸树脂ⅲ的粒度＜80μm。
34.实施例2-4实施例2-4分别提供了一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，与实施例1的区别在于，过瘤胃包衣制剂的组成不同，具体如表1所示。
35.实施例5实施例5提供了一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，与实施例1的区别在于，过瘤胃包衣制剂的组成不同，具体如表1所示。
36.制备方法：取上述重量的聚丙烯酸树脂ⅲ与等重量的无水乙醇混合形成溶胀物，取上述重量的棕榈酸和氢化油置于加热桶中，温度加热至95℃左右，随着物料融化，不断对其进行搅拌，待物料完全融化后加入前述溶胀物，继续加热并搅拌，待上述物料完全融化后，即得。其中，粉末状聚丙烯酸树脂ⅲ的粒度＜70μm。
37.实施例6实施例6提供了一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，与实施例1的区别在于，过瘤胃包衣制剂的组成不同，具体如表1所示。其中，粉末状聚丙烯酸树脂ⅲ的粒度＜50μm。
38.实施例7
实施例7提供了一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，与实施例1的区别在于，过瘤胃包衣制剂的组成不同，具体如表1所示。其中，粉末状聚丙烯酸树脂ⅲ的粒度＜60μm实施例8实施例8提供了一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，与实施例1的区别在于，过瘤胃包衣制剂的组成不同，具体如表1所示。其中，粉末状聚丙烯酸树脂ⅲ的粒度＜65μm。
39.实施例9-13实施例9-13分别提供了一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，与实施例8的区别在于，过瘤胃包衣制剂的组成不同，具体如表1所示。
40.表1实施例1-11中过瘤胃包衣制剂的组分含量11中过瘤胃包衣制剂的组分含量表中“/”代表未添加。
41.应用例应用例1过瘤胃包衣制剂在反刍动物饲料添加剂中的应用，所述反刍动物饲料添加剂为胍基乙酸，具体包括以下步骤：芯材制备方法：
①
选用质检合格的gaa(胍基乙酸)粉末(干湿均可)，可过筛以保证其中无异物；
②
每批246kg gaa干料(或等量的湿料)，额外添加2kg淀粉+2kg hpmc(羟丙基甲基纤维素)进行初步混合，加水至物料水分为17～19％，混合30分钟；
③
1.5mm筛网进行旋转挤压；
④
设定抛丸时间至每次0.5分钟，使其颗粒光滑而紧实；
⑤
烘干(进风温度90℃)后
待物料冷却至室温后，再进行筛分，选16-30目颗粒留作芯材，得率≥90％。
42.包衣液组成及制备方法依实施例1进行，采用流化包衣机进行底喷包衣，喷完包材后冷却至室温过筛，以免粘连。10-30目过筛得到过瘤胃包被产品。
43.应用例2-13应用例2-13分别提供过瘤胃包衣制剂在反刍动物饲料添加剂中的应用，与应用例1的区别在于，包衣液组成不同，具体如表2所示。
44.表2应用例1-13所用包衣液13所用包衣液对比例对比例1对比例1提供一种过瘤胃包衣制剂的制备方法，与实施例1的区别在于，棕榈酸72kg和粉末状聚丙烯酸树脂ⅲ15kg直接转移至加热桶中，温度加热至95℃左右，随着物料融化，不断对其进行搅拌，其中，粉末状聚丙烯酸树脂ⅲ的粒度＞80μm。此时，由于未添加无水乙醇使聚丙烯酸树脂ⅲ发生溶胀，制备的过瘤胃包衣制剂呈粘稠块状，粘度较大，无法形成可喷涂的液态包衣液。
45.性能检测试验hplc法测定饲料添加剂胍基乙酸含量，用以检测应用例1-13中过瘤胃包被产品的有效含量。检测结果见表3。
46.体外法测定应用例1-13中过瘤胃包被产品的过瘤胃效果以及小肠释放率。
47.测定过瘤胃包被产品在人工瘤胃液中的释放率：取应用例1-13中过瘤胃包被产品置于100ml ph为6.6的人工瘤胃液(74.33mm nacl、57.34mm kcl、50mm nah2po4、725.40u/ml胃蛋白酶)中，40℃孵育12小时，取孵育液采用hplc法测定其中胍基乙酸含量，由此计算产品在人工瘤胃液中的释放率。检测结果见表3。
48.测定过瘤胃包被产品在人工肠液中的释放率：取应用例1-13中过瘤胃包被产品置于100ml ph为7.0的人工肠液(214.13mm na2hpo4、4mm青霉素钠盐、2354.25u/ml淀粉酶、758.33u/ml胰蛋白酶、81.34u/ml糜蛋白酶)中，40℃孵育12小时，取孵育液采用hplc法测定其中胍基乙酸含量，由此计算产品在人工瘤胃液中的释放率。检测结果为：应用例1-13中过瘤胃包被产品的12h人工肠液释放率皆为100％。检测结果见表3。
49.表3结合应用例1-13和对比例1并结合表3和图1-2可以看出，本技术的过瘤胃包衣制剂用于反刍动物营养制剂的产品，其包衣层与营养核心结合牢固，包裹严密，厚度均一，着色均匀，光滑美观，能较好地满足营养物质对包衣制剂的多种需求。本技术采用的固体油脂与聚丙烯酸树脂ⅲ溶胀物进行充分的混合，可在95℃左右制备包衣液，制备方法简单可控，聚丙烯酸树脂ⅲ无需借助大量乙醇溶解或者用水制成悬浊液，使得采用本技术制备方法制备的过瘤胃包衣制剂的成本低廉，生产周期短，易于实现gmp规范管理，适于规模化生产，同时瘤胃保护效果好，用于包衣所得的成品外观理想。
50.结合应用例1-13和表3可以看出，本技术中包衣制剂中的成分变化对于过瘤胃包被产品的产品有效含量和12h人工肠液释放率的影响不大。
51.结合应用例1-4表3可以看出，包衣制剂中的棕榈酸和聚丙烯酸树脂ⅲ的比例会影响过瘤胃包被产品的12h人工瘤胃液释放率，其中棕榈酸为72kg、聚丙烯酸树脂ⅲ为15kg时，过瘤胃包被产品的12h人工瘤胃液释放率最低为20.21％。
52.发明人在制作包衣制剂的包衣液时，发现硬脂酸锌、聚乙二醇、滑石粉的的加入主要是影响包衣液的粘度以及流动度，对于过瘤胃包被产品的12h人工瘤胃液释放率影响不大，同时发明人发现其它辅料仅是少量加入，便能够调节过瘤胃包衣制剂制备的包衣膜的机械参数，使得包衣膜着色均匀，光滑美观。
53.结合应用例5-8、对比例1和表3可以看出，包衣制剂中聚丙烯酸树脂ⅲ的粒度以及其它辅料的加入能够影响过瘤胃包被产品的12h人工瘤胃液释放率，考虑到经济成本，本技术中的聚丙烯酸树脂ⅲ的粒度＜80μm。
54.结合应用例8-13和表3可以看出，应用例8-11的12h人工瘤胃液释放率低于应用例12-13，说明棕榈酸和氢化油的重量比为(1.3～2):1时，过瘤胃包被产品的过瘤胃效果好。其中，应用例8中，棕榈酸为35kg、氢化油为25kg时(即棕榈酸:氢化油为1.4:1)，过瘤胃包被产品的12h人工瘤胃液释放率最低为16.02％。
55.可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。