专利名称：：一种治疗妇科病的栓剂及其生产方法
技术领域：
：本发明为一种治疗阴道感染的栓剂及该药物剂型的生产方法。目前临床上妇女阴道感染支原体，衣原体，淋球菌的疾病日益增多，而红霉素对支原体、衣原体、螺旋体等多种菌体均具有强大的抑制作用，同时对淋球菌具有良好的抑菌作用，是近年来对衣原体、支原体具有最强作用的抗菌药物，目前还没有药物能超过它，且价格低廉。但是，红霉素口服或静脉滴注时均有副作用发生，如静脉炎，特别是胃肠道反应发生率高。至今未见将红霉素及其衍生物直接作用于阴道的制剂。本发明的目的是提供一种治疗妇科病的栓剂及其生产方法，具体说是提供用红霉素或其衍生物制成的局部给药剂型-阴道栓栓，其进入体内后，在作用部位释放出药物，直接作用于病变部位，以降低副作用的发生率，并加快作用速度，提高疗效，减少用药量。本发明产品本质上含有以下组分(重量份额)红霉素或其衍生物中的一种或几种1份脂溶性栓剂基质2-20份本发明产品中的药物活性成分为红霉素或其衍生物，如红霉素、罗红霉素等；辅剂为脂溶性栓剂基质，如半合成脂肪酸脂、半合成椰油脂等。辅剂不能使用水溶性基质，如甘油明胶等，因为会使活性成分水解而失效。本发明产品的优选重量配比范围是红霉素或其衍生物中的一种或几种1份脂溶性栓剂基质3-10份本发明产品的最佳组分和重量配比范围是红霉素1份半合成脂肪酸脂4-6份本发明产品还可以含有其他非必要的组分，如若需制成缓、控释栓，则可能还含有包裹药物活性成分的乙基纤维素、β环糊精等高分子材料。将上述组分制成本发明产品的生产方法是按重量配比，脂溶性栓剂基质于60-80℃加热熔化后，加入药物活性成分或加入用缓、控释高分子材料包裹后的药物活性成分，搅拌使其混悬均匀，稍冷后灌注于事先已涂有液体石蜡的栓模中，冷却后取出，即得。产品为乳白色子弹形栓剂。实验动物昆明种大耳白兔，体重2．5～3．5Kg左右，昆明医学院科研处动物科提供。实验仪器UV2401-PC紫外分光光度计(日本岛津)，低速自动平衡离心机(北京医用离心机厂)，TC1328A全自动加码分析天平(上海天平厂)。鉴别取所得产品约0．5g，加硫酸(0．1mol／L)5ml置水浴上加热使其溶解，待冷却后，倾取水层加硫酸2ml，缓缓摇匀即显红棕色。融变时限照中华人民共和国药典95版融变时限(附录XB)项下检查，取本栓3粒，在30min内全部软化或触压时无硬心，均在合格范围内。含量测定标准曲线的制备精称红霉素0．0595g，加无水乙醇转溶于100ml容量瓶中，并加至刻度，取0．5，1．0，1．5，2．0，3．0，4．0ml，至25ml容量瓶中，加硫酸(1→2)至刻度，于70℃水浴加热15min，冷却至室温，用其中一份扫描，最大吸收波长为483．5nm，以此波长作为测定波长，测定A值，将A与C值回归，得C(u／mg)=5．0653+66．8249Ar=0．9991n=6红霉素栓的含量测定精称0．1g红霉素栓及空白栓分别至25ml容量瓶中，加15ml无水乙醇后加热使其溶解，超声震荡10min，冷至室温，加至刻度后，置于冰水浴中冷却，待有白色不溶物(半合成脂肪酸酯)析出后。取5ml于试管中，离心15min(3000r／min)。精取上清液1．0ml至25ml容量瓶中，加硫酸(1→2)至刻度，于70℃水浴加热15min，冷至室温。于483．5nm处测定A值，结果见下表红霉素栓含量测定回收率试验精称红霉素0．02g与半合成脂肪酸醇0．08g至25ml容量瓶中，加无水乙醇15ml，加热溶解，超声振荡10min,冷至室温后加至刻度，置冰水浴中使析出白色沉淀后，取5m1离心10min(3000r／min)，精取上清液1．0ml至25ml容量瓶中，加硫酸(1→2)至刻度，于70℃水浴加热15min，于483．5nm处测定A值。结果见下表，RSD为2．47％。栓剂中红霉素回性试验取室温放置的样品，于0，1，5，9，12个月按照含量测定项下测定含量并观察其外观，结果表明该样品在12个月内稳定。局部刺激试验按照卫生部西药新药研究指南要求，做大鼠阴道刺激试验，连续给药7天，每天保持药物与大鼠阴道接触4小时以上，停药1、2、7天处死大鼠观察阴道粘膜，结果无充血、红肿现象。兔体内血浆药物浓度测定血浆标准曲线的制备精称0．06g红霉素至10ml容量瓶中，加磷酸盐缓冲液(PH7．8～8．0)至刻度，配成标准储备液(540．37u／ml)，分别精取2．0，4．0，5．0，6．0，8．0，10．0ml至l0ml容量瓶中，再加入磷酸盐缓冲液(PH7．8～8．0)至刻度后，摇匀，备用。分别取上述溶液0．2ml至试管内，各试管再分别加入0．8ml兔血浆(肝素钠作为抗凝剂)及3．0ml无水乙醇，旋涡振荡1min，离心10min(4000r／min)，取上清液2．0ml于试管中，同时加入2．0ml硫酸(1→2)，塞上塞子，旋涡振荡30s，于70℃水浴加热15min，取出冷至室温，以硫酸(1→2)为空白，于483．5nm处测定A值，将A与C值回归，得C(u／ml)=2．6282+67．9937Ar=0．9947n=6回收率试验取4．94u／ml，9．88u／ml两个浓度做回收率试验，每个点做三份，操作同上，结果见下表血浆中红霉素红霉素栓兔体内血浆药物浓度测定取雌兔3只，体重2．5～3．5kg左右，空腹过夜，每只兔子塞入红霉素栓一粒(每粒含红霉素0．28g)，定时取血，每点取兔血浆1．0ml，以下操作按标准曲线项下″分别加无水乙醇3．0ml……用空白校正A值″进行。此3只兔子两周后再做一次．结果见下表(列出其中3只)。红霉素栓兔体内血浆药物浓度</tables>红霉素泡腾胶囊、肠溶片兔体内血浆药物浓度测定随机取雌雄兔各3只，体重2．5～3．5Kg，空腹过夜．每只兔子喂泡腾胶囊3粒(共0．19g)，再灌服0．1NHCl溶液10ml，按0，20，30，40，60，90，120，180，240min取血，每点取兔血浆1．0ml，按标准曲线项下″分别加入无水乙醇3．0ml，……用空白校正A值，进行，将A代入标准曲线方程求得C值，再将C除以3，即为1粒胶囊的血药浓度。按一室模型用PKBP-N1程序包计算药物动力学参数，结果见下表(列出其中3只)口服红霉素泡腾胶囊药动学参数</tables>以上兔子2周后分别喂服2粒红霉素肠溶片(共0．25g)，6h时仍未有吸收。临床应用诊断标准除有轻度尿路刺激症状外，可有外阴瘙痒、白带增多、宫颈出血、触痛、脓性分泌物等，挤压尿道旁腺有脓液渗出．镜检可在多形核白细胞内查到革兰氏阴性双球菌或支原体、衣原体检查呈阳性。纳入病例标准符合淋病诊断标准及支原体、衣原体检查阳性的患者。排除病例标准(1)年龄在18岁以下或65岁以上，妊辰及哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏者。(2)合并淋菌性败血症、关节炎、心内膜炎、脑膜炎等，合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。(3)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。疗效观测指标相关症状及体征，阴道分泌物涂片镜检，支原体及衣原体检查。疗效判定标准痊愈临床症状及体征消失，阴道分泌物涂片镜检淋崐菌或支原体、衣原体检查3次为阴性。显效临床症状及体征消失，阴道分泌物涂片镜检淋菌或支原体、衣原体检查2次为阴性。有效临床症状及体征基本消失，阴道分泌物涂片镜检淋或支原体、衣原体检查1次为阴性。无效临床症状及体征有所改变，阴道分泌物涂片镜检淋或支原体、衣原体检查均为阳性。临床观察按纳入病例标准，随机设治疗组30例，对照组32例。治疗方案治疗组每晚临睡前阴道给药一枚，10天为一疗程。对照组口服红霉素片0．5g，tid。对照组及治疗组的男方均同时口服红霉索0．5g，tid。用完药3天后复查，若复查为阳性，则再用药5天，停药3天后复查；若仍为阳性则再用药5天，停药3天后复查。总用药天数不应超过20天。按疗效标准评定结果，见下表临床疗效观察<>支支原体，衣衣原体，淋淋球菌治疗结果治疗组痊愈率86．67％，显效率6．67％，有效率3．33％，无效率3．33％；对照组痊愈率62．5％，显效率9．37％，有效率12．5％，无效率15．63％。两组痊愈率差异显著(P＜0．05)。胃肠道反应对照组3例，治疗组无。10天细菌清除率治疗组为86．67％，对照组为62．5％。红霉素属大环内酯类抗菌药，其特点为抗菌谱窄；对金葡菌等革兰阳性菌具抗生素后续作用；细菌对不同品种有不完全交叉耐药性；在碱性环境中抗菌作用较强；血药浓度低，组织浓度高；不易通过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性较低。大环内酯类各品种相比较，仍以红霉素及其衍生物抗菌作用为强。红霉素对不同细菌的最低抑菌浓度为0．04～0．39μg／ml，对细菌产生抑菌以至杀菌作用。沙眼衣原体是很微小的革兰阴性菌，解脲支原体是介于细菌与病毒之间最小原核微生物，它们是性传播疾病中最常见的菌株，CT／UU感染，发病率高，若不及时治疗，将导致严重并发症和不可逆转病损。以兔血浆来进行药物浓度测定时，发现该栓在塞入阴道后1h左右出现血药浓度的最高吸收峰(Cmax)，此后C呈较快下降趋势，至4hr时C又开始增高且维持较稳定浓度至10hr。这种多峰血药浓度状况的出现，是因半合成脂肪酸酯进入体内后栓体表面接触粘膜并受体温的影响而融化，继而药物从融化基质中逐渐释出并扩散吸收，且栓体呈现由外层至内核的分次融化。栓体进入体内时，出现大面积的软化至融化，红霉素被吸收，所以血药浓度呈现快速达峰现象。4hr后栓体开始同上变化，但因表面积及体积变小，所以释放、吸收速度显著慢于第一达峰段，此后6至10小时内，药物的释放、吸收分布基本呈平衡状态，所以药--时曲线峰谷波动很小，并且均在红霉素的MIC以上。这种释放特性，使红霉素栓能在体内很快达较高浓度，强力杀死致病微生物，而且能在较长时间内维持有效抗菌浓度，降低副作用，提高治疗效果。在不同兔体内，红霉素栓出现有三个Cmax的规律均相似，因而说明是半合成脂肪酸酯为基质的栓剂的释放特性，而红霉素泡腾胶囊、红霉素片口服均无此特性，这说明不同剂型因素会明显影响药物在体内的吸收-分布特性，并直接影响疗效。将红霉素制成阴道栓，可直接作用于感染部位，从而达到局部浓度高，提高疗效，缩短疗程，减少不良反应，同时可避免口服剂型可能发生的肝脏首过效应，减少给药剂量，给药剂量为口服的1／6。试验曾以甘油明胶为基质制栓，但经21天后，栓剂含量平均下降为原含量的80．92％。经分析认为是由于制成的甘油明胶栓中含水量较高，其空白栓经融化后测定pH=6．5，当甘油明胶栓融化后并加入少量水时测其pH为6．0～6．5，而红霉素在呈弱酸且含水量较高的基质中，贮存过程易发生水解而导致含量下降。故改用油脂性半合成脂肪酸酯为基质制成栓剂，以使药物稳定性提高，试验证明该栓剂在12个月内稳定，且制备工艺简便。利用红霉素溶于无水乙醇，半合成脂肪酸酯不溶的性质，可用无水乙醇做该栓剂的提取溶媒。但是必须有适量的溶剂才能将红霉素提取完全，否则测定结果明显偏低。从临床应用中可以看出，本发明产品用于治疗支、衣原体感染时疗效较好，痊愈率93．75％，显效率6．25％，而用于治疗淋球菌感染或合并有淋球菌感染的支、衣原体感染时疗效略差，痊愈率78．57％，显效率7．14％，有效率7．14％，无效率7．14％。口服红霉素片亦有类似结果，用于治疗支、衣原体感染时疗效较好，痊愈率66．67％，显效率20．0％，有效率6．67％，无效率6．67％，而用于治疗淋球菌感染或合并有淋球菌感染的支、衣原体感染时疗效略差，痊愈率58．82％，显效率0．0％，有效率17．65％，无效率23．53％。红霉素是目前治疗支原体、衣原体感染的首选药物，至今还没有药物在治疗此类感染时疗效超过它，且它对淋球菌亦有较好的疗效，同时价格低廉。将它制成栓剂可提高疗效，减少副作用用，降低医疗费用，减轻患者的负担。经实验证实，该栓质量稳定，疗效可靠可在临床推广使用。本发明的优点就在于能在作用部位释放出药物，直接作用于病变部位，加快作用速度，提高疗效，减少用药量，降低副作用的发生率。实施例1称半合成脂肪酸酯17克，于70℃水浴加热熔化后，加入红霉素3克(批号9802210，效价884．4u／mg)。搅拌使其混悬均匀，稍冷后灌注于事先已涂有液体石蜡的栓模中，冷却后刮去溢出部份，取出，即得栓剂。精密称定每一粒栓重，结果见下表。平均粒重1．6809g，粒重范围为平均粒重±7．5％。因此粒重差异符合中华人民共和国药典95版栓剂项下规定。红霉素栓重量差异实施例2配比为半合成脂肪酸酯8克。红霉素3克，其余同实施例1。实施例3配比为半合成脂肪酸酯50克，红霉素3克，其余同实施例1。实施例4红霉素3．5克。用饱和溶液法包裹乙基纤维素1克。称半合成脂肪酸酯17克。于70℃水浴加热熔化后，加入包裹后的红霉素。搅拌使其混悬均匀，稍冷后灌注于事先已涂有液体石蜡的栓模中，冷却后刮去溢出部份，取出，即得缓、控释栓剂。实施例1-4所得产品均能实现本发明的目的。以上实施例仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。权利要求1.一种治疗妇科病的栓剂，其特征是本质上含有以下组分(重量份额)红霉素或其衍生物中的一种或几种1份脂溶性栓剂基质2-20份2.如权利要求1所说的治疗妇科病的栓剂，其特征是含有以下组分(重量份额)红霉素或其衍生物中的一种或几种1份脂溶性栓剂基质3-10份3.如权利要求2所说的治疗妇科病的栓剂，其特征是含有以下组分(重量份额)红霉素1份半合成脂肪酸脂4-6份4.如权利要求1-32所说的治疗妇科病的栓剂的生产方法，其特征是按重量配比，脂溶性栓剂基质于60-80℃加热熔化后，加入药物活性成分搅拌使其混悬均匀，稍冷后灌注于事先已涂有液体石蜡的栓模中，冷却后取出，即得。全文摘要本发明公开了一种治疗阴道感染的栓剂及该药物剂型的生产方法。产品本质上含有以下组分(重量份额):红霉素或其衍生物中的一种或几种1份,脂溶性栓剂基质2—20份。栓剂基质加热熔化后,加入药物活性成分搅拌使其混悬均匀,稍冷后灌注于事先已涂有液体石蜡的栓模中,冷却后取出即得。该栓剂能在作用部位释放出药物,直接作用于病变部位,加快作用速度,提高疗效,减少用药量,降低副作用的发生率。产品质量稳定,疗效可靠。文档编号A61P15/02GK1278435SQ00112998公开日2001年1月3日申请日期2000年6月6日优先权日2000年6月6日发明者李仲昆,林彬,李春煊,杨仁美,赵云申请人:昆明市延安医院