专利名称：替硝唑阴道控释栓及其制备方法
技术领域：
本发明属于医用药物制备领域，具体涉及一种用于治疗滴虫性阴道炎和细菌性阴道病等妇科性疾病的替硝唑阴道控释栓，以及通过替硝唑-β-环糊精包合物制备替硝唑阴道控释栓的方法。
妇科阴道疾病是女性的常见病和多发病，滴虫性阴道炎和细菌性阴道病是较为典型的妇科阴道疾病。替硝唑是继甲硝唑之后的新一代抗厌氧菌及抗原虫药，较甲硝唑疗效更高，耐受性更好，体内分布更广，并且安全性较好，不良反应少。临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，疗效显著。常用剂型主要以片剂和输液剂为主，但大剂量的口服和注射替硝唑常会引起消化系统和神经系统的不良反应；虽然也有替硝唑直接用于局部治疗的栓剂，但因其不易被人体直接吸收，血药浓度达峰时间长，影响了治疗效果。本发明人针对现有替硝唑类局部治疗药物的不足，选用β-环糊精作为包合剂，通过替硝唑-β-环糊精包合物成功地制备出了阴道控释栓。药动学试验证明，该阴道替硝唑控释栓进入体内后，很快达到血药浓度的最高峰，此后下降并在局部长时间维持有效血药浓度。临床研究表明采用该剂型可以减少单次及总用药量，降低副作用，提高治疗效果。
本发明的目的在于提供一种适合局部给药，能够控制地维持替硝唑药物在阴道内的有效而长时间地释放，提高治疗效果的替硝唑阴道控释栓。
本发明的另一目的在于提供一种通过β-环糊精包合制备替硝唑阴道控释栓的方法。
替硝唑阴道控释栓是由替硝唑与β-环糊精包合剂按4∶1-1∶2(重量比)的比例混合制成包合物后，再以包合物与赋形剂1∶1-1∶4(重量比)的比例混合成型而制成的栓剂。
替硝唑阴道控释栓的制备工艺为将替硝唑与β-环糊精按比例混合研磨制成包合物，制得药物的速释和缓释部分；然后将包合物与在60-80℃水浴融化并稍微冷却的赋形剂研磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，即制成替硝唑阴道控释栓。
替硝唑(Tinidazole，TNZ)，化学名称1-[2(乙基磺酰基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑。对脆弱类杆菌、拟杆菌、消化链球菌、菱形杆菌等所有厌氧菌以及滴虫、阿米巴原虫、兰泊氏贾弟虫等病原微生物均有较强的抑制杀灭作用。
β-环糊精(β-cyclodextrin，β-CD)是一种良好的药用新型包合材料。其立体结构为特殊的中空圆筒形结构，内部为疏水性，外部为亲水性，药物特别是难溶于水的药物通过其包合后，可明显地改善某些药剂学性质，如提高溶解性，稳定性，减少不良反应等。替硝唑被制成TNZ-β-CD包合物后，替硝唑的水溶性和溶出速率增大，可调节药物的释放速度，提高其在人体内的生物利用率，而且不影响替硝唑以各种形式加工制剂。
包合物的溶解性能与制备方法、活性药物的溶解性及β-环糊精包合剂有关，研磨法比饱和溶液法制备的包合物的溶解性及溶出度高。
替硝唑与β-环糊精包合剂较好的重量配比为3∶1-1∶1，最好为2∶1；包合物与赋形剂较好的重量配比为1∶2-1∶3．5，最好为1∶3。
制成栓剂时，一般选用脂溶性的基质(即赋形剂)，一般其融化温度应在37-40℃之间为宜。考虑到药物保存上的需要，在气温较高地区销售和适用，可选择融化温度较高的赋形剂。但赋形剂的融化问题不宜过高，否则会降低栓剂在体内的溶解速度，影响药物作用效果的发挥。本发明采用的赋形剂为半合成脂肪酸脂和半合成椰油脂，满足上述条件的其他类型的赋形剂也可以采用，同样可以实现本发明的目的。
动物实验结果表明，替硝唑控释栓的兔血浆血药浓度，在控释栓塞入阴道后逐渐升高，至4小时左右出现血药浓度的最高吸收峰(Cmax)，此后下降至一个浓度平稳释放达24小时。之所以可以达到这样一个效果，一是由于替硝唑经β-环糊精包合后，改善了药物的溶解性，生物膜对药物的渗透性能，促进药物的吸收；二是由于栓剂所用的基质是一种脂溶性基质，其进入人体内部后，栓体表面接触阴道黏膜并在体温的作用影响下，从外到内分层融化，药物从融化的基质中逐渐释出、扩散而被人体吸收。由于β-环糊精的加入，使栓体在体内的释药速度基本保持恒定，并且血药浓度均在替硝唑的最低抑菌浓度(0．2μg／ml)之上，这种释药特性能使药物在体内维持较长时间的有效杀菌浓度，降低副作用，提高治疗效果。而常规的替硝唑片剂，在兔阴道内8小时无吸收。
替硝唑阴道控释栓不仅可以治疗滴虫性阴道炎、细菌性阴道病等妇科阴道疾病，因其是替硝唑的一种局部给药剂型，因此替硝唑适用的可局部给药的病症，尤其是阴道疾病，替硝唑阴道控释栓同样可以适用。
在以下实施例中将进一步说明本发明，实施例仅用于说明本发明而对本发明没有任何限制。
实施例130g的替硝唑与15gβ-环糊精作为包合剂混合研磨制成TNZ-β-CD包合物。然后将包合物与135G在60-80℃水浴下融化并稍微冷却的半合成脂肪酸脂研磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，取出包装即可制成替硝唑阴道控释栓100粒。
实施例230g的替硝唑与8gβ-环糊精作为包合剂混合研磨制成TNZ-β-CD包合物。然后将包合物与152g在60-80℃水浴下融化并稍微冷却的半合成脂肪酸脂研磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，取出包装即可制成替硝唑阴道控释栓100粒。
实施例330g的替硝唑与60gβ-环糊精作为包合剂混合研磨制成TNZ-β-CD包合物。然后将包合物与90g在60-80℃水浴下融化并稍微冷却的半合成脂肪酸脂研磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，取出包装即可制成替硝唑阴道控释栓100粒。
实施例430g的替硝唑与30gβ-环糊精作为包合剂混合研磨制成TNZ-β-CD包合物。然后将包合物与120g在60-80℃水浴下融化并稍微冷却的半合成脂肪酸脂研磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，取出包装即可制成替硝唑阴道控释栓100粒。
上述实施例中的半合成脂肪酸脂均可以用半合成椰油脂替换。
替硝唑阴道控释栓的成品为白色子弹头形。融变时限符合中华人民共和国药典95版规定的融变时限要求，产品性能稳定。按中华人民共和国卫生部新药(西药)临床前研究指导原则，分别以高、低剂量将替硝唑控释栓置于大鼠阴道内，与阴道黏膜至少接触4小时，每日给药1次，连续用药一周，观察阴道黏膜无红肿或充血现象，表明对阴道黏膜基本无刺激作用。
原料替硝唑来自珠海丽珠医药集团股份有限公司；β-环糊精来自广东省郁南县环糊精厂，纯度>98％。
紫外光谱鉴定及X-衍射分析鉴定均表明替硝唑与β-环糊精研磨后形成了包合物。
溶解性实验表明，TNZ、饱和溶液法及研磨法制备的包合物的溶解度(30℃，mg／ml)分别为5．46，8．33和11．03。研磨法包合物的收率(84．1％)也高于饱和溶液法(41．1％)。
溶出度实验结果表明，替硝唑经β-环糊精包合后，溶出速度提高(表1)。
表1 TNZ与THZ-β-CD的溶出速度对比表
控释栓中替硝唑的回收率为96-98％；血浆中的替硝唑的回收率为95-110％。
以兔为对象的动物实验结果表明，替硝唑控释栓对阴道无刺激作用，而且释药速度快，与替硝唑口服给药的血药浓度达峰速度(服药后4-5小时)相当。表2为兔血浆血药浓度测定结果。
表2兔阴道给药后血浆血药浓度变化情况
对替硝唑阴道控释栓用于滴虫性阴道炎和细菌性阴道病的临床治疗效果进行了对比。按常规方法确诊滴虫性阴道炎和细菌性阴道病。随机选择1999年10月-2000年2月在昆明市延安医院妇科门诊就珍的，滴虫性阴道炎患者34例、细菌性阴道病患者35例，共计69例，年龄在21-40岁者有57例，41-55岁者有17例。排除了年龄在18岁以下和65上以上，妊娠及哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏者以及观察前应用过其他阴道栓剂的。主诉症状有外阴瘙痒、灼热，白带增多，脓性，下腹坠胀，白带有臭味，分泌物有鱼腥味等，再以胺试验(+)以及革兰氏染色或巴氏染色检查线索细胞等方法进一步确诊。同时随机选择对照组60例。治疗组每晚临睡前阴道给药一枚，七天为一个疗程。对照组口服替硝唑片29，连用2日为一个疗程，两组患者的男方同时口服替硝唑片2g，连用两日。
经检查临床症状消失，实验室检查转阴，白带涂片未检出滴虫，为滴虫性阴道炎治愈；阴道pH值不变或下降，胺试验阴性，涂片染色未找到线索细胞为细菌性阴道病治愈。结果见表3。
表3 替硝唑控释栓治疗滴虫性阴道炎和细菌性阴道病疗效对比表
从表3可以看出，治疗组两种病例的痊愈率、总有效率均高于对照组。同时，治疗组的全部69例患者中无一例发现有异常的过敏反应及消化道症状，而对照组中有7例有明显的头晕，恶心，厌食等消化道反应，1例有皮疹，不良反应率为13．3％。由此可见，替硝唑阴道控释栓局部用药的治疗副作用明显小于常规的替硝唑口服药。
本发明可用其他的与本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。本发明的上述实施例都只能理解为是对本发明的说明，而不以任何方式限制本发明。在与本发明的权利要求相当的含义和范围内的任何改变，都应认为包括在权利要求的范围内。
权利要求
1.一种替硝唑阴道控释栓，其特征是替硝唑阴道控释栓是替硝唑与β-环糊精包合剂按4∶1-1∶2(重量比)的比例混合制成包合物后，再以包合物与赋形剂1∶1-1∶4(重量比)的比例混合成型而制成栓剂。
2.如权利要求1所述的替硝唑阴道控释栓，其特征是替硝唑与β-环糊精包合剂的重量配比为3∶1-1∶1。
3.如权利要求2所述的替硝唑阴道控释栓，其特征是替硝唑与β-环糊精包合剂的重量配比为2∶1。
4.如权利要求1所述的替硝唑阴道控释栓，其特征是包合物与赋形剂的重量配比为1∶2-1∶3．5。
5.如权利要求4所述的替硝唑阴道控释栓，其特征是包合物与赋形剂的重量配比为1∶3。
6.如权利要求1、4所述的替硝唑阴道控释栓，其特征是所用的赋形剂为脂溶性赋形剂。
7.如权利要求6所述的替硝唑阴道控释栓，其特征是所用的赋形剂为融化温度在37-40℃之间的脂溶性赋形剂。
8.如权利要求7所述的替硝唑阴道控释栓，其特征是所用的赋形剂为半合成脂肪酸脂、半合成椰油脂。
9.一种制备权利要求1所述的替硝唑阴道控释栓的方法，其特征是按下列工序加工而成A．将替硝唑与β-环糊精按比例混合研磨制成包合物，制得药物的速释和缓释部分；B．然后将包合物与在60-80℃水浴融化并稍微冷却的赋形剂研磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，即制成替硝唑阴道控释栓。
全文摘要
本发明公开了一种替硝唑阴道控释栓及其制备方法。替硝唑经β－环糊精包合剂包合后,再与赋形剂混合成型而制成栓剂。该阴道控释栓剂用于治疗滴虫性阴道炎和细菌性阴道病。该栓剂较采用替硝唑直接局部给药剂型易于吸收,血药浓度达峰快,药效持续时间长;比口服替硝唑片剂的单次和总用药量均可减少,治愈率和总有效率有较为明显地提高。而且克服了口服替硝唑片剂引起的头晕,恶心,厌食等消化系统及神经系统的不良反应。
文档编号A61P15/00GK1278429SQ0011299
公开日2001年1月3日 申请日期2000年6月5日 优先权日2000年6月5日
发明者宋沧桑 申请人:昆明市延安医院