专利名称：冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体的说是一种使用冷冻干燥技术制备的可供口服的速溶药物组合物。该组合物包含的有效成分为N-[3-(3-氰基吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙胺，通用名为扎来普隆。该化合物结构式可由下式表示 本发明所涉及的扎来普隆结构不同于传统的催眠药(苯二氮杂类、巴比妥类及已知的其它催眠药)，它是一种作用于BZ1(ω1)受体的短效催眠药，其选择性地作用于脑内苯二氮-GABA受体复合物a亚单位的ω位点，从而发挥睡眠作用。其人体半衰期仅为1小时，服药后迅速代谢，代之以正常自然的睡眠，因此最大程度地消除了催眠药所常有的次日延迟效应。试验表明，服用扎来普隆12个月后停服无撤药症状，表明患者无依赖性，中断服用扎来普隆4周后未引起失眠的反弹。与其相比目前临床所使用的大多数安眠药选择性较差或代谢较慢，并表现出临床撤药症状。
在欧洲，美国和加拿大超过3700例患者(包括65-85岁的老年患者)的临床实验证明扎来普隆在帮助患者保持自然睡眠状态方面疗效显著。
在研究中发现，尽管有各种传统的口服药物剂型如片剂、胶囊和丸剂等存在，但这些口服组合物形式可能有各自的缺点，尤其是对老年患者及不能吞咽或不愿吞咽的患者来说，剂型设计的考虑尚不充分。就传统的片剂和胶囊而言，老年患者或吞咽能力较弱的患者抱怨难于吞咽或经常产生“卡在”喉咙中的感觉而引起不适，而且这些组合物在体内大多经过崩解和溶出的过程，一般起效较慢。粉剂和颗粒剂体内无需经过崩解过程，但其口感不好，服用不便，并且打开包装时容易洒落而造成剂量不准。此外服用这些口服固体制剂需要大量饮水，而在不宜大量饮水环境下(如睡眠前)则会导致患者的顺应性下降。液体口服组合物如糖浆剂等相对易于服用，但对于大多数老年患者来说则不能期望难以测定所需体积的患者会按正确的剂量服用。因此社会非常希望有服用方便，起效迅速，作用稳定的药物组合物。
应用冷冻干燥方法制备的口服速溶组合物的出现为上述问题提供了一种解决方案。例如中国专利NO 1140408、1085081、1140407；英国专利NO 1548022、2111423、2119246、2114440、2111184、2120370以及美国专利NO 5046618、5188825中所述，在此处列出并简要介绍。
70年代末，英国Weyth公司首先将注射剂的冷冻干燥技术应用在口服制剂上，开始研究口服冻干组合物，80年代谢勒公司参与开发，重点研究高效低耗的工业化生产，目前有多个药物的冷冻干燥组合物申请专利或生产上市。
口服冻干组合物是采用真空冷冻干燥的方法生产，通常包括三步1冻结将药液置于模具中，冷冻至完全凝固、成型；2升华干燥用减压、升温等方法将水分和溶质分离；3包装。
口服速溶片在口腔中能在5-15s内迅速溶解而不需用水辅助吞咽，仅用几个吞咽动作即可完成服药，极为方便。口服制剂在卧位志愿者食道中清除情况的比较表明，普通片和胶囊剂在食道中运行较慢，口服速溶片则由于能迅速崩散溶解，而在食道中无滞留现象，所以更方便实用。
在动物体内以及人体内进行的口服速溶片的药动学试验也表明，口服速溶片较普通片吸收快，血药浓度高，生物利用度好，可降低用药剂量。口服速溶制剂还克服了栓剂吸收差异大，注射剂吸收虽快但给药不便的缺点，其吸收快，服用方便且起效迅速。
此外，γ-闪烁标记法对口服速溶片，咀嚼片和液体制剂在胃内存留时间粘膜涂层特性的研究表明，口服速溶片在胃内的存留时间明显长于普通片剂和液体制剂，在胃粘膜的分布也较咀嚼片均匀。
在研究冷冻干燥的扎来普隆口服速溶组合物的过程中，我们发现，扎来普隆与其他药物不同，其很难在水中分散，且分散体非常不稳定，而众所周知口服冻干速溶口服组合物的分剂量基于填入模具中药液的体积或质量，扎来普隆分散体系的不稳定直接会影响每片成品所含扎来普隆的量。
现在我们发现采用如下几种方式可以解决这一问题1采用微粉化的扎来普隆为原料；2加入适当比例的表面活性剂；3加入助悬剂可进一步提高分散系的稳定性。
因此本发明首先提供一种可供口服的速溶冷冻干燥组合物，该组合物包括扎来普隆或其药物能接受的衍生物，一种或多种表面活性剂，一种或多种助悬剂。
术语“速溶”是指依照英国专利No1548022中公开的方法，37℃水中固体剂型的崩解时限为60秒或更短，优选5-10秒或更短时间。
如上述专利所述，由于该组合物需要以固体形式存在，并应保证其成型性，以利于产品的生产及包装；同时骨架材料的存在保证了速溶组合物多孔的海绵状状态，使水接触到速溶组合物时可以快速渗透到组合物内部使组合物迅速溶解，因此该组合物可包括一系列药物可接受的水溶性的或水分散性的骨架物质。适当的骨架材料包括，明胶(包括部分水解的明胶)、多糖类或明胶多糖的混合物，优选的是水解明胶。
为保持该组合物硬度，该组合物可包括适当填充剂，适当的填充剂包括多元醇(如甘露醇、山梨醇和木糖醇等)糖(蔗糖、葡萄糖、乳糖和麦芽糖等)优选的是多元醇，因其组合物具有较好的口感并具有较好的物理性质。
虽然扎来普隆几乎不溶于水，但是仍需加入适量调味剂来掩盖其苦涩味，可用的调味剂可包括香料调味剂(如草莓、薄荷、樱桃、桃味香精等)；甜味调味剂(如阿斯巴甜等)和其他调味剂(如柠檬酸等)或几种调味剂的混合物。
本发明冷冻干燥的扎来普隆口服速溶组合物采用上述专利中所描述的经典方法制备。
扎来普隆口服冻干组合物是采用真空冷冻干燥的方法生产，共包括四步1混悬液的制备将微粉化的扎来普隆加入表面活性剂及分散介质适量，捣碎分散均匀；2冻结将扎来普隆分散液按体积分剂量置于模具中，迅速冷冻至完全凝固、成型；3升华干燥，除去水分至低于5％；4压膜包装。
在制备混悬液过程中，扎来普隆的混悬溶液极不稳定而使最终的产物药物含量不均，本发明涉及的方法可解决这个问题。
在制备药物悬浮液时，选择表面活性剂加入所用溶剂中，采用组织捣碎的方法，均匀分散，因而确保了单位药剂中药物含量的均一性。适用的表面活性剂可包括吐温、司盘及泊洛沙姆及其混合物。优选的表面活性剂为吐温80和司盘60(1∶1)的混合物。
生产周期较长，加入助悬剂可以进一步增加混悬液的稳定性，适用的助悬剂可包括聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、卡波姆或它们的混合物，优选的是聚乙烯吡咯烷酮。
本发明涉及模具容积大小取自扎来普隆片剂的大小和形状。WO94／12142建议给出了塑模优选的模材料，我们采用优选的发泡包装袋。用自动装填手段将所需剂量混悬液填入塑模。
本发明用冷冻干燥法制备扎来普隆口服速溶组合物。在冷冻干燥室中，减压下以冷冻干燥法使模具中的扎来普隆混悬溶液凝固成型，去除水分，0．1-1．0毫巴下干燥180-500分钟。
包装材料本发明采用压敏材料粘连盖材料于凹陷周围的模材料上，覆盖面优选铝箔或层压铝箔。覆模可以同样方式粘连于模材料上。
用于形成药物活性物质混悬液的溶剂优选水，如果需要也可混入共溶剂如乙醇。
本发明涉及的混悬液也包含了保存剂、调味剂、着色剂、甜味剂、填充剂及其混合物等附加成分。所用的保存剂为苯甲酸盐，调味剂为樱桃调味剂，所选甜味剂为阿斯巴甜，填充剂为甘露醇。这些常用赋形剂可改善口服剂型的物理性质。
本发明提供的冷冻干燥的扎来普隆口服速溶组合物，其扎来普隆的含量在1mg-20mg之间。
本发明提供了一种治疗人类失眠疾病的方法，该方法包括给患者服用一种冷冻干燥方法制备的扎来普隆口服速溶组合物。
下述非限定性实例将对本发明做进一步说明。
司盘600．50mg纯水 加至0．3ml本组合物可采用下述方法制备。
1 将明胶加入水中浸泡溶解，加入吐温80司盘60搅拌至溶解，加入扎来普隆用匀浆机分散，加入其他辅料混合均匀。
2 将混悬液分剂量于发泡包装中。
3 冷冻减压干燥至水分小于5％。
4 压膜包装。
处方1混悬液放置中1小时后有明显分层，要求配制后立刻置于模具中并快速冷冻成型，以防止扎来普隆混悬液分层。
处方2在处方1基础上增加聚乙烯吡咯烷酮使扎来普隆混悬液在6小时内稳定，更适合工业化生产。
权利要求
1．一种可供口服的速溶冷冻干燥组合物，该组合物包括扎来普隆或其药物能接受的衍生物，一种或多种表面活性剂，一种或多种药物能接受的赋形剂。
2．权利要求1的组合物，该组合物含有一种或多种助悬剂。
3．权利要求1或2的组合物，该组合物外观为片剂。
4．权利要求1-3的组合物，该组合物包含成盐形式的扎来普隆。
5．权利要求1-4中任何一项要求的组合物，其中甜味剂包含甘露醇。
6．权利要求1-4中任何一项要求的组合物，其中扎来普隆的含量为1mg-50mg。
7．权利要求1-6中任何一项权利要求的组合物，该组合物包含扎来普隆、明胶、甘露醇、调味剂。
8．一种治疗失眠的方法，该方法包括给患者使用权利要求1-7中任何一项权利要求的组合物。
全文摘要
本发明涉及的是一种服用方便的、能在口中迅速溶化的可供口服的冷冻干燥组合物,该组合物包含扎来普隆或它的药物能够接受的溶剂化物、盐以及一种或多种药物能够接受的辅料,该发明中还叙述了该组合物的制备方法和该组合物的临床应用。
文档编号A61K9/19GK1290525SQ00129669
公开日2001年4月11日 申请日期2000年10月10日 优先权日2000年10月10日
发明者袁树军, 王振国, 邵妍 申请人:北京万全阳光医药科技有限公司