一种合成扎莱普隆的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制备领域，具体而言，本发明提供了一种N-[3-(3-氰基吡唑并[1， 5-α ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(扎来普隆，式I化合物)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 失眠是临床上最常见的症状，发病率高。美国的调查结果表明，在过去20年中，失 眠症患病率约为30%_35%，在失眠患者中10%_15%相当严重。目前临床上应用最多的镇 静催眠药为苯二氮类(BZS)。但是由于BZS药物的耐药性、依赖性及成瘾性等副作用，促使人 们开始对非BZS类药物进行研究。扎来普隆，化学名为Ν-[ 3-(3-氰基吡唑并[1，5-α ]嘧啶-7-基)苯基]-Ν-乙基乙酰胺，是美国Wyeth-Ayerst公司开发的新型吡唑并嘧啶类镇静催眠药， 1999年3月首次上市，扎来普隆选择性作用于BZ1 ( ω 1)受体，具有半衰期短，疗效好，副作用 少的特点。已有的合成方法中多数操作繁琐，成本高，难以大量生产，且反应产物需要精制， 存在总收率较低、异构体分离纯化困难等缺点，因而不利于工业化生产。
[0003] 因此，本领域迫切需要开发一种步骤少、后处理简单、成本低廉的制备Ν-[3_(3-氰 基吡唑并[1，5-α ]嘧啶-7-基)苯基]-Ν-乙基乙酰胺(扎来普隆，式I化合物）的新工艺。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种Ν-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-α]嘧啶-7-基)苯基]-Ν-乙 基乙酰胺(扎来普隆，式I化合物)的新制备方法。
[0005] 本发明第一方面，提供一种式I化合物的制备方法，
[0006]
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[0007] 包括步骤：
[0008] (i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；
[0009]
[0010] (i i)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；
[0011]
[0012] (iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与式Y化合物发生环合反应，制得式I化合物；
[0013] ΝΛ '
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[0014] 在另一优选例中，所述步骤⑴中，惰性溶剂选自下组:Ν，Ν-二甲基甲酰胺、二氯甲 烷、乙腈、二氧六环、或其组合。
[0015] 在另一优选例中，所述步骤(i)中，乙基化试剂包括以下(a)和(b):
[0016] 所述的(a)选自下组:溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、或其组合。
[0017]所述的(b)选自下组:氢化钠、乙醇钠、或其组合。
[0018] 在另一优选例中，所述步骤(i)中，乙基化试剂为溴乙烷与氢化钠混合物。
[0019] 在另一优选例中，所述步骤（i)中，所述式IV化合物、氢化钠与溴乙烷的摩尔比例 为0 · 1-10:0 · 1-10:0 · 1-10，较佳地为1-9:1-5:1-6，更佳地为1:0 · 8-1 · 2:0 · 8-1 · 2。
[0020]在另一优选例中，所述步骤(i)中还包括:向所述式IV化合物中滴加溴乙烷。
[0021] 在另一优选例中，所述步骤（i)中，在20-60°C温度下，加入所述(b)，较佳地为30-50°C，更佳地为 35-45°C。
[0022] 在另一优选例中，所述的步骤（i)中，所述的反应温度为2_20°C，较佳地为3_18°C， 更佳地为4-15 °C。
[0023] 在另一优选例中，所述的步骤（i)中，所述的反应时间为l-10h，较佳地为2_8h，更 佳地为3-6h。
[0024] 在另一优选例中，所述步骤（ii)中，所述式V化合物与式X化合物的摩尔比为0.1_ 10:0.1 -10，较佳地为 1:2-4，更佳地为 1:2.5-3.5。
[0025] 在另一优选例中，所述步骤（ii)中，所述式X化合物在反应中既是反应物也是溶 剂。
[0026] 在另一优选例中，所述步骤(ii)在不额外加入溶剂的情况下进行。
[0027] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中，还包括制备的式VI化合物的分离纯化步骤。
[0028] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述分离纯化步骤为重结晶步骤，所述重结晶 溶剂选自下组：甲苯、乙酸乙酯、环己烷、石油醚、己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚，或其组合，较 佳地为环己烷。
[0029] 在另一优选例中，所述步骤（ii)中还包括:所述式V化合物与所述式X化合物搅拌 回流l-l〇h，较佳地为3-8h。
[0030] 在另一优选例中，所述的步骤（ii)中，所述的反应温度为100-200°C，更佳地为 120-180 °C，较佳地为 130-160 °C。
[0031] 在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的反应时间为l-10h，较佳地为2_8h，更 佳地为3_6h。
[0032] 在另一优选例中，所述的步骤(ii i)中，所述惰性溶剂选自下组:纯水、N，N-二甲基 甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、或其组合。
[0033] 在另一优选例中，所述的步骤(iii)中，所述式VI化合物与式Y化合物(3-氨基-4-氰基吡唑)在冰醋酸存在下进行环合反应。
[0034] 在另一优选例中，所述式VI化合物与式Y化合物的摩尔比为0.1-10:0.1-10，较佳 地为1-8:1-8，更佳地为1:0.8-1.2。
[0035] 在另一优选例中，所述的步骤（iii)中，所述的反应温度为30-100°C，较佳地为40-9(TC〇
[0036]在另一优选例中，所述的步骤（iii)中，所述的反应时间为l-10h，较佳地为l-8h， 更佳地为l_6h。
[0037] 在另一优选例中，所述的步骤(iii)中，还包括分离纯化步骤。
[0038] 在另一优选例中，所述的步骤（iii)中，所述的分离纯化步骤包括重结晶步骤，重 结晶溶剂为选自下组的溶剂：乙醇、水、乙酸乙酯、或其组合。
[0039] 在另一优选例中，所述步骤(i)之前还包括如下步骤：
[0040]
[0041] (i-2)在惰性溶剂中，用式III化合物与冰醋酸和还原试剂反应，得到式IV化合物。
[0042] 在另一优选例中，所述步骤（i-2)中，所述还原试剂选自下组:铁、锡、锂、锌、或其 组合。
[0043]在另一优选例中，所述式III化合物3-硝基苯乙酮与冰醋酸、铁粉一锅法反应制得 化合物IV。
[0044] 在另一优选例中，所述式III化合物、冰醋酸、铁粉的摩尔比例为0.8-1.2:1-5:10-100，较佳地为1-1 · 2:1-5:20-90，更佳地为1-1 · 2:3-4:40-80。
[0045] 在另一优选例中，所述式III化合物和铁粉的摩尔比例为1: 2-4,优选为1:2.5-3.8,更优选为 1:3.0-3.5
[0046] 在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述反应采用一锅法。
[0047] 在另一优选例中，所述步骤（i-2)中，还包括对所得式IV化合物的分离纯化步骤， 所述分离纯化步骤包括:减压蒸馏过滤掉铁的滤液，残留物用选自下组的溶剂重结晶：乙 醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、己烷、石油醚重结晶（优选甲 苯)。
[0048] 在另一优选例中，所述步骤(i)之前还包括如下步骤：
[0049]
[0050] (i-1)用式II化合物与硝化试剂反应，得到式III化合物。
[0051]在另一优选例中，所述式II化合物苯乙酮与含有硝酸的混酸溶液发生反应，制得 式ΙΠ 化合物。
[0052]在另一优选例中，所述的硝化试剂为含有硝酸和其他强酸的混酸，优选为硫酸和 硝酸。
[0053] 在另一优选例中，所述步骤（i-Ι)还包括后处理步骤，且所述的后处理步骤包括： 抽滤得到固体，并用选自下组的溶剂清洗:水、甲醇、乙腈、乙醇、二氧六环、四氢呋喃、叔丁 醇、甲乙醇、异丙醇、或其组合。
[0054]在另一优选例中，所述步骤(i-Ι)在浓硫酸中进行。
[0055] 在另一优选例中，所述的步骤(i-Ι)的反应温度为-10至5°C。
[0056] 本发明第二方面，提供一种式VI化合物的制备方法，
[0057]
[0058] 包括步骤：
[0059] (i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；
[0060]
[0061 ] (ii)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；
[0062]
[0063]所述惰性溶剂、乙基化试剂如本发明第一方面所述。
[0064]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0065]在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这 类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并 且不意图是限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。
[0066] 术语说明
[0067]式I化合物(扎来普隆）
[0068]本发明的式I化合物即扎来普隆(zaleplon,商品名Sonata)，化学名为N-[3-(3-氰 基吡唑并[1，5_α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。
[0069]
[0070] 已有的合成方法中有以3-氨基苯乙酮为原料，3-氨基苯乙酮与醋酸和乙酸酐反 应，生成3-(Ν-乙酰基)氨基苯乙酮。该产物与Ν，Ν-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合，然后与碘乙 烷反应。第二步消耗的Ν，Ν-二甲基甲酰胺二甲缩醛量大，且反应产物需要精制，操作繁琐， 成本高，难以大量生产。
[0071
[0072]也有报道用化合物VI与化合物3在酸性条件下缩合以合成5,6_并的含氮杂环的方 法，这些合成方法中使用的线性方法路线较长，成环反应的区域选择性较差(有异构体VII 生成），存在总收率较低、异构体分离纯化困难等缺点，因而不利于工业化生产。
[0073]
[0074] 扎来普隆的制备
[0075] 本发明提供了一种扎来普隆，即式I化合物的制备方法，包括步骤：
[0076] (i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物
[0077]
[0078] (i i)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物
[0079]
[0080] (iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与式Y化合物发生环合反应，制得式I化合物
[0081]
[0082] 所述步骤(i)之前还包括如下步骤：
[0083] is
谢
[0084] (i-1)用式II化合物与硝化试剂反应，得到式III化合物。
[0085] 在另一优选例中，所述式II化合物苯乙酮与含有硝酸的混酸溶液发生反应，制得 式ΙΠ 化合物。
[0086] 在另一优选例中，所述的硝化试剂为含有硝酸和其他强酸的混酸，优选为硫酸和 硝酸。
[0087] 在另一优选例中，所述步骤（i-Ι)还包括后处理步骤，且所述的后处理步骤包括： 抽滤得到固体，并用选自下组的溶剂清洗:水、甲醇、乙腈、乙醇、二氧六环、四氢呋喃、叔丁 醇、甲乙醇、异丙醇、或其组合。
[0088] 在另一优选例中，所述步骤(i-Ι)在浓硫酸中进行。
[0089] 在另一优选例中，所述的步骤(i-Ι)的