反应温度为-10至5°C。
[0090]
[0091] (i-2)在惰性溶剂中，用式III化合物与冰醋酸和还原试剂反应，得到式IV化合物。
[0092] 在另一优选例中，所述步骤（i-2)中，所述还原试剂选自下组:铁、锡、锂、锌、或其 组合。
[0093]在另一优选例中，所述式III化合物3-硝基苯乙酮与冰醋酸、铁粉一锅法反应制得 化合物IV。
[0094] 在另一优选例中，所述式III化合物、冰醋酸、铁粉的摩尔比例为0.8-1.2:1-5:10-100，较佳地为1-1 · 2:1-5:20-90，更佳地为1-1 · 2:3-4:40-80。
[0095] 在另一优选例中，所述式III化合物和铁粉的摩尔比例为1: 2-4,优选为1:2.5-3.8,更优选为 1:3.0-3.5
[0096] 在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述反应采用一锅法。
[0097] 在另一优选例中，所述步骤（i-2)中，还包括对所得式IV化合物的分离纯化步骤， 所述分离纯化步骤包括:减压蒸馏过滤掉铁的滤液，残留物用选自下组的溶剂重结晶：乙 醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、己烷、石油醚重结晶（优选甲 苯)。
[0098] 在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，式III化合物与铁粉反应制得式IV化合物，并 同步酰化采用一锅煮方法，缩减步骤，收率高于两步分别制得的总收率。
[0099] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述分离纯化步骤中，与现有技术中采用二氯 甲烷提取、水合硅酸镁脱色、正己烷冲入析晶的方法相比，本发明的分离纯化步骤不经提取 脱色，直接将反应液蒸干后，改用较便宜的甲苯重结晶，可得到大量产物晶体，从而简化了 步骤，节省成本，有利于工业化生产。
[0100]在另一优选例中，所述步骤（i)中，现有技术中采用碘乙烷做乙基化试剂，本发明 改用溴乙烷，收率高达98.2%，而溴乙烷的价格不到碘乙烷的六分之一，大大降低成本，更 适合工业生产。
[0101] 同时，本发明所述步骤(ii)的缩合反应在所述步骤(i)的乙基化反应之后进行，大 大降低了 N，N_二甲基甲酰胺二甲缩醛的消耗量，降低成本，有利于大量生产。
[0102] 现有技术中，最后合成的扎来普隆中有大量异构体副产物，而在本发明所述步骤 (iii)中，采用在原料中加水参加反应，大大降低了副产物生成，提高产率。
[0103] 式VI中间体的制备
[0104] 本发明还提供了一种式VI化合物的制备方法，包括步骤：
[0105]
[0106] (i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；
[0107]
[0108] (i i)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；
[0109]
[0110] 所述惰性溶剂、乙基化试剂如本发明第一方面所述。
[0111] 本发明的主要优点在于：
[0112] (1)本发明以苯乙酮(式II化合物)为原料，经式III、IV、V、VI化合物反应，制得式I 化合物，反应步骤简化，有利于工业化生产。
[0113] (2)本发明制备过程中所需的原料简单易得，价格便宜，大大降低了生产成本。
[0114] (3)与现有技术相比，最后制得的扎来普隆产率高，副反应大大降低，与现有技术 相比，不会产生大量异构体副产物。
[0115] 下面结合具体实施例，进一步陈述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中 所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0116] 实施例1
[0117] (1)3-硝基苯乙酮（III)的合成
[0118] 低温下（冰浴中），将苯乙酮（17 · 6g，0 · 146mo 1)加入浓硫酸(90ml)中，冷却至-5°C 后，缓慢滴加滴加入预冷的混酸溶液(浓硝酸15ml，浓硫酸18ml)，控制反应在低温下进行。 [0119]反应结束后，将反应液投入500g碎冰中，溶化后抽滤，所得固体分别用冷水和乙醇 洗涤，滤干，加入乙醇和水的混合液(体积比10:1)重结晶，析晶后过滤得到粗产物3-硝基苯 乙酮（111)(18.8g，产率为 78%)。
[0120] (2)N-[3-(3-乙酰基苯基）]乙酰胺（IV)的合成
[0121] 将冰醋酸（80ml)和铁粉（12g，0.214mol)加入反应瓶中，加热至沸腾后，逐滴加入 3-硝基苯乙酮（III) (10.8g，0.0654mol)与冰醋酸(200ml)的混合液。
[0122] 保持在回流下状态下，反应2h，TLC点板确认反应完成后，冷却至室温，滤除铁泥 后，旋蒸得到残留物用甲苯重结晶，得到粗产物N-[3-(3-乙酰基苯基）]乙酰胺（IV)(9.8g， 收率为85%)。
[0123] (3)N-乙基-N-[3-(3-乙酰基苯基）]乙酰胺(v)的合成
[0124] 将N-[3-(3-乙酰基苯基）]乙酰胺（IV)(25g，0.145mol)溶于无水DMF(150ml)中，低 温下分批加入氢化钠(60%，6.32g，0.158mol)，40°C下搅拌lh。
[0125] 冷却至5-10°C后滴加溴乙烷（12.51111，0.168111〇1)，保持温度反应511，之后冷却至0 °C以下，慢慢加入冰水(200ml)。
[0126] 用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸得到粗品后，用正己烷重 结晶得到N-乙基-N-[3-(3-乙酰基苯基）]乙酰胺(V)(26.8g，产率为90%)
[0127] hNMlUCDChWCppmhl.igUHafeCHshl.SKSH.s.COa^J.SlUH.s.C-CH3)，3.75(2H，q，CH2CH 3)，7.44(lH，t，ArH)，7.67(lH，s，ArH)，7.86(lH，d，ArH)，7.90(lH，d， ArH).
[0128] (4)N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-丨-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺(VI)的合成
[0129] 将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（39ml，0.293mol)与N-乙基-N-[3-(3-乙酰基苯 基）]乙酰胺(V)(20g，0.0974mol)搅拌回流反应5h，常压蒸馏回收未反应的N，N-二甲基甲酰 胺二甲缩醛。
[0130]剩余物旋蒸后，将残余物用正己烷重结晶，得到粗产物N-乙基-N-[3-(3-二甲基 胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺(VI)(23.1g，产率为91%)。
[0131] iHNMI^CDChWCppmhl.igUH.t.afeafe)，1.81(3H，S，C0CH3)，2.99(3H，S，N-CH 3)， 3.17(3H，s，N-CH3)，3.75(2H，q，CH2CH3) ,5.65( lH，d，⑶CH = CH) ,7.21( lH，d，C0CH = CH)， 7.44(lH,t,ArH),7.67(lH,s,ArH),7.86(lH,d,ArH),7.90(lH,d,ArH)
[0132] (5)扎来普隆（I)的合成
[0133] 将N-乙基-N-[ 3-(3-二甲基胺-丨-氧代-2-丙烯基）苯基]乙酰胺（VI)(15g， 0 · 0576mol)、3-氨基-4-氰基吡唑（6 · 85g，0 · 0634mol)、冰醋酸（75ml)和纯水（120ml)混合后 加热至60 °C搅拌2h，点板确认后冷却至-5 °C，将析出固体过滤，用冰水洗涤多次后，再用乙 醇和纯水的混合液(体积比5:1)重结晶得到产物扎来普隆（I) (15g，产率为85% )mpl86-187 Γ。
[0134] 咕匪R(CDCl3)S(ppm):1·17(3H，t，CH2CH3)，1.94(3H，s，C0CH 3)，3.80(2H，q， CH2CH3) ,7.22(lH,d,ArH),7.46(lH,d,ArH),7.69(lH,t,ArH),7.96(lH,d,ArC = CH),8.00 (lH,s,ArH),8.44(lH,s,N=CH),8.81(lH,d,ArC = CHCH=N)
[0135]在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 一种式I化合物的制备方法， 其特征在于，包括步骤：(i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；i (i i)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；9 (iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与式Y化合物发生环合反应，制得式I化合物；〇2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，所述乙基化试剂包括以 下(a)和(b): 所述的(a)选自下组:溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、或其组合； 所述的(b)选自下组:氢化钠、乙醇钠、或其组合。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（i)中，所述式IV化合物、氢化 钠与溴乙烷的摩尔比例为0.1-10:0.1-10:0.1-10，较佳地为1-9:1-5:1-6，更佳地为1:0.8-1·2:0·8-1·2〇4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（i)中，所述的反应温度为2-20°C，较佳地为3-18°C，更佳地为4-15°C。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（ii)中，所述式V化合物与式X 化合物的摩尔比为0.1-10:0.1-10，较佳地为1:2-4，更佳地为1:2.5-3.5。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（ii)中，所述的反应温度为 100-200 °C，更佳地为 120-180 °C，较佳地为 130-160 °C。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式VI化合物与式Y化合物的摩尔比 为 0.1-10:0.1-10,较佳地为 1-8:1-8,更佳地为 1:0.8-1.2。8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)之前还包括如下步骤：(i-2)在惰性溶剂中，用式III化合物与冰醋酸和还原试剂反应，得到式IV化合物。9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)之前还包括如下步骤：(i-Ι)用式II化合物与硝化试剂反应，得到式III化合物。10. -种式VI化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤： (i)在惰性溶剂中，将式IV化合物与乙基化试剂反应，制得式V化合物；(i i)将式V化合物与式X化合物进行缩合反应，制得式VI化合物；所述惰性溶剂、乙基化试剂如权利要求1所述。
【专利摘要】本发明提供了一种合成扎莱普隆的新方法。具体地，本发明方法以苯乙酮为原料，制得N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺，再与3-氨基-4-氰基吡唑反应，形成N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。本发明的合成路线步骤少，后处理简单，成本低廉，适宜于产业化生产。
【IPC分类】C07D487/04, C07C233/43, C07C231/12
【公开号】CN105622615
【申请号】CN201511024738
【发明人】李新涓子, 李健之, 马西来, 池王胄, 孙黎, 刘海, 胡旭华, 郑肖利, 翟志军, 李建勋
【申请人】上海天慈国际药业有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2015年12月30日