专利名称：预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件的方法
技术领域：
本发明涉及预防或降低与冠脉介入(coronary intervention)有关的心血管事件的方法。
更具体而言，该方法包括在冠脉介入之后，对哺乳动物特别是人类患者，经口服或非肠道给予作为活性成分的下式(I)所示的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)(曲尼司特)或其可药用盐。 发明背景1.发明技术领域冠脉介入是经皮程序性治疗缺血性心脏病如心绞痛和心肌梗塞的方法。冠脉介入技术涉及使用球囊导管、机械性支架放置、动脉粥样硬化斑切除术导管等在冠状动脉狭窄病变处的机械性重建术。因而，冠脉介入常常因损伤血管内膜和中层细胞而引起再狭窄。发生再狭窄的患者需要接受重建术来校正再狭窄。与冠脉介入有关的其他心血管事件包括心肌梗塞和死亡。
迄今，尚无预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件的有效药物。
2.现有技术描述曲尼司特是作为治疗过敏性疾病例如过敏性支气管炎、过敏性哮喘、特应性皮炎等的市售药物，作用机制是该药物具有抑制化学介质释放的活性[变态反应和临床免疫学杂志(The Journal of Allergyand Clinical Immunology)，Vol.57，No.5，pp.396-407，(1976)]。
最近，生化药理学第(Biochemical Pharmacology)Vol.36，No.4，pp.469-474(1987)报道，曲尼司特抑制成纤维细胞增生和胶原积聚。
美国专利No.5385935(’935)请求保护曲尼司特在抑制与冠脉介入有关的再狭窄中的应用并指出发挥效力需要至少连续3个月的治疗期。需要三个多月治疗期的提出，部分是基于’935专利中引证的日本心脏学会[Japanese College of Cardiology](1988)的出版物。该出版物披露在PTCA手术之后，用曲尼司特以300mg的每日剂量对接受了PTCA手术的患者进行连续30天的治疗。该研究得到的临床数据表明测试剂量和测试期间对于抑制与PTCA手术有关的再狭窄没有任何显著效果。’935专利指出，用曲尼司特抑制再狭窄缺乏效力的原因在于PTCA手术后30天的治疗方案的治疗期限过于短暂。
’935专利证明延长曲尼司特的治疗期对于降低与PTCA有关的术后再狭窄发生率是有效的。业已发现，用曲尼司特对病人给药至少约3个月(即，术语至少连续治疗约90天，如同本文所用的短语“至少三个月”即指至少90天)降低了与PTCA手术有关的再狭窄的发生率。在一个临床研究中，PTCA手术后以600mg每日剂量给患者连续施用曲尼司特3个月，再狭窄的发生率小于约20％。正如’935专利中所报道的那样，与PTCA手术有关的再狭窄的发生率通常为约40％。’935专利中不包含任何如本申请所定义的关于曲尼司特实现心血管事件的能力的公开内容。
另外，Nobuyoshi M等在美国心脏学会杂志(J.Am Coll.Cardiol.)1988；12616-623中记载观察到大多数再狭窄发生在成功的冠脉血管成形术之后的6个月内，特别是冠脉血管成形术后1-3个月。
由于据报道测量直径狭窄百分比与病变的生理学显著性之间的相关性差(Harrison D.G.等，循环(Circulation)1984；691111-9)。而且，由于冠脉血管成形术后显著的变化有时出现在邻接正常冠脉节段处(Brayden G.P.等，临床研究(Clin.Res.)1983；31702A)，所以，在再狭窄研究中使用狭窄百分比作为指标是有缺点的。因此，显示预防或减轻再狭窄效果的治疗并不相当于或者导致人们有任何程度的把握来预见治疗将对预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件是有益的或者是具有显著治疗效果的。
如果施用曲尼司特能够有效预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件的话，那么将有不胜枚举的益处。
现已令人惊奇地发现在预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件中，适宜施用曲尼司特。
发明概述本发明涉及预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法，该方法包括按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
本发明进一步涉及预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法，该方法包括按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者至少连续3个月的治疗期内施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
通过下面的描述和实施例，本发明的其它目的、特性和优点将变得显而易见。
发明详述本说明书中引证的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此以其全部内容引作参考。
本文例举性的可药用盐是无机盐如钠盐或钙盐，或与胺如吗啉、哌啶、精氨酸等形成的有机盐。
本发明的冠脉介入包括例如经皮经腔冠脉血管成形术(PTCA)，定向冠状动脉粥样硬化斑切除术和支架放置。
本文所用术语“心血管事件”，优选指与冠脉介入有关的心肌梗塞和死亡。“心血管事件”术语也包括与冠脉介入有关的重建术的需要。
本文所用短语“预防或降低”心血管事件，是指与未接受曲尼司特治疗的患者相比，接受曲尼司特治疗的患者与冠脉介入有关的心肌梗塞和/或死亡和/或需要重建术的发生被预防或降低。
本文所用短语“与冠脉介入有关”，是指冠脉介入后立即例如4-8小时内，数天如2天内，或冠脉介入前数天的期间内如约7天，开始用曲尼司特治疗。短语“与冠脉介入有关”也包括给药方案，所述给药方案可以是单剂量或者数次剂量分段给药，例如在冠状介入的早晨或当天给药。
本文所用术语“观察期间采集”，是指长达12月的期间。
本发明涉及预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法，该方法包括按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)(曲尼司特)或其可药用盐。
本发明进一步涉及预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法，该方法包括按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者至少连续3个月的治疗期内施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
本发明中使用曲尼司特的每日剂量优选为约400mg-约1000mg，更优选为约500mg-约900mg，最优选为约600mg-约900mg。本发明特别优选使用曲尼司特的每日剂量为约600mg。本发明特别优选使用曲尼司特的每日剂量为约900mg。
本发明所用与冠脉介入有关的治疗期优选为约60天。更优选约45天，最优选约30天。此外，本发明所用与冠脉介入有关的治疗期为14天。
本发明所用的一个优选方法，是预防或降低与冠脉介入有关的心肌梗塞的方法。
本发明所用的一个优选方法，是预防或降低与冠脉介入有关的死亡的方法。
本发明所用的一个优选方法，是预防或降低与冠脉介入有关的重建术需要的方法。
本发明方法的效力通过下述实施例加以证实。
因此，本发明提供一种预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法，该方法包括按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)(曲尼司特)或其可药用盐。
本发明进一步提供预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法，该方法包括按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者至少连续3个月的治疗期内施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
本发明也提供曲尼司特或其可药用盐按照约300mg至约1100mg的每日剂量，在预防或降低哺乳动物特别是人类与冠脉介入有关的心血管事件中的应用。
本发明进一步提供曲尼司特或其可药用盐在预防或降低哺乳动物特别是人类与冠脉介入有关的心血管事件中的应用，按照约300mg至约1100mg的每日剂量给药，治疗期至少连续三个月。
本发明也提供按约300mg至约1100mg的每日剂量用于预防或降低哺乳动物特别是人类与冠脉介入有关的心血管事件的含有曲尼司特或其可药用盐的药物组合物。
本发明进一步提供用于预防或降低哺乳动物特别是人类与冠脉介入有关的心血管事件的含有曲尼司特或其可药用盐的药物组合物，该组合物在与冠脉介入有关的至少连续3个月的治疗期内以约300mg至约1100mg的每日剂量施用。
曲尼司特的一般描述见美国专利3940422。曲尼司特和其可药用盐及其组合物，可以按照已知的方法很容易地制备，如美国专利3940422中所描述的方法。
当曲尼司特或其可药用盐用于治疗目的时，它可以以适宜剂型经口服或非肠道途径给药，所述剂型如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射液等。
通过与适宜载体如赋形剂、崩解剂、粘合剂、光亮剂等混合并按照常规模制方法和剂型进行制备，可以制得曲尼司特药物组合物。
例如，将曲尼司特或其可药用盐与适宜赋形剂、粘合剂、光亮剂等混合，可以制得粉剂剂型。
将曲尼司特或其可药用盐与适宜赋形剂、崩解剂、粘合剂、光亮剂等混合并用常规模制设备压制混合物，可以制得片剂。也可以将片剂进行包衣而提供薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片等。
将曲尼司特或其可药用盐与适宜赋形剂、光亮剂等混合，并将混合物装入胶囊，或者用常规模制设备制备含有曲尼司特或其可药用盐的颗粒并将颗粒装入胶囊，可以制得胶囊剂。
当本发明药物组合物用于治疗目的时，作为活性成分的曲尼司特或其可药用盐对每个成年患者优选口服进行与冠脉介入有关的给药时的每日剂量将是在活性化合物含量约300mg至1100mg范围内选择的有效、无毒的量，优选活性化合物含量为约500-900mg，特别优选剂量约600mg，特别优选剂量约900mg。给药剂量和疗程可依患者的体重、年龄、性别、受治疗的病症的严重程度等而异。
当治疗那些患有与冠脉介入有关的需要治疗的心血管事件的人类患者时，上述剂量可以分次口服或非肠道给药，优选每日1-6次，优选每日约2次。非肠道给药的优选方式包括局部、直肠、透皮、注射或连续输注。优选口服给药。
本领域技术人员很容易决定最适给药剂量，并且最适剂量将根据制剂的强度、给药模式和疾病进展状况而有所不同。依据接受治疗的特定病人的其它因素，有必要调整给药剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。
按照本发明施用化合物时，没有不可承受的毒性作用。
据信，本领域技术人员能够按照前面的描述，不用进一步的加工，就能够完全实现本发明。因而，下面的实施例仅仅是为了说明的目的，而不以任何方式对本发明的范围加以限定。
实施例I用下面描述证明预防或降低与PCTA手术有关的再狭窄的本发明方法的效力。
选择患有部分阻塞而成功地进行了伴有平滑扩张(smoothdilation)的PTCA手术的149例病例用于研究。将这些病例分为2组，两组在性别、冠脉分布或PTCA后再狭窄病例比例方面均无显著差异；一组(约49例)接受每日剂量为600mg的曲尼司特，优选以300mg片剂2次给药，每12小时给药一次(此后称为组I)；另一组(约100例)不接受曲尼司特(此后成为组II)。此外，仍可对患者施用钙拮抗剂、硝酸盐和/或抗血小板药。这些药物在PTCA之后连续给药3个月。
在整个观察期采集到的可比较的临床数据证实，曲尼司特治疗3个月有效预防或降低患者PTCA手术后的心肌梗塞的发生。
实施例II用下面描述证明本发明预防或降低与PCTA手术有关的死亡发生率的方法的效力。
选择患有部分阻塞而成功地进行了伴有平滑扩张的PTCA手术的149例病例用于研究。这些病例分为2组，两组在性别、冠脉分布或PTCA后再狭窄病例比例方面均无显著差异；一组(约49例)接受每日剂量为900mg的曲尼司特，优选以450mg片剂2次给药，每12小时给药一次(此后称为组III)；另一组(约100例)不接受曲尼司特(此后成为组IV)。此外，仍可对患者施用钙拮抗剂、硝酸盐和/或抗血小板药。这些药物在PTCA之后连续给药3个月。
在整个观察期收集到的可比较的临床数据证实，曲尼司特治疗3个月有效预防或降低患者PTCA手术后死亡的发生率。
实施例III用下面描述证明本发明预防或减少需要与PCTA手术有关的重建术的方法的效力。
选择患有部分阻塞而成功地进行了伴有平滑扩张的PTCA手术的149病例用于研究。将这些病例分为2组，两组在性别、冠脉分布或PTCA后再狭窄病例比例方面均无显著差异；一组(约49例)接受每日剂量为600mg的曲尼司特，优选以300mg片剂2次给药，每12小时给药一次(此后称为组V)；另一组(约100例)不接受曲尼司特(此后成为组VI)。此外，仍可对患者施用钙拮抗剂、硝酸盐和/或抗血小板药。这些药物在PTCA之后连续给药3个月。
在整个观察期收集到的可比较的临床数据证实，曲尼司特治疗3个月有效预防或减少患者PTCA手术后重建术的必要。
实施例IV下面描述证明本发明预防或降低与PCTA手术有关的心肌梗塞发生的方法的效力。
选择患有部分阻塞而成功地进行了伴有平滑扩张的PTCA手术的149例病例用于研究。将这些病例分为2组，两组在性别、冠脉分布或PTCA后再狭窄病例比例方面均无显著差异；一组(约49例)接受每日剂量为900mg的曲尼司特，优选以450mg片剂2次给药，每12小时给药一次(此后称为组VII)；另一组(约100例)不接受曲尼司特(此后成为组VIII)。此外，仍可对患者施用钙拮抗剂、硝酸盐和/或抗血小板药。这些药物在PTCA之后连续给药30天。
在整个观察期采集到的可比较的临床数据证实，曲尼司特治疗30天有效预防或降低患者PTCA手术后的心肌梗塞的发生。
实施例V
下面描述证明本发明预防或降低与PCTA手术有关的死亡发生的方法的效力。
选择患有部分阻塞而成功地进行了伴有平滑扩张的PTCA手术的149例病例用于研究。将这些病例分为2组，两组在性别、冠脉分布或PTCA后再狭窄病例比例方面均无显著差异；一组(约49例)接受每日剂量为600mg的曲尼司特，优选以300mg片剂2次给药，每12小时给药一次(此后称为组IX)；另一组(约100例)不接受曲尼司特(此后成为组X)。此外，仍可对患者施用钙拮抗剂、硝酸盐和/或抗血小板药。这些药物在PTCA之后连续给药30天。
在整个观察期采集到的可比较的临床数据证实，曲尼司特治疗30天有效预防或降低患者PTCA手术后的死亡的发生。
实施例VI下面描述证明本发明预防或降低与PCTA手术有关的重建术的需要的方法的效力。
选择患有部分阻塞而成功地进行了伴有平滑扩张的PTCA手术的149例病例用于研究。将这些病例分为2组，两组在性别、冠脉分布或PTCA后再狭窄病例比例方面均无显著差异；一组(约49例)接受每日剂量为900mg的曲尼司特，优选以450mg片剂2次给药，每12小时给药一次(此后称为组XI)；另一组(约100例)不接受曲尼司特(此后成为组XII)。此外，仍可对患者施用钙拮抗剂、硝酸盐和/或抗血小板药。这些药物在PTCA之后连续给药30天。
在整个观察期采集到的可比较的临床数据证实，曲尼司特治疗30天有效预防或降低患者PTCA手术后的重建术的需要。
尽管上述已描述了本发明的优选实施方案，但是应当懂得本发明不受本文所公开的精确说明所限制，所有的修改均落在本申请权利要求书的范围之内。
权利要求
1.预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法，该方法包含按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
2.权利要求1所述的方法，其中哺乳动物是人类。
3.权利要求2所述的方法，其中的剂量是约500-900mg N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
4.权利要求2所述的方法，其中的剂量是约600-900mg N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
5.权利要求2所述的方法，其中的剂量是约600mg N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
6.权利要求2所述的方法，其中的剂量是约900mg N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
7.权利要求2所述的方法，其中治疗期于冠脉介入前约7天开始。
8.权利要求2所述的方法，其中心血管事件是心肌梗塞。
9.权利要求2所述的方法，其中心血管事件是死亡。
10.权利要求2所述的方法，其中心血管事件是需要重建术。
11.权利要求2所述的方法，其中药物经口服给药。
12.权利要求2所述的方法，其中冠脉介入是经皮经腔冠脉血管成形术。
13.权利要求2所述的方法，其中冠脉介入是定向冠状动脉粥样硬化斑切除术。
14.权利要求2所述的方法，其中冠脉介入是放置支架。
15.N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐在制备用于预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的药物中的应用，其中按照约300mg至约1100mg的每日剂量给药。
16.权利要求15所述的应用，其中哺乳动物是人类。
17.权利要求16所述的应用，其中的剂量是约500-900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
18.权利要求16所述的应用，其中的剂量是约600-900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
19.权利要求16所述的应用，其中的剂量是约600mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
20.权利要求16所述的应用，其中的剂量是约900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
21.权利要求16所述的应用，其中治疗期于冠脉介入前约7天开始。
22.权利要求16所述的应用，其中心血管事件是心肌梗塞。
23.权利要求16所述的应用，其中心血管事件是死亡。
24.权利要求16所述的应用，其中心血管事件是需要重建术。
25.权利要求16所述的应用，其中药物经口服给药。
26.权利要求16所述的应用，其中冠脉介入是经皮经腔冠脉血管成形术。
27.权利要求16所述的应用，其中冠脉介入是定向冠状动脉粥样硬化斑切除术。
28.权利要求16所述的应用，其中冠脉介入是放置支架。
29.用于预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的药物组合物，该药物组合物包含N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐的，该药物组合物按照约300mg至约1100mg的每日剂量进行与冠脉介入有关的给药。
30.权利要求29所述的组合物，其中哺乳动物是人。
31.权利要求30所述的组合物，其中的剂量是约500-900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
32.权利要求30所述的组合物，其中的剂量是约600-900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
33.权利要求30所述的组合物，其中的剂量是约600mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
34.权利要求30所述的组合物，其中的剂量是约900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。
35.权利要求30所述的组合物，其中治疗期于冠脉介入前约7天开始。
36.权利要求30所述的组合物，其中心血管事件是心肌梗塞。
37.权利要求30所述的组合物，其中心血管事件是死亡。
38.权利要求30所述的组合物，其中心血管事件是需要重建术。
39.权利要求30所述的组合物，其中药物经口服给药。
40.权利要求30所述的组合物，其中冠脉介入是经皮经腔冠脉血管成形术。
41.权利要求30所述的组合物，其中冠脉介入是定向冠状动脉粥样硬化斑切除术。
42.权利要求30所述的组合物，其中冠脉介入是放置支架。
全文摘要
本发明提供预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法,该方法包括按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者施用N－(3’,4’－二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N－5’)或其可药用盐。
文档编号A61K31/185GK1338930SQ00803386
公开日2002年3月6日 申请日期2000年2月2日 优先权日1999年2月3日
发明者J·R·格拉尼特, N·H·舒斯特曼, D·C·乌普里查德 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司