专利名称：福莫特罗和噻托铵盐的联合形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及福莫特罗和噻托铵盐的联合形式及其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的用途。
福莫特罗，N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，是一种用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的支气管扩张药。US5610163记载了噻托溴铵，(1α，2β，5α，7β)-7-((羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环(3.3.1.02，4)-壬烷溴化物在治疗慢性阻塞性支气管炎中的用途。现已发现，通过用福莫特罗或其盐或溶剂化物和噻托铵盐进行联合治疗可以在治疗炎性或阻塞性气道疾病时获得出人意料的治疗益处、特别是协同的治疗益处。例如，与单独使用福莫特罗或噻托铵盐进行治疗相比，使用该联合疗法可以明显降低达到给定的治疗效果所需的剂量，从而大大减少了可能的不利副作用。
另一方面，该联合疗法不仅起效迅速，而且作用持续时间长，从而患者可以感觉到他们病症的迅速改善，并且由于作用的持续时间长，从而对短效急救药物如沙丁胺醇或特布他林的需求减少了。出人意料的是，即使在将两种药物同时(即以含有两种药物的组合物的形式)或顺序给药时也能显示该作用，因此本发明的药物有助于炎性或阻塞性气道疾病的治疗，该药物仅需每天给药一次。需要时，可将本发明的药物在阻塞性或炎性气道疾病的急救治疗时即时(on demand)使用，从而有助于用单一药物来治疗所述疾病。
一方面，本发明提供了分别或同时含有(A)福莫特罗或其可药用盐或福莫特罗或所述盐的溶剂化物和(B)可药用酸的噻托铵盐的药物，该药物用于同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病。
另一方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的个体施用有效量的以上所定义的(A)和以上所定义的(B)。
另一方面，本发明提供了含有有效量的以上所定义的(A)和以上所定义的(B)的混合物并且选择性含有可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了以上所定义的(A)和(B)用于通过同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法。
本发明还提供了以上所定义的(A)或以上所定义的(B)在制备用于通过同时、顺序或分别给药(A)和(B)来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合治疗药物中的用途。
本发明还提供了以上定义的(A)和(B)在制备用于通过同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合治疗药物中的用途。
福莫特罗的可药用盐包括，例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐，有机酸如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻和对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘甲酸的盐。
组分(A)可以是任何异构体形式或是异构体形式的混合物，例如纯净的对映体、对映体的混合物、外消旋体或它们的混合物。它可以是例如US3994974或US5684199中所描述的溶剂化物、例如水合物的形式，并且可以是例如WO95/05805中所描述的特定的结晶形式。优选组分(A)是福莫特罗富马酸盐，特别是二水合物的形式。
噻托铵盐(B)优选噻托铵甲磺酸盐，并特别优选噻托溴铵，(1α，2β，5α，7β)-7-((羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环(3.3.1.02，4)-壬烷溴化物，其制备方法记载于US5610163。
优选将上述药物或药物组合物、即单独或混合物形式的(A)和(B)通过吸入给药，即，(A)和(B)或它们的混合物为可吸入的形式。药物、即(A)和/或(B)的可吸入形式可以是可雾化的组合物，例如在抛射剂中含有活性成分即分别含有(A)和(B)或其混合物的溶液或分散液形式的气雾剂，或含有活性成分在含水、有机或含水/有机溶媒中的分散液的可雾化组合物。例如，药物的可吸入形式可以是在抛射剂中含有(A)和(B)的混合物的溶液或分散液形式的气雾剂，或在抛射剂中含有(A)的溶液或分散液形式的气雾剂和在抛射剂中含有(B)的溶液或分散液形式的气雾剂的联合形式。在另一个实施例中，可吸入形式是含有(A)和(B)在含水、有机或含水/有机溶媒中的分散液的可雾化组合物，或(A)在所述溶媒中的分散液与(B)在所述溶媒中的分散液的联合形式。
适于用作可吸入药物形式的气雾剂组合物可以含有活性成分在抛射剂中的溶液或分散液，所述抛射剂可以选自本领域已知的任何抛射剂。适宜的抛射剂包括烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种所述烃的混合物；卤素取代的烃，例如氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或两种或多种所述卤素取代的烃的混合物。当活性成分以混悬液的形式存在于抛射剂中时，也就是说当活性成分以颗粒形式分散在抛射剂中时，气雾剂组合物还可含有润滑剂和表面活性剂，它们可以选自本领域已知的润滑剂和表面活性剂。其它适宜的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本不含表面活性剂的气雾剂组合物。气雾剂组合物可以含有最多约5％(重量)、例如0.002至5％、0.01至3％、0.015至2％、0.1至2％、0.5至2％或0.5至1％(重量)的活性成分，以抛射剂的重量计。当含有润滑剂和表面活性剂时，润滑剂和表面活性剂的含量分别为最多5％和0.5％，以气雾剂组合物的重量计。气雾剂组合物还可含有共溶剂例如乙醇，其含量最多为组合物重量的30％，特别是从加压的计量剂量吸入装置给药时。
在本发明的另一个实施方案中，可吸入形式是干粉，即(A)和/或(B)以含有细分散的(A)和/或(B)并且选择性地含有细分散的可药用载体的干粉形式存在，优选含有可药用载体，并且所述可药用载体选自已知可用作干粉吸入组合物的载体的物质，例如糖、包括单糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。特别优选的载体是乳糖。干粉可以置于用于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内，优选以1μg至140μg活性成分的单位剂量存在。或者，干粉可以以储库的形式包含在多剂量干粉吸入装置中。
在细分散的颗粒形式的药物中，以及在活性成分以颗粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分可以具有最大约10μm的平均粒径，例如0.1至5μm，优选1至5μm。当含有细分散的载体时，其通常具有最高300μm的最大粒径，优选最高212μm，并且通常具有40至100μm、优选50至75μm的平均粒径。可以通过常规方法，例如，在空气喷射磨、球磨机或振动磨中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或用超临界溶媒重结晶将干粉组合物中的活性成分的粒度以及所存在的载体的粒度降低至所需的水平。
可吸入药物可以用适用于可吸入形式的吸入装置给药，所述装置是本领域公知的。因此，本发明还提供了含有上述可吸入形式的上述药物或药物组合物以及一种或多种吸入装置的药物产品。另一方面，本发明提供了含有上述可吸入形式的上述药物或药物组合物的吸入装置或两种或多种吸入装置的包装。
当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是带有适于输送计量剂量例如10至100μl、例如25至50μ1组合物的阀门的气雾剂药瓶，即称为计量剂量吸入器的装置。适宜的气雾剂药瓶以及在压力条件下向其中加入气雾剂组合物的方法是吸入疗法领域的技术人员熟知的。例如，可以将气雾剂组合物按照例如EP-A-0642992中的描述从带有涂层的罐给药。当活性成分的可吸入形式是可雾化的含水、有机或含水/有机分散液时，吸入装置可以是已知的雾化器，例如常规的气动雾化器如空气喷射雾化器或超声雾化器，所述雾化器可以含有例如1至50mL、通常是1至10mL分散液；或者是手持雾化器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，US)或机械装置如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，该雾化器可以比常规的雾化器雾化更小的体积，例如10至100μl。当活性成分的可吸入形式是细分散的颗粒形式时，吸入装置可以是例如适于从含有含一剂量单位(A)和/或(B)的干粉的胶囊或泡罩输送干粉的干粉吸入装置，或是适于每次开动时输送例如5-25mg含有一剂量单位(A)和/或(B)的干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。例如，US3991761中记载了适于输送包封形式的干粉的适宜装置，而WO97/20589记载了适宜的MDPI装置。
本发明的药物优选是含有以上所定义的(A)和以上所定义的(B)的混合物的药物组合物，优选还含有以上所定义的可药用载体。
福莫特罗或其盐或溶剂化物与噻托铵盐的比例通常为72∶1至1∶160，例如72∶1至1∶120、72∶1至1∶80、60∶1至1∶80、60∶1至1∶70、50∶1至1∶60、60∶1至1∶50、50∶1至1∶50、60∶1至1∶40、50∶1至1∶40、50∶1至1∶30、50∶1至1∶20、50∶1至1∶30、50∶1至1∶20、50∶1至1∶10、40∶1至1∶20、40∶1至1∶10、30∶1至1∶20、30∶1至1∶10、20∶1至1∶20、20∶1至1∶10、20∶1至1∶5、16∶1至1∶4、10∶1至1∶5、6∶1至1∶4或4∶1至1∶3。更常用的比例是3∶1至1∶3，例如2.5∶1至1∶2、2∶1至1∶2、1.5∶1至1∶1.5，或1.5∶1至1∶1.2。可将两种药物以同样的比例分别给药。该比例的具体例子包括3∶1、2.9∶1、2.8∶1、2.7∶1、2.6∶1、2.5∶1、2.4∶1、2.3∶1、2.2∶1、2.1∶1、2∶1、1.9∶1、1.8∶1、1.7∶1、1.6∶1、1.5∶1、1.4∶1、1.3∶1、1.2∶1、1.1∶1、1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9和1∶2。上述重量比适用于当(A)是福莫特罗富马酸盐二水合物并且(B)是噻托溴铵的情况。由于福莫特罗富马酸盐二水合物和噻托溴铵的分子量分别为840.9和472.4，因此，可以计算出适用于任何形式的(A)和(B)的相应摩尔比。例如，上述的重量比60∶1和1∶80分别对应于摩尔比33.7∶1和1∶142.3。
福莫特罗或其盐或溶剂化物、特别是福莫特罗富马酸盐二水合物的适宜的每日吸入剂量可以是1至72μg，例如1至60μg，通常为3至50μg，优选6至48μg，例如6至24Pg。噻托铵盐、特别是噻托溴铵的适宜的每日吸入剂量可以是1至160μg，例如1至120μg、1至80μg、1至70μg、1至60μg、1至50μg、1至40μg、1至25μg，优选3至36μg，例如9至36μg。当然，所用的精确剂量应取决于所治疗的病症、患者以及吸入装置的效率。(A)和(B)的单位剂量及其给药频率可以相应地进行选择。福莫特罗组分(A)、特别是福莫特罗富马酸盐二水合物的适宜单位剂量可以是1至72μg，例如1至60μg，通常为3至48μg，优选6至36μg，特别是12至24μg。噻托铵盐(B)、特别是噻托溴铵的适宜单位剂量可以是1μg至80μg，例如1μg至50μg，优选3μg至36μg，特别是9至36μg。根据上述适宜的每日剂量，这些单位剂量适于每天给药一次或两次。对于即时使用，优选6μg至12μg(A)和3μg至36μg(B)的剂量。
在本发明的一个优选实施方案中，当本发明的药物是胶囊内的含有单位剂量(A)和(B)的干粉药物组合物、例如用于从单个胶囊吸入器吸入的药物组合物时，当(A)是福莫特罗富马酸盐二水合物并且(B)是噻托溴铵时，胶囊可以含有3μg至36μg(A)、优选6μg至24μg(A)、特别是12μg至24μg(A)以及3μg至80μg(B)、优选5μg至50μg(B)、特别是9至36μg(B)以及上述的可药用载体，可药用载体的量为可以使每粒胶囊中干粉的总重量达到5mg至50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg，优选20至25mg，特别是25mg。
在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明的药物是用于从多剂量干粉吸入器的储库给药的干粉药物组合物，所述吸入器适于在每次启动时输送3mg至25mg含有单位剂量的(A)和(B)的粉末，例如，当(A)是福莫特罗富马酸盐二水合物并且(B)是噻托溴铵时，粉末含有3至36重量份、优选6至24重量份、特别是12至24重量份的(A)；3至80重量份、优选5至50重量份、特别是9至36重量份的(B)；以及2884至24994重量份、优选4884至14994重量份、特别是4884至9994重量份上述的可药用载体。
根据以上描述，本发明还提供了一种药盒，所述药盒含有在分别的单位剂量形式中的以上所定义的(A)和(B)，所述剂量形式适于给药有效量的(A)和(B)。所述药盒还可以进一步含有一种或多种用于给药(A)和(B)的吸入装置。例如，药盒可以含有一种或多种适于从胶囊输送干粉的干粉吸入装置，并且含有含一个剂量单位(A)的干粉的胶囊和含有含一个剂量单位(B)的干粉的胶囊。在另一个例子中，药盒可以含有在其储库内含有含(A)的干粉的多剂量干粉吸入装置以及在其储库内含有含(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个例子中，药盒可以含有两个计量剂量吸入器，其中一个吸入器含有在抛射剂中含有(A)的气雾剂，另一个吸入器含有在抛射剂中含有(B)的气雾剂。
本发明所述的治疗炎性或阻塞性气道疾病可以是对症治疗或预防性治疗。可用本发明的方法治疗的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘。应当理解，哮喘的治疗也包括对例如年龄小于4或5岁、显示喘鸣症状并被诊断为或可以诊断为“气喘婴儿”的个体的治疗，“气喘婴儿”是一种在医学上非常受关注的确定的患者类型，现在通常认为这是初发或早期的哮喘(为了简便，将这种特定的哮喘病症被称为“气喘婴儿综合征”)。
在治疗哮喘时的预防效力可以通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率减少或严重程度降低、肺功能的改善或气道的机能亢进的改善来证实。还可以通过对其它对症治疗(即，用于限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药)的需求减少来证实。在易于出现“晨降(morning dipping)”的个体中，对哮喘的预防是非常有益的。“晨降”是一种公认的哮喘症状，是大部分哮喘症共有的，其特征在于在约早晨4至6点之间(这段时间与前一次对哮喘对症治疗的给药相隔了较长时间)的哮喘发作。
适用于本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎和肺气肿、由其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法所引起的支气管扩张和气道机能亢进的加重。适用于本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型和起因的尘肺(一种炎性、通常是职业性的肺疾病，通常伴有气道阻塞，可以是慢性或急性的，由于反复吸入粉尘所引起)，包括，例如矾土肺、煤矽肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉屑肺。
通过如下实施例说明本发明，若无另外说明，其中的份数均为重量份。实施例1-用于计量剂量吸入器的气雾剂组合物成分 重量％福莫特罗富马酸盐二水合物0.01噻托溴铵 0.01乙醇(无水) 2.50HFA227 60.92HFA134a36.5权利要求
1.一种药物，分别或同时含有(A)福莫特罗或其可药用盐或福莫特罗或所述盐的溶剂化物和(B)可药用酸的噻托铵盐，该药物用于同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病。
2.权利要求1的药物，该药物是含有有效量的(A)和(B)的混合物并且选择性地含有可药用载体的药物组合物。
3.权利要求1或2的药物，其中的(A)是福莫特罗富马酸盐。
4.权利要求3的药物，其中的福莫特罗富马酸盐是其二水合物的形式。
5.权利要求1至4中任意一项所述的药物，其中的(B)是噻托溴铵。
6.权利要求1至5中任意一项所述的药物，该药物是可吸入的形式。
7.权利要求6的药物，其中(A)和/或(B)以可雾化的组合物的形式存在。
8.权利要求7的药物，其中的可吸入形式是在抛射剂中含有(A)和(B)的混合物的溶液或分散液形式的气雾剂，或是在抛射剂中含有(A)的溶液或分散液形式的气雾剂与在抛射剂中含有(B)的溶液或分散液形式的气雾剂的组合。
9.权利要求7的药物，其中的可吸入形式是含有(A)和(B)在含水、有机或含水/有机溶媒中的分散液的可雾化组合物，或是(A)在所述溶媒中的分散液与(B)在所述溶媒中的分散液的组合。
10.权利要求6的药物，其中的(A)和/或(B)以干粉的形式存在，所述干粉含有细分散的(A)和/或(B)并且选择性地含有细分散形式的可药用载体。
11.权利要求10的药物，其中含有载体并且所述载体是糖。
12.权利要求11的药物，其中的载体是乳糖。
13.权利要求10至12中任意一项所述的药物，其中(A)和/或(B)的平均粒径最大为10μm。
14.前述权利要求任意一项所述的药物，其中(A)和(B)的重量比为72∶1至1∶160。
15.权利要求14的药物，其中所述的比例为60∶1至1∶80。
16.权利要求15的药物，其中所述的比例为3∶1至1∶3。
17.权利要求2的药物，所述药物是胶囊内的干粉，所述胶囊含有3至36μg(A)福莫特罗富马酸盐二水合物、3至80μg(B)噻托溴铵和可以使每粒胶囊内的干粉总重量达到5mg和50mg的可药用载体。
18.权利要求2的药物，所述药物是干粉，所述干粉含有3至36份的(A)福莫特罗富马酸盐二水合物、3至80份的(B)噻托溴铵和2884至24994份的可药用载体。
19.权利要求1、3和4中任意一项所定义的(A)或权利要求1或5所定义的(B)在制备用于通过同时、顺序或分别给药(A)和(B)来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法的药物中的用途。
20.权利要求1、3或4所定义的(A)和权利要求1或5所定义的(B)在制备用于通过同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法的药物中的用途。
21.一种药盒，其含有在分别的单位剂量形式中的权利要求1、3或4所定义的(A)和权利要求1或5所定义的(B)，所述剂量形式适于给药有效量的(A)和(B)，并且所述药盒还含有一种或多种用于给药(A)和(B)的吸入装置。
22.治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1、3或4所定义的(A)和权利要求1或5所定义的(B)。
全文摘要
一种药物,分别或同时含有(A)福莫特罗或其可药用盐或福莫特罗或所述盐的溶剂化物和(B)可药用酸的噻托铵盐,该药物用于同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病。
文档编号A61K31/535GK1338928SQ00803395
公开日2002年3月6日 申请日期2000年2月7日 优先权日1999年2月8日
发明者I·F·哈森, J·G·科拉克, B·库诺德 申请人:诺瓦提斯公司