专利名称：姆替林衍生物及其作为抗菌剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有例如抗微生物活性如抗细菌活性的化合物；更具体地说，本发明涉及姆替林类化合物(mutilins)。
本发明的一个方面提供了式I化合物 其中R是氢或烷基；R1是氢或式 表示的基团，其中X是硫、氧、NR10，其中R10是氢或烷基，或在适宜阴离子的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基；R9是氨基、烷基、芳基、杂环基或巯基；且若X是氧，则R9另外还是氢；R2是亚芳基或亚杂环基；R4是氢或烷基；R5是氢或烷基；R3和R3’是氢或氘；R6、R7和R8是氢或氘；或者
R和R2与它们所连接的氮原子一起形成非芳族亚杂环基，而R1是式 表示的基团，其中X和R9如上定义。
R是氢或烷基，例如(C1-4)烷基；优选为氢。
R1是氢或式-C(＝X)R9基团，例如式-C(＝X)R9基团。
X是硫，氧，NR10其中R10是氢或烷基，例如(C1-4)烷基，或在适宜阴离子的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基，例如(C1-4)烷基；优选是氧。
R9是氨基，烷基，烷氧基，例如(C1-4)烷氧基；芳基，杂环基或巯基；例如式-S-R12基团，其中R12是烷基，如(C1-4)烷基；且若X是氧，则R9是氢、氨基、烷基、烷氧基、芳基、杂环基或巯基。
R9优选是烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-4)烷基，例如未取代或取代的烷基，例如被截短侧耳素化学中的常规基团取代，例如一个或多个氨基、卤素如氟，例如三氟烷基，如三氟甲基；胍基，羟基，杂环基，例如包括含有1或2个氮原子的5或6元环的杂环基；例如咪唑基。若R9是被氨基取代的烷基，则R9优选是氨基酸、例如包括缬氨酸、组氨酸、精氨酸、2-哌啶酸的氨基酸的残基，例如，如果羧基分离，所述残基包括剩下的那部分氨基酸。或者R9优选是杂环基，例如5或6元杂环基，例如含有一个或两个杂原子的；例如选自氮的杂原子；例如与其他环(系统)缩合的，例如包括苯基的其他环系统；优选是哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、苯并咪唑基、喹啉基、三唑基；例如未取代的杂环基或取代的杂环基，例如被一个或多个烷基如甲基取代；羟基，氨基，硝基，COOR13基团，其中R13是烷基，如(C1-4)烷基，诸如叔丁基；例如优选被一个或多个烷基、羟基、氨基、硝基取代。
如果R9是杂环基如哌啶基，则该杂环基环中的氢原子如哌啶基中的氢原子；与环系统的氮原子连接的氢原子可以被氘置换。
R9含义中的氨基包括游离胺基、烷基胺和二烷基胺和被-COOR11取代的胺，其中R11是烷基，优选(C1-4)烷基。
R2是亚芳基如亚苯基，例如未取代的亚芳基或取代的亚芳基，例如被截短侧耳素化学中的常规基团取代；例如一个或多个羟基，烷基如(C1-4)烷基；卤素如氟；三氟烷基；硝基；或亚杂环基。本文中所用的“亚杂环基”是一个杂环，其中有两个键是与式I化合物中的连位的氮和硫基连接的键。优选R2是亚芳基，例如未取代的亚芳基或被一个或多个截短侧耳素化学中的常规基团取代的亚芳基，所述常规基团是例如烷基如(C1-4)烷基，如甲基；卤素，如氟；三氟烷基，如三氟甲基。R2含义中的亚芳基和亚杂环基与式I化合物中的硫原子和-N(R)(R1)结合。这两个键在相应的环系统中可以是连位的或者在另外的位置上，例如在邻位、对位或间位。亚杂环基优选经由亚杂环的碳原子与式I化合物中的硫原子和-N(R)(R1)结合。
R4是氢或烷基；优选氢或(C1-4)烷基，例如甲基。
R5是氢或烷基，优选氢或(C1-4)烷基如甲基；例如未取代的烷基或取代的烷基，如被羟基取代；更优选R5是氢。
R3和R’3是氢或氘，优选氢。R6、R7和R8是氢或氘。
如果R1是式-C(＝X)-R9基团，则R和R2与它们所连接的氮原子一起形成非芳族亚杂环基，例如具有5-6个环原子和一个杂原子如氮；优选包括哌啶基，吡咯烷基，优选哌啶。优选所述亚杂环基经由亚杂环的碳原子与式I化合物中的硫基和-N(R1)基结合。如果不是，则本文中定义的杂环基或亚杂环基包括含有1-4个选自S、O和N的杂原子的5或6元环；例如杂原子选自N；任选地与其他环(系统)缩合，例如与苯环缩合；例如或者与杂环基的环缩合，例如包括喹啉，嘌呤。(亚)杂环包括未取代的或取代的(亚)杂环，例如被截短侧耳素化学中的常规基团所取代；所述常规基团例如包括烷基；羟基，氨基，硝基，COOR13基团，其中R13是烷基。烷基包括(C1-8)烷基，如(C1-4)烷基。芳基包括苯基。
本发明的另一个方面提供了式I化合物，其中R是氢；
R1是氢或式 表示的基团，其中X是硫，氧，NR10，其中R10是氢或烷基，或者在适宜阴离子如Cl-的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基；R9是氨基、烷基、杂环基或巯基；且若X是氧，则R9还是氢；R2是亚苯基；R4是氢或烷基；R5是氢；R3和R3’是氢；R6、R7和R8是氢或氘；或者R和R2与它们所连接的氮原子一起形成非芳族亚杂环基，且R1是 表示的基团，其中X是氧，R9是烷基。
在另一个方面，本发明提供了式Is化合物 其中R1s是氢或式 表示的基团，例如式 表示的基团，其中R6s是氢或氘；R2s是氢、甲基或叔丁基；
R7s是氢或甲基；和R3s、R4s和R5s是氢或氘；和式Iss化合物 其中R3ss、R4ss和R5ss是氢或氘。
式I化合物包括式Is和Iss化合物。
在另一个方面，本发明提供了盐形式的、或者盐形式和溶剂化物形式的、或者溶剂化物形式的例如包括式Is和Iss化合物的式I化合物。
在另一个方面，本发明提供了14-O-(3-氨基)苯基-硫烷基(sulfanyl)乙酰基)-姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸形成盐；14-O-(3-氨基)苯基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸或氘代盐酸形成盐；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-苯基-硫烷基乙酰基)姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸形成盐；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-苯基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸或氘代盐酸形成盐；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-2，5-二甲基-苯硫基-甲基羰基)姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸形成盐；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-2，5-二甲基-苯硫基-甲基羰基)-2，2，4-三氘-姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸或氘代盐酸形成盐；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-5-叔丁基-苯基-硫烷基乙酰基)姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸形成盐；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-5-叔丁基-苯基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸或氘代盐酸形成盐；14-O-(1-(2-氨基-异丁基羰基)-哌啶-3-基-硫烷基乙酰基)姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸形成盐；和14-O-(1-(2-氨基-异丁基羰基)-哌啶-3-基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林，例如游离形式或盐形式的，如与盐酸或氘代盐酸形成盐。
式I化合物的盐包括可药用盐，例如包括金属盐或酸加成盐。金属盐包括例如碱金属或碱土金属盐；酸加成盐包括式I化合物与酸形成的盐，例如富马酸氢盐、富马酸盐、萘-1，5-磺酸盐、盐酸盐、氘代盐酸盐；优选与盐酸或氘代盐酸形成的盐。
游离形式的式I化合物可以转化为相应的盐形式的化合物，反之亦然。游离形式或盐和溶剂化物形式的式I化合物可以转化为相应的游离形式或非溶剂化形式的盐形式的化合物；反之亦然。
在另一个方面，本发明提供了式Ip化合物 其中R1p是氢、氨基、烷基、氨基烷基或任选地氨基-和/或羟基-和/或硝基取代的含有1-3个氮原子的5-或6-元杂芳族或杂脂环族的环；R2p代表任选地烷基-、氟-或三氟甲基取代的含有1-3个氮原子的5-或6-元杂芳族环、嘌呤或喹啉；R3p代表S或O；优选S；R4p代表氢或甲基；R5p代表氢、甲基或CH2OH；Xp代表NH或O；和R6p、R7p和R8p相同或不同，代表氢或氘，为游离形式或酸加成盐或季盐形式。
式I化合物，包括式Is、Iss和Ip化合物，可以异构体及其混合物的形式存在；例如式I化合物可含有不对称碳原子，因此可以非对映异构体及其混合物的形式存在。异构体或非对映异构体混合物可以适当地分离，例如按照常规方法，从而分别得到纯异构体或非对映异构体。本发明包括任何异构体和非对映异构体形式以及任何异构体和非对映异构体混合物形式的式I化合物。优选式I化合物中姆替林环的构型与天然产的姆替林相同。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式I化合物的生产方法，包括以下步骤a1、使式II化合物 其中R3、R’3、R4和R5如式I中定义而R6、R7和R8是氢，与式N(R)(R1)-R2-SH化合物反应，其中R、R1和R2如式I中定义，得到式I化合物，其中R、R1、R2、R3、R’3、R4和R5如式I中定义而R6、R7和R8是氢；和如果需要，b1、将氘加入到在步骤a1中得到的式I化合物中以得到这样的式I化合物其中R6、R7和R8为氘而R、R1、R2、R3、R’3、R4和R5如式I中定义；或者a2、使步骤a1中定义的式II化合物与硫脲反应并随后还原得到式III化合物 其中R3、R’3、R4和R5如式I中定义而R6、R7和R8是氢，b2、使步骤a2中定义的式III化合物与式R2(NO2)2化合物反应，其中R2如式I中定义；或者与活性衍生物形式如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯形式的带有式-C(＝X)R9基团的非芳族杂环反应，其中X和R9如权利要求1中定义；得到式IV化合物 其中R2、R3、R’3、R4和R5如式I中定义而R6、R7和R8是氢，c2、将步骤b2中定义的式IV化合物中的硝基还原得到这样的式I化合物其中R2、R3、R’3、R4和R5如式I中定义而R、R1、R6、R7和R8是氢；和如果需要，d2、使如步骤c2中定义的式I化合物中的氨基反应得到这样的式I化合物其中R1是式 表示的基团，其中R、R2、R3、R’3、R4、R5、R9和X如式I中定义而R6、R7和R8是氢；和如果需要，e2、将氘加入步骤d2中定义的式I化合物中，得到其中R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、R9和X如式I中定义而R6、R7和R8是氘的式I化合物；或者a3、使式V化合物 其中R6、R7和R8是氢而R3和R’3是氢或氘，与式 化合物反应，其中R4和R5如式I中定义而Hal是卤素，例如氯、溴、碘；得到式VI化合物 其中R4、R5、Hal、R6、R7、R8、R3和R’3如步骤a3中定义；b3、使步骤a3中定义的式VI化合物与式HS-R2(NO2)2化合物反应，其中R2如式I中定义，得到如步骤b2中定义的式IV化合物，并进一步使式IV化合物按照如上定义的步骤c2，和如果需要，按照上述步骤d2和e2任何一项进行反应，得到如式I中定义的式I化合物。
任何一种式I化合物，例如包括式Is、Iss和Ip化合物，都可以适当地例如按照常规方法制备，例如或者按照本文中说明的方法制备。任何一种式Is、Iss和Ip化合物都可以例如类似地按照制备式I化合物的方法制备。
式II和式V化合物是已知的，或者可以按照常规方法得到。
式I化合物如盐形式的式I化合物中氢原子被氘原子的置换可以适当地例如按照常规方法进行，例如或者按照本文中描述的方法进行，例如通过在适宜的溶剂(系统)中用氘代盐酸(DCl)处理式I化合物如包括式Is、Iss和Ip化合物的式I化合物，并分离式I化合物，如盐形式的，其中氢原子，如R6、R7和R8含义中的氢原子已被氘原子取代。
其中R3和R’3是氘的式I化合物的生产可以适当地例如按照常规方法进行，例如通过用氘处理其中碳原子带有都是氢、一起形成双键的R3和R’3的和是已知化合物的式V化合物，得到其中R3和R’3是氘的式V化合物；并进一步使其中R3和R’3是氘的式V化合物适当地例如按照常规方法如按照如上所述的步骤a3-b3的方法反应得到式I化合物。
式I化合物，例如包括式Is、Iss和Ip化合物，在下文中称之为“本发明的活性化合物”，它们显示出药理学活性并因此可用作药物。例如，在按照国家临床实验室标准委员会(NCCLS)1997，M7-A4文件第17卷第2号“对于需氧生长的细菌的稀释抗菌剂敏感性试验方法-第四版，许可标准”进行的体外琼脂稀释试验或微量稀释试验中和在例如小鼠全身性感染模型的体内试验中显示，本发明的活性化合物显示出抗微生物如抗菌活性，它们能对抗革兰氏阴性菌，如大肠杆菌；和能对抗革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、支原体(Mycoplasms)、衣原体(Chalmydia)和专性厌氧菌如脆弱拟杆菌。
本发明的活性化合物在体外(MIC(μg/ml))在琼脂稀释试验或在微量稀释试验中显示出从约≤0.01μg/ml至25μg/ml的例如对抗上面所提及的细菌种的抗菌活性；并且具有对抗支原体和衣原体的活性。MIC＝最小抑菌浓度。
本发明的活性化合物在小鼠的全身性感染中显示出例如对抗金黄色葡萄球菌(例如ATCC 49951菌株)的活性，例如当胃肠外或口服给药时，如以约8-150mg/kg体重的剂量给药；例如，实施例23化合物皮下给药后的ED50值为7.55mg/kg体重；口服给药后为7.72mg/kg体重。
ED50＝每次给药使50％的受治疗动物被保护免于死亡的以mg/kg体重计的有效剂量；利用机率度分析计算(n＝8只动物/组)。例如，据测定，实施例1和52化合物对抗例如金黄色葡萄球菌如菌株ATCC10390、ATCC 29213、ATCC 29506、ATCC 49951或ATCC 9144的MIC 90％(μg/ml)是约≤0.0125μg/ml；而例如可从商业上获得的红霉素A的MIC 90％(μg/ml)是约0.2-0.4。
本发明的活性化合物显示出令人惊奇的总活性谱。例如，据测定，本发明的活性化合物显示出令人惊奇的体外抗屎肠球菌包括万古霉素抗性株的活性；抗金黄色葡萄球菌包括甲氧西林敏感(MSSA)株和甲氧西林抗性(MRSA)株的活性；和抗肺炎链球菌包括青霉素抗性株的活性；例如在按照国家临床实验室标准(NCCLS)，M7-A4文件有关需氧菌的经批准的标准参照方法在琼脂稀释试验或在微量稀释试验中在有或没有补充物的Mueller-Hinton琼脂或Mueller-Hinton肉汤中测定。例如，据测定，实施例1和52化合物(均以盐酸盐形式进行测试)抗例如金黄色葡萄球菌MSSA的MIC(μg/ml)是约0.025；而从商业上获得的阿齐霉素的MIC(μg/ml)是约1.6；实施例1化合物抗例如金黄色葡萄球菌MRSA的MIC(μg/ml)是约≤0.0125；而从商业上获得的阿齐霉素的MIC(μg/ml)是约＞25.6；实施例1和52化合物抗例如青霉素抗性的肺炎链球菌的MIC(μg/ml)是约≤0.0125；而从商业上获得的阿齐霉素的MIC(μg/ml)是约＞2.56；实施例1和52化合物抗例如万古霉素抗性的屎肠球菌的MIC是约≤0.0125至0.025。
在另一个方面，本发明提供了用作药物的式I化合物，优选用作抗微生物剂，诸如抗生素和抗厌氧菌剂。
在又一个方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗由微生物引起的疾病例如由细菌引起的疾病的药物中的用途，所述细菌例如选自金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、支原体、衣原体和专性厌氧菌，例如包括青霉素或多种药物抗性株，如肺炎链球菌的青霉素或多种药物抗性株；例如包括万古霉素抗性株，如屎肠球菌的万古霉素抗性株；和例如包括甲氧西林抗性株，如金黄色酿脓葡萄球菌的甲氧西林抗性株。
在另一个方面，本发明提供了治疗由微生物引起的疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者给药有效量的式I化合物，例如以药物组合物的形式。
至于抗微生物剂治疗，适宜的剂量当然将根据具体因素而变化，例如根据所用的本发明的活性化合物、宿主、给药方式和所治疗疾病的性质和严重程度。不过，一般说来，对于较大型哺乳动物例如人的令人满意的结果来说，指示每日剂量在从约0.5-3g本发明活性化合物的范围内，合宜地例如以每天最多四次分剂给药。本发明的活性化合物可以通过任何常规途径给药，例如以片剂或胶囊剂的形式口服给药，或者例如以可注射溶液或悬浮液的形式胃肠外给药，例如用和红霉素类如阿齐霉素类似的方式。
实施例1、12、21、23、35和52化合物是优选的用作抗微生物剂的本发明化合物。
例如，根据测定，实施例1和52化合物(均以盐酸盐的形式进行测试)抗例如屎肠球菌菌株ATCC 29212的MIC(μg/ml)是约0.8-6.4；而例如可从商业上获得的红霉素A显示出约为1.6的MIC(μg/ml)。因此据显示，对于由微生物引起的疾病、细菌性疾病的治疗来说，优选的本发明化合物可以通过与常规所用的红霉素类如红霉素A或阿齐霉素类似的给药方式以类似的剂量对较大型哺乳动物如人给药。
本发明的活性化合物可以可药用盐的形式给药，例如酸加成盐或金属盐；或以游离形式给药；任选地以溶剂化物的形式给药。盐形式的本发明的活性化合物显示出与游离形式的本发明的活性化合物相同数量级的活性。
本发明还提供了包含游离形式或可药用盐形式、例如和/或溶剂化物形式的式I化合物和至少一种药物载体或稀释剂的药物组合物。
这类组合物可以按照常规方法制备。单位剂型可包括例如约100mg至约1g。
本发明的活性化合物还适合作为兽用药剂，例如兽用活性化合物，例如用于预防和治疗动物如鸟、猪和小牛的由微生物如细菌引起的疾病；和例如用于稀释人工授精和卵浸渍技术用的液体。
在另一个方面，本发明提供了用作兽用药剂的式I化合物。
在又一个方面，本发明提供了用于制备用作兽用药剂的兽药组合物的式I化合物。
本发明还提供了一种预防和治疗由微生物如细菌引起的疾病的兽医学方法，包括对需要这种治疗的受治疗者给药有效量的式I化合物，例如以兽药组合物的形式。
对于本发明的活性化合物作为兽用药剂的应用，剂量当然将根据动物的大小和年龄以及所需的作用而变化；例如对于预防性治疗，可经过较长的时期如1-3周给药相对低的剂量。优选的在饮用水中的剂量是0.0125-0.05w/v；特别是0.0125-0.025；在食品中的剂量是20-400g/公吨，优选20-200g/公吨。优选将作为兽用药剂的本发明的活性化合物加在饮用水中对母鸡给药，加在食品中对猪给药和例如以口服或胃肠外制剂的形式对小牛口服或胃肠外给药。
在阐明本发明的下列实施例中，所提及的温度是摄氏温度。
使用下列缩写词DCCI 二环己基碳二亚胺DIEA 二异丙基乙胺BOC叔丁氧羰基PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐HMPT 六甲基磷三酰胺DCI氘代盐酸(deuterochloric acid)实施例中提到的姆替林环的编号方式在以下结构式中给出 实施例1盐酸盐形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)乙酰基]姆替林在室温下将206mg DCCI加入到229mg N-BOC-(R)-2-哌啶酸和485mg 14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)乙酰基]姆替林的20ml二氯甲烷溶液中，所得混合物在室温下搅拌约12小时。将脲沉淀物滤除，所得滤液减压浓缩。得到的浓缩液进行层析(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到14-O-[(3-(N-BOC-(R)-哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)乙酰基]姆替林，其在室温下用盐酸的醚溶液处理约1小时。从所得混合物中减压除去溶剂，将得到的残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶。得到盐酸盐形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)乙酰基]姆替林。
实施例2盐酸盐形式的14-O-[(2，6-二甲基-3(哌啶-2(R)-羰基氨基)苯基硫烷基)-乙酰基]姆替林将200mg盐酸盐形式的14-O-[(2，6-二甲基-5-氨基-苯基)硫烷基-乙酰基]姆替林、84mg N-BOC-(R)-哌可酸、190.1mg PyBOP和143mg DIEA的20ml二噁烷溶液在约40℃下保持约24小时。所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用0.1N氢氧化钠、0.1N盐酸和盐水反萃取。将所得有机相浓缩，浓缩液进行层析(硅胶；甲苯/乙酸乙酯＝1.5/1)。得到14-O-[(2，6-二甲基-3(N-BOC-(R)-哌啶-2(R)-羰基氨基)-苯基硫烷基)-乙酰基]姆替林。使BOC在10ml二噁烷和10ml盐酸的醚溶液的混合物中分解，得到盐酸盐形式的14-O-[(2，6-二甲基-3(哌啶-2(R)-羰基氨基)苯基硫烷基)-乙酰基]姆替林。
实施例3盐酸盐形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林将206mg DCCI在室温下加入到229mg N-BOC-(R)-哌可酸和499mg盐酸盐形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2-丙酰]姆替林的20ml二氯甲烷溶液中，所得混合物在室温下搅拌约12小时。将脲沉淀物滤除，所得滤液减压浓缩。得到的浓缩液进行层析(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到14-O-[(3-(N-BOC-(R)-哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林，其在室温下用盐酸的醚溶液处理约1小时。从所得混合物中除去溶剂，将得到的残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶。得到盐酸盐形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林。
按照实施例1-3中所述的方法，但使用相应的原料，得到这样一些式I化合物其中R＝R3＝R’3＝R5＝氢；R4在实施例37和38中是甲基，在所有其他实施例中是氢；R1在实施例1-35、43-49中是式-C(＝X)R9基团，在实施例36-42中是氢；X在实施例1-45中是O，在实施例46和47中是S，在实施例48中是N-CH3，在实施例49中是N+(CH3)2Cl-；R6＝R7＝R8在实施例1-11、13-24、26-28、30、32-39、41-49中是氢，在实施例12、25、29、31、40中是氘；而R2和R9如下表1中定义表1
实施例50式I化合物中氢原子被氘原子的置换(replace ment)将300mg 14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)乙酰基]姆替林-盐酸盐在30ml二噁烷和5ml DCI(在D2O中的20％溶液)中的溶液在室温下保持6天，将所得混合物减压浓缩并冷冻干燥得到氘代盐酸盐形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基氨基)苯基-硫烷基)乙酰基]-2，2，4-三氘-姆替林。
NMR(CDCl3)与实施例1化合物的NMR数据比较，缺少三环部分的2-、2’-和4-质子的信号。
按照实施例50中所述的方法，得到氘代盐酸盐形式的式I化合物，其中R＝R3＝R’3＝R4＝R5＝氢；R1是式-C(＝X)R9基团，其中X＝O；R6＝R7＝R8是氘；而R2和R9如下表2中定义表2 实施例5214-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)乙酰基]姆替林在室温下在控制温度条件下将0.92g钠和5g 3-氨基-苯硫酚的100ml无水乙醇溶液加入到21.3g 22-O-甲苯磺酰基-截短侧耳素的250ml乙基甲基酮的溶液中。所得反应混合物在室温下保持约15小时、过滤并减压浓缩至干。残余物进行层析(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)乙酰基]姆替林。
原料的生产A.14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)乙酰基]姆替林参见实施例52B.盐酸盐形式的14-O-[(2，6-二甲基-5-氨基-苯基)硫烷基-乙酰基]姆替林B.a 14-O-[(亚氨基氨基甲酰基硫烷基)乙酰基]姆替林-甲苯磺酸盐将15.2g硫脲和106.4g截短侧耳素-22-O-甲苯磺酸盐的250ml丙酮溶液在回流下加热1.5小时，减压除去溶剂并加入100ml己烷。有沉淀形成，将其滤出并干燥。得到14-O-[(亚氨基氨基甲酰基(carbamimidoyl)硫烷基)乙酰基]姆替林-甲苯磺酸盐。
B.b 14-巯基-乙酰基-姆替林将4.7g焦亚硫酸钠(Na2S2O5)的25ml H2O溶液加入到12.2g14-O-[(亚氨基氨基甲酰基硫烷基)乙酰基]姆替林-甲苯磺酸盐在20ml乙醇和35ml H2O的混合物(加热至约90℃)中的溶液中。向得到的反应混合物中加入100ml CCl4并将该混合物在回流下加热约2小时。将得到的两相系统分离，将有机相干燥并蒸除溶剂。得到14-巯基-乙酰基-姆替林。
B.c 14-O-[(2，6-二甲基-5-硝基苯基)硫烷基-乙酰基]姆替林将0.98g 2，4-二硝基二甲苯的30ml HMPT溶液加入到3.94g 14-巯基-乙酰基-姆替林和115mg钠的15ml甲醇溶液中。所得反应混合物加热至约120℃持续约1小时，在室温下再维持约12小时，然后倒在冰上。所得混合物用甲苯萃取，将得到的有机相干燥，并蒸除溶剂。将得到的残余物进行层析(硅胶(甲苯/乙酸乙酯＝2/1)。得到14-O-[(2，6-二甲基-5-硝基苯基)硫烷基-乙酰基]姆替林。
B.d盐酸盐形式的14-O-[(2，6-二甲基-5-氨基-苯基)硫烷基-乙酰基]姆替林将2.5g锡粉加入到202mg 14-O-[(2，6-二甲基-5-硝基苯基)硫烷基-乙酰基]姆替林在10ml二噁烷、1.5ml甲酸和0.1ml H2O中的溶液中，所得反应混合物在回流下加热约5小时。将所得混合物过滤并将所得滤液的溶剂蒸除。将5ml二噁烷和10ml盐酸的醚溶液的混合物加入到所得残余物中并将得到的混合物的溶剂蒸除。残余物在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到盐酸盐形式的晶状14-O-[(2，6-二甲基-5-氨基-苯基)硫烷基-乙酰基]姆替林。
C.盐酸盐形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2-丙酰]姆替林
C.a 14-O-(2(R/S)-溴-丙酰)姆替林将3.2g姆替林、2g N-甲基吗啉和4.3g 2-溴代丙酰溴的50ml四氢呋喃溶液在室温下保持约24小时。将所得混合物减压浓缩，所得残余物倒入水和乙酸乙酯的混合物中。得到两相系统并进行相分离。所得有机相用1N HCl和盐水萃取并进行层析(环己烷/二噁烷＝6/1)，得到14-O-(2(R/S)-溴丙酰)姆替林。
C.b盐酸盐形式的14-O-(3-氨基-苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林；和盐酸盐形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2(S*)-丙酰]姆替林将45mg 14-O-(2(R/S)-溴-丙酰)姆替林、125mg 3-氨基苯硫酚和24mg钠在10ml乙醇和5ml乙基甲基酮中的溶液在室温下保持约12小时。将所得混合物的溶剂蒸除并向所得残余物中加入50ml乙酸乙酯。所得有机相用盐水萃取并进行层析(硅胶；环己烷/二噁烷＝6/1)，得到14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2(R/S)-丙酰]姆替林的非对映异构混合物。将该非对映异构体利用制备HPLC色谱法分离(环己烷/二噁烷＝8/1)并用盐酸处理，得到盐酸盐形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林和盐酸盐形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2(S*)-丙酰]姆替林。
1H-NMR-光谱(除非另有说明，否则是CDCl3)实施例1 3.1，3.5(2xm，2H，ε，ε’H-哌啶)，AB-系统(νA＝3.57，νB＝3.62，2H，H22，J＝15.2Hz)，4.42(b，1H，α-H-哌啶)，7.03(d，1H，芳族H6，J＝7.7Hz)，7.13(t，1H，芳族H5，J＝5.9Hz)，7.49(d，1H，芳族H4，J＝7.7Hz)，7.85(s，1H，芳族H2)，10.7(s，1H，NH).2 2.48，2.52(2xs，6H，2x芳族CH3)，AB-系统(νA＝3.3，νB＝3.38，2H，H22，J＝15.8Hz)，4.5(b，1H，α-H，哌啶)，3.1，3.3(2xb，2H，ε，ε‘-H，哌啶)，7.0，7.4(2xm，2H，芳族H4，H5)，8.45，9.6(2xb，2H，NH2)，9.9(b，1H，NH).3 (d6-DMSO)1.48(d，3H，C22-CH3，J＝7.2Hz)，2.75，3.05(2xb，2H，ε，ε‘-H-哌啶)，3.38(d，1H，H11，J＝6.35Hz)，3.82(q，1H，H22，J＝7.2Hz)，7.2(t，1H，芳族H5，J＝7.8Hz)，7.15(ddd，1H，芳族H6，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2.8Hz)，7.55(ddd，1H，芳族H4，＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2Hz)，7.6(t，1H，芳族H2，J＝1.8Hz)，8.9(s，1H，NH).4 3，5(s，2H，H22)，2.7，3.4，3.7，4.6，(4xm，5H，哌啶-H)，8.1，9.7，10.3(3xb，2xNH，OH)，7.45(d，2H，芳族H，J＝6.2Hz)，7.52(d，2H，芳族H，J＝6.2Hz).5 1.08(d，6H，CH(Me)2，J＝6.2Hz)，AB-系统(νA＝3.5，νB＝3.58，2H，H22，J＝15.1Hz)，3.92(d，1H，α-H，J＝5.7Hz)，7.7(d，2H，芳族H，J＝6.2Hz)，7.51(d，2H，芳族H，J＝6.2Hz).6 3.5(s，2H，H22)，2.7，3.4，3.7，4.6，(4xm，5H，哌啶-H)，8.1，9.7，10.3(3xb，2xNH，OH)，7.01(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.18(t，1H，芳族H5，J＝6.2Hz)，7.4(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)7.6(d，NH，J＝6Hz).7 3.6(s，2H，H22)，5.01(m，1H，α-H)，7.1(d，1H，芳族H4，J＝8.2Hz)，7.3(t，1H，芳族H5，J＝8.2Hz)，7.49(d，1H，芳族H6，J＝8.2Hz)，7.82(s，1H，芳族H2)，7.6，10.8(2xb，2xNH).8 1.1(d，6H，(CH(Me)2)，J＝6.5Hz)，AB-系统(νA＝3.6，νB＝3.65，2H，H22，J＝15.2Hz)，3.92(d，1H，α-H，J＝6.2Hz)，7.12(dd，1H，芳族H6，J＝7.9Hz，J＝2.1Hz)，7.25(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.42(dd，1H，芳族H4，J＝7.9，J＝2.1Hz)，7.75(d，1H，芳族H2，J＝2.1Hz).9 1.08(d，6H，(CH(Me)2)，J＝7Hz)，AB-系统(νA＝3.42，νB＝3.5，2H，H22，J＝15.2Hz)，3.45(d，1H，α-H，J＝4.1Hz)，7.0，7.35，(2xm，芳族H3，H4)，7.51(d，1H，芳族H2，J＝7.5Hz)，8.48(d，1H，芳族H6，J＝7.5Hz)，10.55(s，1H，NH).10 AB-系统(νA＝3.58，νB＝3.6，2H，H22，J＝15.8Hz)，AB-系统(νA＝3.58，νB＝3.59，CH2-OH，J＝14.2Hz)，3.67(d，b，α-H，4.9Hz)，7.08(dd，1H，芳族H6，J＝7.9Hz，J＝2.1Hz)，
7.22(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.45(dd，1H，芳族H4，J＝7.9，J＝2.1Hz)，7.65(d，1H，芳族H2，J＝2.1Hz)，9.54(b，1H，NH).11 3.62(s，2H，H22)，6.75(d，1H，吡咯-H，J＝4.5Hz)，7.12(d，1H，吡咯-H，J＝4.5Hz)，7.18(dd，1H，芳族H6，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz)，7.28(t，1H，芳族H5，J＝6.3Hz)，7.5(dd，1H，芳族H4，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz)，7.62(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，7.95(s，1H，NH).
12.与实施例2的NMR数据比较，缺少三环部分的2.2’-和4-质子的信号。MSm/e626(MH)+。13 3.65(s，2H，H22)，7.3，7.4，7.8(3xm，芳族H)，8.15(s，1H，芳族H2)，8.05，8.8，9.2，10.4(4xb，吡啶-H)，10.9(b，1H，NH).14 3.65(s，2H，H22)，7.18(dd，1H，芳族H4，J＝1Hz，J＝7.7Hz，)，7.3(t，1H，芳族H5，J＝7.98Hz)，7.73(dd，1H，芳族H6，J＝1Hz，J＝7.7Hz)，8.03(d，1H，芳族H2，J＝2Hz)，7.82，8.3(2xm，吡啶-H4，Hs)，8.6(d，1H，吡啶-H6，J＝7.75Hz)，8.73(d，1H，吡啶-H3，J＝4.5Hz)，11.95(s，1H，NH).15 3.6(s，2H，H22)，7.10(dd，1H，芳族H4，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz)，7.24(t，1H，芳族H5，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，芳族H6，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz)，7.65(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，6.3，6.71，7.0(3xm，3H，吡咯-H)，7.62(s，1H，NH)，9.65(s，1H，NH).16 AB-系统(νA＝3.6，νB＝3.68，2H，H22，J＝15.2Hz)，6.52，6.83，7.48(3xm，3H，吡咯-H)，7.08(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.23(t，1H，芳族H5，J＝7，9Hz)，7.52(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.65(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，7.42(s，1H，NH)，8.55(b，1H，NH).17 3.62(s，2H，H22)，7.15(dd，1H，芳族H6，J＝2Hz，J＝7.8Hz)，7.34(t，1H，芳族H5，J＝8.2Hz)，7.54(dd，1H，芳族H4，J＝2Hz，J＝7.8Hz)，7.01，7.18，7.3，7.45，7.7(5xm，吲哚-H)，7.88(s，1H，NH)，9.43(s，1H，NH).18 AB-系统(νA＝3.52，νB＝3.58，2H，H22，J＝14.9Hz)，6.8，7.2，7.4，7.82，7.9(5xm，6H，芳族H+喹啉-H)，7.83(t，1H，芳族H5，J＝7.7Hz)，8.5(d，1H，喹啉-H1)，8.75(d，1H，喹啉-H7).19 3.55(sb，2H，H22)，7.03，7.2，7.55(3xm，3H，芳族H4，H5，H6)，7.75(s，1H，芳族H2)，7.7-8.1(b，NH2，NH)，9.6(b，1H，NH).20 3.65(s，2H，H22)，7.15(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.32(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.65(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.8(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，8.22(dd，1H，吡啶-H5，J＝2.2Hz，J＝5.3Hz)，8.95(dd，1H，吡啶H6，J＝0.8Hz，J＝5.3Hz)，8.99(d，1H，吡啶-H3，J＝2，2Hz)，9.82(s，1H，NH).21 1.45，(s，9H，芳族叔丁基)，AB-系统(νA＝3.65，νB＝3.75，2H，H22，J＝14.8Hz)，4.4(b，1H，α-H，哌啶)，3.1，3.5(2xb，2H，ε-H，哌啶)，7.18，7.28(2xm，2H，芳族H4，H3)，7.7(b，1H，芳族H6)，10.4(b，1H，NH).22 2.48，(s，3H，芳族CH3)，AB-系统(νA＝3.2，νB＝3.36，2H，H22，J＝15.8Hz)，4.4(b，1H，α-H，哌啶)，3.1，3.5(2xb，2H，ε-H，哌啶)，7.0，7.4(2xm，2H，芳族H4，H3)，7.8(b，1H，芳族H6)8.45，9.6(2xb，2H，NH2)，10.4(b，1H，NH).23 旋转异构体1.48(s，9H，叔丁基)，AB-系统(νA＝3.61，νB＝3.68，1.2H，J＝15Hz，νA＝3.64，νB＝3.66，0.8H，J＝14.5Hz)，7.1-7.5(m，2H，芳族H3，H4)，8.35(d，1H，芳族H6.
J＝2Hz)，8.65(d，0.8H，甲酰基-H，J＝11Hz，8.67(sb，0.2H).24 旋转异构体2.5，2.55(2xs，6H，芳族CH3)，AB-系统(νA＝3.30，νB＝3.4，1.2H，J＝15Hz，νA＝3.34，νB＝3.4，0.8H，J＝14.5Hz)，7.05(d，0.5H，芳族H4，J＝8Hz)，7.78(d，0.5H，芳族H4，J＝8Hz)，7.1(d，1H，芳族H5，J＝8Hz)，8.42(d，0.8H，甲酰基-H，J＝11Hz，8.67(sb，0.2H)，6.9(b，1H，NH).26 (二盐酸盐形式)7.52(s，1H，咪唑-H)，9.03(s，1H，咪唑-H)，8.65(b，2H，NH2)，7.16(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.42(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，11.4(s，1H，NH)，4.45(m，1H，α-H，氨基酸)，3.8(s，3H，N-CH3)AB-系统(νA＝4.4，νB＝3.48，2H，CH2CH，J＝15.2，7.8Hz，AB-系统(νA＝3.75，νB＝3.65，2H，H22，J＝15.2Hz，2.25(s，3H，芳族CH3).27 (二盐酸盐形式)(d6-DMSO，350K)11.8(s，1H，咪唑-H)，9.03(s，1H，咪唑-H)，8.65(b，2H，NH2)，7.16(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.38(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，7.54(s，1H，NH)，4.45(m，1H，α-H，氨基酸)，3.3(s，3H，N-CH3)AB-系统(νA＝3.25，νB＝3.4，2H，CH2CH，J＝15.2，7.8Hz，AB-系统(νA＝3.78，νB＝3.68，2H，H22，J＝15.2Hz，2.25(s，3H，芳族CH3).28 (二盐酸盐形式)9.7(s，1H，NH)，8.82(s，1H，咪唑-H)，7.48(s，1H，咪唑-H)，8.45(b，3H，NH3)，6.83(d，1H，芳族.H4，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，芳族H5，J＝8.4Hz)，4.85(m，1H，α-H，氨基酸)，3.38-3.5(m，2H，CH2CH，氨基酸)，2.3，2.38(2xCH3，芳族CH3)，AB-系统(νA＝3.08，νB＝3.18，2H，H22，J＝15.2Hz)，MSm/e651(MH)+.
29.与实施例28的NMR数据比较，缺少三环部分的2.2’-和4-质子的信号。MS m/e684(MH)+。30 (二盐酸盐形式)(d6-DMSO)11.8(s，1H，咪唑-H)，9.03(s，1H，咪唑-H)，8.6(b，2H，NH2)，7.09(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，
7.27(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.43(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.64(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，7.54(s，1H，NH)，4.43(m，1H，α-H，氨基酸)，3.2-3.4(m，2H，CH2CH，氨基酸).
31.(二氘代盐酸盐形式)。与实施例30的NMR数据比较，缺少三环部分的2.2’-和4-质子的信号。MS m/e625(MH)+。32 (二盐酸盐形式)(d6-DMSO，)7.52(s，1H，咪唑-H)，9.03(s，1H，咪唑-H)，7.8(m，1H，NH2)，10.95(s，1H，NH)，8.45(s3H，NH3)7.16(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.42(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，4.05(m，1H，α-H，氨基酸)，3.8(s，3H，N-CH3)，AB-系统(νA＝4.4，νB＝3.48，2H，CH2CH，J＝15.2，7.8Hz，AB-系统(νA＝3.78，νB＝3.68，2H，H22，J＝15.2Hz，2.25(s，3H，芳族CH3).33 (二盐酸盐形式)(d6-DMSO)10.2(b，1H，NH)，8.5(b，3H，NH3)，7.15(d，1H，芳族H4，J＝8.2Hz)，7.25(d，1H，芳族H5，J＝8.2Hz)，4.13(t，1H，α-H，氨基酸，J＝6.6Hz)，3.4(m，2H，δ-H，氨基酸)，AB-系统(νA＝3.5，νB＝3.36，2H，H22，J＝15.2Hz)，2.41，2.44(2xs，6H，2xCH3).34 NMR(d6-DMSO，350K)10.9(b，1H，NH)，8.6(b，4H，NH)，7.10(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.27(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.50(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.74(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，4.13(t，1H，α-H，氨基酸，J＝6.6Hz)，3.4(m，2H，δ-H，氨基酸)，AB-系统(νA＝3.6，νB＝3.68，2H，H22，J＝15.2Hz.35 (二盐酸盐形式)(d6-DMSO，350K)8.03(b，3H，NH3)，4.25(d，1H，α-H，氨基酸，J＝4.6Hz)，AB-系统(νA＝3.45，νB＝3.32，2H，H22，J＝15.2Hz 0.85，0.95(2xd，CH(CH3)2，J＝5.9Hz)，4.0(m，2H，NCH2CH2).MS m/e577(MH)+.36 7.26(d，2H，芳族H，J＝8.6Hz)，6.58(d，2H，芳族H，J＝8.6Hz)AB-系统(νA＝3.42，νB＝3.38，2H，H22，J＝14.4Hz)，Ms m/e621(M++Na).37 化合物(22-R*)(d6-DMSO/CDCl31∶3))7.37(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.27(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.34(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.48(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，3.82(q，1H，CHCH3，J＝7.2Hz)，1.49(d，3H，CHCH3，J＝7.2Hz).38 化合物(22-S*)(d6-DMSO/CDCl31∶3))7.37(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.27(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.34(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.48(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，3.76(q，1H，CHCH3，J＝7.2Hz)，1.52(d，3H，CHCH3，J＝7.2Hz).39.参见下面实施例A的数据
40.与实施例39(盐酸盐形式)的NMR数据比较，缺少三环部分的2.2’-和4-质子的信号。MS m/e489(M+1)+。41 7.45(m，1H，芳族H)，AB-系统(νA＝3.57，νB＝3.63，2H，H22，J＝14.8Hz).42 6.88(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.32(dd，1H，芳族H5，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.4(m，1H，芳族H3)，3.59(s，2H，H22).43 7.38(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.2(t，1H，芳族.H5，J＝6.2Hz)，7.05(dd，1H，芳族.H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.5(m，1H，芳族H2)，3.4(s，2H，H22)，2.18(s，3H，COCH3).44 7.9(b，1H，NH)，7.22(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.3(t，1H，芳族H5，J＝6.2Hz)，7.43(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.56(m，1H，芳族.H2)，3.62(s，2H，H22).45 7.48(s，1H，CH＝O)，6.80(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.14(t，1H，芳族H5，J＝6.2Hz)，6.98(dd，1H，芳族.H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，6.94(m，1H，芳族.H2)，3.58(s，2H，H22).46 3.62(s，2H，H22)，7.23(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.3(t，1H，芳族.H5，J＝6.2Hz)，7.48(dd，1H，芳族.H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.75(m，1H，芳族H2)，11.48，8.05(2xb，NH)，4.3(q，2H，OCH2CH3，J＝7.2Hz)，1.38(t，3H，OCH2CH3，J＝7.2Hz).47 7.72(s，1H，NH)，6.45(q，1H，NH，J＝3.2Hz)，AB-系统(νA＝3.52，νB＝3.6，2H，H22，J＝14.8Hz)，6.99(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.3(t，1H，芳族.H5，J＝6.2Hz)，7.3(m，2H，芳族H4，H2)，3.28(d，3H，NCH3，J＝3.2Hz).48 7.72(s，1H，NH)，6.45(q，1H，NH，J＝3.2Hz)，AB-系统(νA＝3.62，νB＝3.66，2H，H22，J＝14.9Hz)，7.75(m，1H，芳族H2)，7.32(m，3H，芳族.H6，H5，H4)，3.18(b，3H，C＝NCH3)2.78(s，3H，SCH3).49 7.48(s，1H，NHCH＝N).6.8(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.15(t，1H，芳族H5，J＝6.2Hz)，6.99(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，6.95(m，1H，芳族H2)，3.4(s，2H，H22)，3.01(s，6H，N(CH3)2).A 0.58(d，3H，H16，J＝7.2Hz)，0.81(d，3H，H17，J＝7.3Hz)，1.02(s，3H，H18)，1.32(s，3H，H15)，ABX-系统(νA＝1.2，νB＝1.88，H13a，H13b，J＝16.1Hz，J＝9.1Hz)，2.08(d，1H，H4，J＝2.1Hz)，ABXY-系统(νA＝2.23，νB＝2.19，H2a，H2b，J＝16.2Hz，J＝9.1Hz，J＝1.8Hz)，2.3(m，1H，H10)，3.4(d，1H，H11，J＝5.98Hz)，AB-系统(νA＝3.81，νB＝3.89，2H，H22，J＝14.1Hz)，5.18(dd，1H，H20a，J＝17.5Hz，J＝1.6Hz)，5.29(dd，1H，H20b，J＝11Hz，J＝1.6Hz)，5.51(d，1H，H14，J＝8.3Hz)，6.05(dd，1H，H19，J＝11Hz，J＝17.5Hz)，7.0(m，1H，芳族H)，7.18(m，2H，芳族H)，7.3(t，1H，芳族H5，J＝8Hz).B.a AB-系统(νA＝3.7，νB＝3.82，2H，H22，J＝15.8Hz)，7.2(d，2H，芳族.H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，芳族H，J＝8Hz)，8.4，9.8(2xb，4H，2xNH2).B.b ABX-系统(νA＝3.15，νB＝3.22，νx＝1.92，2H，H22，J＝15.8Hz，J＝8.2Hz).B.c 2.43，2.48(2xs，6H，2x芳族CH3)，AB-系统(νA＝3.22，νB＝3.4，2H，H22，J＝13.8Hz)，6.7，6.95(2xd，2H，芳族H4，H5).B.d 2.61，2.74(2xs，6H，2x芳族CH3)，AB-系统(νA＝3.31，νB＝3.43，2H，H22，J＝15.8Hz)，7.2，7.7(2xd，2H，芳族H4，H5).C.b(R)(d6-DMSO)1.35(d，3H，C22-CH3，J＝7.2Hz)，3.25(d，1H，H11，J＝6.35Hz)，3.75(q，1H，H22，J＝7.2Hz)，7.18(t，1H，芳族H5，J＝7.8Hz)，7.24(ddd，1H，芳族H6，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2.8Hz)，7.28(ddd，1H，芳族H4，＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2Hz)，7.43(t，1H，芳族H2，J＝1.8Hz).C.b(S)(d6-DMSO)1.48(d，3H，C22-CH3，J＝7.2Hz)，2.4-3.2(b，2H，NH2)3.38(d，1H，H11，＝6.35Hz)，3.82(q，1H，H22，J＝7.2Hz)，7.28(t，1H，芳族H5，J＝7.8Hz)，7.34(ddd，1H，芳族H6，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2.8Hz)，7.36(ddd，1H，芳族H4，＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2Hz)，7.49(t，1H，芳族H2，J＝1.8Hz).
权利要求
1.式I化合物 其中R是氢或烷基；R1是氢或式 表示的基团，其中X是硫、氧、NR10，其中R10是氢或烷基，或在适宜阴离子的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基；R9是氨基、烷基、芳基、杂环基或巯基；且若X是氧，则R9另外是氢；R2是亚芳基或亚杂环基；R4是氢或烷基；R5是氢或烷基；R3、R3’、R6、R7和R8彼此独立地为氢或氘；或者R和R2与它们所连接的氮原子一起形成非芳族亚杂环基，而R1是式 表示的基团，其中X和R9如上定义。
2.如权利要求1中定义的式I化合物，其中R是氢；R1是氢或式 表示的基团，其中X是硫，氧，NR10，其中R10是氢或烷基，或者在适宜阴离子的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基；R9是氨基、烷基、杂环基或巯基；且若X是氧，则R9另外是氢；R2是亚苯基；R4是氢或烷基；R5是氢；R3和R3’是氢；R6、R7和R8是氢或氘；或者R和R2与它们所连接的氮原子一起形成非芳族亚杂环基，且R1是式 表示的基团，其中X是氧，R9是烷基。
3.式Is化合物 其中R1s是氢或式 表示的基团，其中R6s是氢或氘；R2s是氢、甲基或叔丁基；R7s是氢或甲基；和R3s、R4s和R5s是氢或氘。
4.式Iss化合物 其中R3ss、R4ss和R5ss是氢或氘。
5.化合物，它们是14-O-(3-氨基)苯基-硫烷基乙酰基)-姆替林；14-O-(3-氨基)苯基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-苯基-硫烷基乙酰基)姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-苯基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-2，5-二甲基-苯硫基-甲基羰基)姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-2，5-二甲基-苯硫基-甲基羰基)-2，2，4-三氘-姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-5-叔丁基-苯基-硫烷基乙酰基)姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-5-叔丁基-苯基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林；14-O-(1-(2-氨基-异丁基羰基)-哌啶-3-基-硫烷基乙酰基)姆替林；或14-O-(1-(2-氨基-异丁基羰基)-哌啶-3-基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林。
6.盐形式、或者盐和溶剂化物形式、或者溶剂化物形式的按照权利要求1-4任一项所述的化合物。
7.式Ip化合物 其中R1p是氢、氨基、烷基、氨基烷基或任选地氨基-和/或羟基-和/或硝基取代的含有1-3个氮原子的5-或6-元杂芳族或杂脂环族的环；R2p代表任选地烷基-、氟-或三氟甲基取代的含有1-3个氮原子的5-或6-元杂芳族环、嘌呤或喹啉；R3p代表S或O；R4p代表氢或甲基；R5p代表氢、甲基或CH2OH；Xp代表NH或O；和R6p、R7p和R8p相同或不同，代表氢或氘，为游离形式或酸加成盐或季盐形式。
8.如权利要求1中定义的式I化合物的生产方法，包括以下步骤a1、使式II化合物 其中R3、R’3、R4和R5如权利要求1中定义而R6、R7和R8是氢，与式N(R)(R1)-R2-SH化合物反应，其中R、R1和R2如权利要求1中定义，得到式I化合物，其中R、R1、R2、R3、R’3、R4和R5如权利要求1中定义而R6、R7和R8是氢；和如果需要，b1、将氘加入到在步骤a1中得到的式I化合物中以得到这样的式I化合物其中R6、R7和R8为氘而R、R1、R2、R3、R’3、R4和R5如权利要求1中定义；或者a2、使步骤a1中定义的式II化合物与硫脲反应并随后还原得到式III化合物 其中R3、R’3、R4和R5如权利要求1中定义而R6、R7和R8是氢，b2、使步骤a2中定义的式III化合物与式R2(NO2)2化合物反应，其中R2如式I中定义；或者与活性衍生物形式的带有式-C(＝X)R9基团的非芳族杂环反应，其中X和R9如权利要求1中定义；得到式IV化合物 其中R2、R3、R’3、R4和R5如权利要求1中定义而R6、R7和R8是氢，c2、将步骤b2中定义的式IV化合物中的硝基还原得到这样的式I化合物其中R2、R3、R’3、R4和R5如权利要求1中定义而R、R1、R6、R7和R8是氢；和如果需要，d2、使如步骤c2中定义的式I化合物中的氨基反应得到这样的式I化合物其中R1是式 表示的基团，且R、R2、R3、R’3、R4、R5、R9和X如权利要求1中定义而R6、R7和R8是氢；和如果需要，e2、将氘加入步骤d2中定义的式I化合物中，得到其中R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、R9和X如权利要求1中定义而R6、R7和R8是氘的式I化合物；或者a3、使式V化合物 其中R6、R7和R8是氢而R3和R’3是氢或氘，与式 化合物反应，其中R4和R5如权利要求1中定义而Hal是卤素，得到式VI化合物 其中R4、R5、Hal、R6、R7、R8、R3和R’3如上述步骤a3中定义；b3、使步骤a3中定义的式VI化合物与式HS-R2(NO2)2化合物反应，其中R2如权利要求1中定义，得到如步骤b2中定义的式IV化合物，并进一步使式IV化合物按照如上定义的步骤c2，和如果需要，按照步骤d2或e2任何一项进行反应，得到如权利要求1中定义的式I化合物。
9.用作药物的权利要求1-7任一项中定义的化合物。
10.权利要求10的化合物，用作抗微生物剂。
11.
12.式I化合物，用于制备用于治疗微生物性疾病的药物。
13.式I化合物，用于制备用于治疗由细菌引起的微生物性疾病的药物，所述细菌包括青霉素或多种药物抗性株、万古霉素抗性株、甲氧西林抗性株。
14.治疗微生物性疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者给药有效量的式I化合物。
15.一种药物组合物，它包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物和至少一种药物载体或稀释剂。
16.用作兽用药剂的式I化合物。
17.用于制备可用作兽用药剂的兽药组合物的式I化合物。
全文摘要
式(I)化合物,其中R
文档编号A61K31/452GK1364158SQ00810838
公开日2002年8月14日 申请日期2000年7月28日 优先权日1999年7月30日
发明者G·阿舍尔, H·博纳, J·希尔德布兰特 申请人:生物化学有限公司