2－芳基亚氨基－2,3－二氢噻唑和它们作为生长激素释放抑制因子受体配体的用途的制作方法

专利名称：2－芳基亚氨基－2,3－二氢噻唑和它们作为生长激素释放抑制因子受体配体的用途的制作方法
本申请的主题是新颖的2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑衍生物和它们的制备方法。这些产物与生长激素释放抑制因子受体的某些亚型具有良好的亲和性，因此具有有用的药理性质。本发明还涉及作为药物的这些产物、含有它们的药物组合物和它们用于药物制备的用途，该药物有意用于治疗其中牵涉一种(或多种)生长激素释放抑制因子受体的病理状态或疾病。
生长激素释放抑制因子(SST)是一种环状十四肽，是首次从下丘脑分离的一种抑制生长激素的物质(Brazeau P.等《科学》1973，179，77-79)。它在脑中还充当神经递质(Reisine T.等《神经科学》1995，67，777-790；Reisine T.等《内分泌学》1995，16，427-442)。分子克隆已经可以显示，生长激素释放抑制因子的生物活性直接取决于与膜连接的五种受体的家族。
对生长激素释放抑制因子的生物功能异质性所进行的研究试图确定生长激素释放抑制因子受体上的肽类似物的结构-活性关系，于是发现了受体的5种亚型(Yamada等《美国国家科学院院报》89，251-255，1992；Raynor，K.等《分子药理学》44，385-392，1993)。这些受体的功用目前正在积极的研究当中。与生长激素释放抑制因子受体的不同亚型的亲和性已经与下列障碍/疾病的治疗关联起来。亚型2与5的活化已经与生长激素(GH)的抑制关联，更尤其已经与分泌GH的腺瘤(肢端肥大症)和分泌激素TSH的腺瘤的抑制关联。亚型2、但不是亚型5的活化已经与分泌催乳素的腺瘤的治疗关联。其他与生长激素释放抑制因子受体亚型的活化有关的适应征是狭窄的复发、胰岛素和/或胰高血糖素分泌的抑制，特别是糖尿病、高脂血症、对胰岛素不敏感、X综合征、血管病、增生性视网膜病、黎明现象和肾病；胃酸分泌的抑制，特别是消化性溃疡、肠皮与胰皮瘘、易激性结肠综合征、倾倒综合征、水性腹泻综合征、与AIDS有关的腹泻、由化疗诱发的腹泻、急性或慢性胰腺炎和分泌性胃肠肿瘤；诸如肝细胞瘤等癌症的治疗；血管生成的抑制、诸如关节炎等炎症的治疗；慢性同种移植物排斥；血管成形术；移植血管出血和胃肠出血的预防。生长激素释放抑制因子激动剂也能够用于减少患者的体重。
在与生长激素释放抑制因子有关的病理障碍(Moreau J.P.等《生命科学》1987，40，419；Harris A.G.等《欧洲医学杂志》1993，2，97-105)中，例如可以提到肢端肥大症、垂体腺瘤、库兴氏病、促性腺素瘤与催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛瘤、成胰岛细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和Zollinger-Ellison综合征)、食管静脉曲张的生长激素释放因子瘤以及急性出血、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠皮与胰腺瘘伴有腹泻、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与肠易激综合征有关的腹泻、与促胃泌素释放肽有关的障碍、肠移植的继发病变、肝硬化患者门静脉高血压以及静脉曲张出血、胃肠出血、胃十二指肠溃疡出血、克罗恩氏病、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病与髓性甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病(例如癌症，更确切为乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌)、纤维化(更确切为肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化以及鼻纤维化和由化疗诱发的纤维化)和其他治疗领域，例如头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、恐慌发作、化疗、伤口愈合、由发育迟缓引起的肾机能不全、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育异常、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、格雷夫斯氏病、卵巢多囊肿病、胰腺假囊肿与腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺杆菌的抑制、牛皮癣以及阿耳茨海默氏病。还可以提到骨质疏松。
申请人发现，下述通式(I)化合物对生长激素释放抑制因子受体具有亲和性和选择性。由于生长激素释放抑制因子及其肽类似物经常具有较差的口服生物利用度和较低的选择性(Robinson，C.《未来药物》1994，19，992；Reubi，J.C.等《TIPS》1995，16，110)，所述化合物是生长激素释放抑制因子的非肽类激动剂或拮抗剂，能够有利地用于治疗上述和其中牵涉一种(或多种)生长激素释放抑制因子受体的病理状态或疾病。优选地，所述化合物能够用于肢端肥大症、垂体腺瘤或包括类癌综合征在内的内分泌性胃肠胰腺肿瘤的治疗。
本发明化合物为通式(I) 的外消旋物、对映异构形式或所有这些形式的组合，其中R1代表氨基(C2-C7)烷基、氨基烷基芳基烷基、氨基烷基环烷基烷基、(C1-C15)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基烷基、环己烯基烷基、烯基、炔基、含有至少两个环、其中至少一个不是芳环的碳环芳基原子团、可选在芳基上被取代的碳环或杂环芳烷基原子团、双-芳基烷基、烷氧基烷基、呋喃基烷基、四氢呋喃基烷基、二烷基氨基烷基、N-乙酰氨基烷基、氰基烷基、烷硫基烷基、芳基羟基烷基、芳烷氧基烷基、吗啉代烷基、吡咯烷基烷基、哌啶子基烷基、N-烷基吡咯烷基烷基、N-烷基哌嗪基烷基或氧代吡咯烷基烷基原子团，或者R1代表下列原子团之一 或者R1代表-C(R11)(R12)-CO-R10原子团；R2代表可选被取代的碳环或杂环芳基原子团，或者R2代表下列原子团之一 R3代表烷基、金刚烷基、可选被取代的碳环或杂环芳基原子团、可选在芳基上被取代的碳环或杂环芳烷基，或者R3代表下列原子团之一 或者R3代表-CO-R5原子团；R4代表H、烷基、可选位于芳基原子团上的碳环或杂环芳烷基；或者 原子团代表通式 原子团，其中i代表从1至3的整数；R5代表N(R6)(R7)原子团；R6代表(C1-C16)烷基、环烷基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基原子团、可选在芳基上被取代的碳环或杂环芳烷基原子团、芳烷氧基烷基、芳基羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烯基、炔基、环己烯基、环己烯基烷基、烷硫基羟基烷基、氰基烷基、N-乙酰氨基烷基原子团、可选在芳基上被取代的双-芳基烷基原子团、可选在芳基上被取代的二-芳基烷基原子团、吗啉代烷基、吡咯烷基烷基、哌啶子基烷基、N-烷基吡咯烷基烷基、氧代吡咯烷基烷基、四氢呋喃基烷基、N-苄基吡咯烷基烷基、N-烷基哌嗪基烷基、N-苄基哌嗪基烷基、N-苄基哌啶基烷基或N-烷氧羰基哌啶基原子团，或者R6代表可选被选自下组的原子团取代的(C3-C8)环烷基原子团羟基原子团和烷基原子团，或者R6代表下列原子团之一 R7代表H或烷基、羟基烷基、一-或二-氨基烷基或芳烷基原子团；或者-N(R6)(R7)原子团代表下列通式的原子团 其中R8代表H、烷基、羟基烷基、可选被取代的碳环或杂环芳基、可选在芳基上被取代的芳烷基、烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、双-芳基烷基、哌啶基、吡咯烷基、羟基、芳基烯基，或者R8代表-X-(CH2)b-R9；R9代表H或烷基、烷氧基、芳氧基、可选被取代的碳环或杂环芳基、吗啉基、吡咯烷基、烷基氨基或N，N’-(烷基)(芳基)氨基原子团；X代表CO、CO-NH或SO2；Y代表CH或N；a代表1或2；b代表从0至6的整数；或者N(R6)(R7)原子团代表下列通式的原子团 其中Z代表CH、O或S；c代表从0至4的整数；或者N(R6)(R7)原子团代表下列原子团之一 R10代表氨基(C2-C7)烷基氨基、((氨基烷基)芳基)烷基氨基、((氨基烷基)环烷基)烷基氨基、哌嗪基、高哌嗪基原子团，或者R10代表下列原子团 R11代表H；R12代表H或烷基、(C3-C7)环烷基、可选被取代的碳环或杂环芳烷基、炔丙基、烯丙基、羟基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基烷氧基烷基、芳基烷硫基烷氧基烷基原子团；或者本发明化合物是通式(I)化合物的盐。
若通式(I)化合物含有包括取代的芳基原子团或在芳基上被取代的芳烷基的R1、R2、R3、R4、R6、R8或R9原子团，则所述芳基或芳烷基原子团优选地是这样的-关于R1，若芳基是被取代的，则它可以被独立地选自下组的原子团取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷氧基或SO2NH2原子团。如果适当的话，两个取代基可以连接在一起构成一个环，例如共同代表亚甲二氧基或亚丙基原子团。-关于R2，若芳基是被取代的，则它可以被独立地选自下组的原子团取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、烯基、卤代烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、SO2N、一-或二-烷基氨基、氨基烷基、芳烷氧基或芳基原子团。如果适当的话，两个取代基可以连接在一起构成一个环，例如共同代表亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙基原子团。-关于R3，若芳基或各基团(来源于芳基或芳烷基原子团)是被取代的，则它们酌情被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)。碳环芳基或芳烷基原子团可以在芳基环上被独立地选自下组的原子团取代1至5次卤原子和烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、一-或二-烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、芳烷氧基或芳基原子团。如果适当的话，两个取代基可以连接在一起构成一个环，例如共同代表含有1至3个碳原子的亚烷二氧基原子团。R3的杂环芳基或芳烷基原子团可以在环上被独立地选自下组的原子团取代1至2次卤原子和烷基原子团。-关于R4，若芳基是被取代的，则它可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)。芳基原子团可以被独立地选自下组的原子团取代卤原子和烷基或烷氧基原子团。-关于R6，若芳基或各基团是被取代的，则它们可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)。芳基上的可选取代基独立地选自包含卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基或SO2NH2原子团的组。-关于R8，若芳基或各基团是被取代的，则它们可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)。芳基上的可选取代基独立地选自包含卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基或烷硫基原子团的组。-关于R9，若碳环或杂环芳基原子团是被取代的，则它可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)。芳基上的可选取代基独立地选自包含卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、碳环芳基、羟基、氰基或硝基原子团的组。-关于R12，若碳环或杂环芳基原子团是被取代的，则它可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)。芳基上的可选取代基独立地选自包含卤原子和烷基、烷氧基、碳环芳基、芳烷氧基、羟基、氰基或硝基原子团的组。
除非另有指定，烷基表示含有1至6个碳原子的直链或支链烷基原子团。除非另有指定，环烷基表示含有3至7个碳原子的单环碳系。除非另有指定，烯基表示含有1至6个碳原子和至少一个不饱和度(双键)的直链或支链烷基原子团。除非另有指定，炔基表示含有1至6个碳原子和至少一个双不饱和度(叁键)的直链或支链烷基原子团。碳环或杂环芳基表示含有至少一个芳环的碳环或杂环系统，若至少一个包含它的环含有杂原子(O、N或S)，则称之为杂环的系统。卤代烷基表示其中至少一个氢原子(可选地全部)被卤原子代替的烷基原子团。
烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和芳烷基原子团分别表示其中的烷基原子团具有前述含义的烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基和芳烷基原子团。
具有1至6个碳原子的直链或支链烷基尤其表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基与叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基原子团。环烷基尤其表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基原子团。碳环或杂环芳基尤其表示苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、2，3-二氢化茚基、吲哚基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、邻苯二甲酰亚氨基原子团。碳环或杂环芳烷基尤其表示苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、吲哚基烷基、邻苯二甲酰亚氨基烷基、萘基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、苯并噻吩基烷基、吡啶基烷基和咪唑基烷基原子团。
若从化学结构中发出箭头，则所述箭头表示连接点。例如 代表苄基原子团。
优选地，通式(I)化合物是这样的R1代表-C(R11)(R12)-CO-R10或下列原子团之一 R2代表下列原子团之一 R3代表CO-R5或下列原子团之一 R4代表H、烷基、可选在芳基原子团上被取代的碳环或杂环芳烷基，或者 原子团代表通式 原子团，其中i代表从1至3的整数；R5代表下列原子团之一 R10代表下列原子团之一 R11代表H；R12代表下列原子团之一 不言而喻的是关于R4，若芳基是被取代的，则它可以被独立地选自下组的原子团取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)卤原子和烷基或烷氧基原子团。
本发明化合物优选地是这样的R4代表H。
更优选地，根据本发明的化合物具有通式(II) 其中·R1代表下列原子团之一 R2代表下列原子团之一 R3代表下列原子团之一 R4代表H；·或者R1代表下列原子团之一 R2代表下列原子团之一 R3代表COR5，R4代表H，R5代表下列原子团之一 ·或者最后，R1代表-C(R11)(R12)-CO-R10原子团，其中R10代表原子团 R11代表H，R12代表原子团 R2代表原子团 R3代表原子团 R4代表H。
而且，本发明还涉及在固体载体上制备前述通式(I)化合物的方法(也适用于相应的通式(II)化合物)。
按照本发明，通式(I)a化合物 其中R1代表-CH2-A1-NH2原子团，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳亚烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数；R2和R4代表与通式(I)中相同的原子团；R3代表与通式(I)中相同的原子团，除-CO-R5原子团以外；例如可以按照这样一种方法加以制备，其特征在于该方法包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的R1-NH2对称二胺处理；2)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将在阶段1)之后分离的树脂用通式R2-N＝C＝S的芳族异硫氰酸酯处理，其中R2原子团具有与通式(I)a中相同的含义；3)在非质子溶剂、例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，将阶段2)所得树脂用通式(III)化合物处理， 其中R3和R4原子团具有与通式(I)a中相同的含义；4)在酸性条件下裂解树脂；5)在碱性条件下处理阶段4)所得产物。
对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂的制备进一步描述在“本发明化合物的制备”部分中。
优选地，关于上述方法，为了在阶段1)中实现大为过量，将使用10至20当量的二胺R1-NH2.阶段1)优选地在环境温度下进行。阶段3)在高于环境温度的温度下进行，例如在60与90℃之间的温度下，使用2至5当量的通式(III)化合物。阶段4)中，酸性条件例如可以使用50％二氯甲烷/三氟乙酸混合物产生，所述酸性条件优选地保持1至2小时。阶段5)中，碱性条件例如可以使用饱和碳酸氢钠溶液或者在碱性氧化铝柱体上洗脱而产生。
按照本发明的一种变例，通式(I)b化合物 其中R1代表与通式(I)中相同的原子团，除-CH2-A1-NH2型原子团以外，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数，还除-C(R11)(R12)-CO-R10原子团以外；R2代表氨基烷基苯基原子团；R3代表与通式(I)中相同的原子团，除-CO-R5原子团以外；R4代表与通式(I)中相同的原子团；例如可以按照这样一种方法加以制备，其特征在于该方法包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用过量的通式R2-NH2的氨基烷基苯胺处理，其中R2原子团具有与通式(I)1b中相同的含义；2)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将在阶段1)之后分离的树脂用通式R1-N＝C＝S的异硫氰酸酯处理，其中R1原子团具有与通式(I)b中相同的含义；3)在非质子溶剂、例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，将阶段2)所得树脂用通式(III)化合物处理， 其中R3和R4原子团具有与通式(I)b中相同的含义；4)在酸性条件下裂解树脂；5)在碱性条件下处理阶段4)所得产物。
优选地，关于上述方法，为了在阶段1)中实现过量，将使用5至10当量的氨基烷基苯胺。阶段1)优选地在环境温度下进行。阶段3)在高于环境温度的温度下进行，例如在60与90℃之间的温度下，使用2至5当量的通式(III)化合物。阶段4)中，酸性条件例如可以使用50％二氯甲烷/三氟乙酸混合物产生，所述酸性条件优选地保持1至2小时。阶段5)中，碱性条件例如可以使用饱和碳酸氢钠溶液或者在碱性氧化铝柱体上洗脱而产生。
按照本发明的另一种变例，通式(I)c化合物 其中R1代表-CH2-A1-NH2原子团，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳亚烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数；R2代表与通式(I)中相同的原子团；R3代表-CO-R5原子团；R4和R5代表与通式(I)中相同的原子团；例如可以按照这样一种方法加以制备，其特征在于该方法包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的式R1-NH2的对称二胺处理，其中R1原子团具有与通式(I)c中相同的含义；2)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将在阶段1)之后分离的树脂用式R2-N＝C＝S的芳族异硫氰酸酯处理，其中R2原子团具有与通式(I)c中相同的含义；3)在非质子溶剂、例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，将阶段2)所得树脂用通式(IV)的酸处理， 其中R4原子团具有与通式(I)c中相同的含义；4)肽偶联；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理阶段5)所得产物。
优选地，关于上述方法，为了在阶段1)中实现大为过量，将使用10至20当量的对称二胺。阶段1)优选地在环境温度下进行。阶段3)在高于环境温度的温度下进行，例如在60与90℃之间的温度下，使用2至5当量的通式(IV)的酸。阶段4)的肽偶联例如是在DMF中与偶联剂和胺化化合物进行的，偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。优选地，偶联剂的使用比例为4至5当量，胺化化合物也是如此，反应将在环境温度下进行1至24小时。阶段5)中，酸性条件例如可以使用50％二氯甲烷/三氟乙酸混合物产生，所述酸性条件优选地保持1至2小时。阶段6)中，碱性条件例如可以使用饱和碳酸氢钠溶液或者在碱性氧化铝柱体上洗脱而产生。
按照本发明的另外一种变例，通式(I)d化合物 其中R1代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团，除-CH2-A1-NH2型原子团以外，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数，还除-C(R11)(R12)-CO-R10原子团以外；R2代表氨基烷基苯基原子团；R3代表-CO-R5原子团；R4和R5代表与通式(I)中相同的原子团；可以按照这样一种方法加以制备，其特征在于该方法包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用过量的通式R2-NH2的氨基烷基苯胺处理，其中R2原子团具有与通式(I)d中相同的含义；2)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将在阶段1)之后分离的树脂用通式R1-N＝C＝S的异硫氰酸酯处理，其中R1原子团具有与通式(I)d中相同的含义；3)在非质子溶剂、例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，将阶段2)所得树脂用通式(IV)的酸处理， 其中R4原子团具有与通式(I)d中相同的含义；4)肽偶联；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理阶段5)所得产物。
优选地，关于上述方法，为了在阶段1)中实现过量，将使用5至10当量的氨基烷基苯胺。阶段1)优选地在环境温度下进行。阶段3)在高于环境温度的温度下进行，例如在60与90℃之间的温度下，使用2至5当量的通式(IV)的酸。阶段4)的肽偶联例如是在DMF中与偶联剂和胺化化合物进行的，偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。优选地，偶联剂的使用比例为4至5当量，胺化化合物也是如此，反应将在环境温度下进行1至24小时。阶段5)中，酸性条件例如可以使用50％二氯甲烷/三氟乙酸混合物产生，所述酸性条件优选地保持1至2小时。阶段6)中，碱性条件例如可以使用饱和碳酸氢钠溶液或者在碱性氧化铝柱体上洗脱而产生。
按照另一种变例，通式(I)e化合物 其中R1代表与通式(I)中相同的原子团，除-CH2-A1-NH2原子团以外，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数，还除-C(R11)(R12)-CO-R10原子团以外；R2代表与通式(I)中相同的原子团；R3代表-CO-R5原子团；R4代表H；R5代表-CH2-A1-NH2原子团，其中A1代表含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基原子团、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基，n和p代表从1至6的整数，或者R5代表相当于下列通式的N(R6)(R7)原子团 其中R8代表H；Y代表N；a代表1或2；可以按照这样一种方法加以制备，其特征在于该方法包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的通式R5-H的对称二胺处理；2)在阶段1)所得树脂上与通式(IV)的酸进行肽偶联， 其中R4原子团具有与通式(I)e中相同的含义；3)通式R1-NH2伯胺与通式R2-NCS异硫氰酸酯在诸如二甲基甲酰胺或二噁烷等溶剂中反应，R1和R2具有与通式(I)e中相同的含义；4)向阶段2)所得树脂中加入阶段3)所得硫脲，加热该混合物；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理阶段5)所得产物。
优选地，关于上述方法，为了在阶段1)中实现大为过量，将使用10至20当量的二胺R5-NH2。阶段1)优选地在环境温度下进行。阶段2)的肽偶联是在DMF中与偶联剂进行的，偶联剂例如DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物。优选地，阶段3)的反应是在诸如二甲基甲酰胺或二噁烷等溶剂中进行的。在阶段4)的加入期间，每当量树脂将使用2至5当量的硫脲；优选地，加热将在高于环境温度的温度下、例如在从40至100℃的温度下(确切为大约80℃的温度)进行2至24小时。阶段5)中，酸性条件例如可以使用50％二氯甲烷/三氟乙酸混合物产生，所述酸性条件优选地保持1至2小时。阶段6)中，碱性条件例如可以使用饱和碳酸氢钠溶液或者在碱性氧化铝柱体上洗脱而产生。
按照本发明的另外一种变例，通式(I)f化合物 其中R1代表-C(R11R12)-CO-R10原子团；R2、R3和R4代表与通式(I)中相同的原子团；R10代表氨基(C2-C7)烷基氨基、((氨基烷基)芳基)烷基氨基、((氨基烷基)环烷基)烷基氨基、哌嗪基、高哌嗪基原子团，或者R10代表下列原子团 R11代表H；R12代表H或烷基、(C3-C7)环烷基、可选被取代的碳环或杂环芳烷基、炔丙基、烯丙基、羟基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基烷氧基烷基、芳基烷硫基烷氧基烷基原子团；可以按照这样一种方法加以制备，其特征在于该方法包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的通式R10-H的对称二胺处理，其中R10具有与通式(I)f中相同的含义；2)阶段1)所得树脂与通式HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc的氨基酸进行肽偶联，其中R11和R12具有与通式(I)f中相同的含义；3)裂解阶段2)所得树脂的Fmoc基团；4)阶段3)所得树脂与通式R2-NCS的异硫氰酸酯反应，其中R2具有与通式(I)f中相同的含义；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理阶段5)所得产物。
优选地，关于上述方法，为了在阶段1)中实现大为过量，将使用10至20当量的二胺R10-H。阶段1)优选地在环境温度下进行。阶段2)的肽偶联例如是在DMF中与偶联剂进行的，偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。优选地，阶段2)的反应在环境温度下进行1至24小时。阶段3)的去保护例如可以借助含有20％哌啶的DMF混合物进行。阶段4)将优选地在诸如二甲基甲酰胺或二氯甲烷等溶剂中进行，每当量阶段3)所得树脂优选地加入5至10当量的异硫氰酸酯。阶段5)中，酸性条件例如可以使用50％二氯甲烷/三氟乙酸混合物产生，所述酸性条件优选地保持1至2小时。阶段6)中，碱性条件例如可以使用饱和碳酸氢钠溶液或者在碱性氧化铝柱体上洗脱而产生。
本发明的主题也是作为药物的前述通式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和它们用于药物制备的用途，该药物意欲用于治疗其中牵涉一种(或多种)生长激素释放抑制因子受体的病理状态或疾病。
尤其，前述通式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐能够用于药物的制备，该药物意欲用于治疗选自下组的病理状态或疾病肢端肥大症、垂体腺瘤、库兴氏病、促性腺素瘤与催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、X综合征、黎明现象、血管病、血管成形术、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛瘤、成胰岛细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和Zollinger-Ellison综合征)、食管静脉曲张的生长激素释放因子瘤以及急性出血、溃疡、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠皮与胰腺瘘伴有腹泻、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与肠易激综合征有关的腹泻、由化疗诱发的腹泻、与促胃泌素释放肽有关的障碍、肠移植的继发病变、肝硬化患者门静脉高血压以及静脉曲张出血、胃肠出血、胃十二指肠溃疡出血、移植血管出血、克罗恩氏病、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病与髓性甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病(例如癌症，更确切为乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌)、纤维化(更确切为肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化以及鼻纤维化和由化疗诱发的纤维化)和其他治疗领域，例如头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、炎症(例如关节炎)、恐慌发作、化疗、伤口愈合、由发育迟缓引起的肾机能不全、高脂血症、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育异常、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、格雷夫斯氏病、卵巢多囊肿病、胰腺假囊肿与腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺杆菌的抑制、牛皮癣、慢性同种移植物排斥以及阿耳茨海默氏病和骨质疏松。
优选地，前述通式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐能够用于药物的制备，该药物意欲用于治疗选自下组的病理状态或疾病肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征)和胃肠出血。
药学上可接受的盐尤其表示无机酸的加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、扑酸盐、草酸盐和硬脂酸盐。在能够使用时，由碱所生成的盐也落在本发明的范围内，碱例如氢氧化钠或氢氧化钾。关于其他药学上可接受的盐的实例，可以参考“药用盐”《药物科学杂志》661(1977)。
药物组合物可以是固体剂型，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、脂质体或栓剂。适宜的固体载体例如可以是磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。悬浮液尤其含有载有活性成分的缓释微粒悬液(确切为聚交酯-共-乙醇酸交酯或PLGA的微粒；例如参见专利US 3,773,919、EP 52 510或EP 58 481，或专利申请PCTWO 98/47489)，可以实现预定每日剂量历经数天至数周给药。
含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体剂型，例如溶液、乳剂、悬液或糖浆剂。适宜的液体载体例如可以是水和有机溶剂，例如甘油或二元醇类，以及它们按不同比例在水中的混合物。
本发明药物的给药可以通过局部、口服、肠胃外途径或肌内注射等途径进行。
根据本发明的药物的给药剂量从0.1mg至10g，因所用活性化合物的类型而异。
这些化合物可以按照下述方法制备。
本发明化合物的制备I)α-溴酮的制备第一种方法该方法受到下列出版物所述方案的启示Macholan，L.；Skursky，L.《Chem.Listy》1955，49，1385-1388；Bestman，H.J.；Seng，F.《化学报告》1963，96，465-469；Jones，R.G.；Kornfeld，E.C.；McLaughlin，K.C.《美国化学会会志》1950，72，4526-4529；Nimgirawath，S.；Ritchie，E.；Taylor，W.C.《奥地利化学杂志》1973，26，183-193。 首先在一种碱(三乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，用草酰氯或亚硫酰氯将羧酸转化为一种酸，或者用氯甲酸烷基酯将其活化为酸酐的形式(例如氯甲酸异丁酯，参见Krantz，A.；Copp，L.J.《生物化学》1991，30，4678-4687；或氯甲酸乙酯，参见Podlech，J.；Seebach，D.《利比希化学纪事》1995，1217-1228)。
然后在三甲基甲硅烷基重氮甲烷(Aoyama，T.；Shiori，T.《化学与药学公报》1981，29，3249-3255)在非质子溶剂(例如二乙醚、四氢呋喃(THF)或乙腈)中的醚溶液或商品溶液中，用重氮甲烷将活化后的羧基转化为重氮甲酮。
然后用溴化剂进行溴化，溴化剂例如氢溴酸的乙酸溶液、含水氢溴酸的二乙醚或二氯甲烷溶液。
制备例12-(4-溴-3-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 将草酰氯(5.8ml；66.7mmol)加入到Pht-β-Ala-OH(9.96g；44.5mmol)的二氯甲烷(120ml)与3滴二甲基甲酰胺(DMF)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌3小时。排除溶剂后，将白色固体溶于无水四氢呋喃与乙腈的1∶1混合物(200ml)，然后在0℃下滴加49ml 2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(97.9mmol)。在0℃下搅拌一夜后，排除溶剂。然后将淡黄色固体溶于二氯甲烷(60ml)，在0℃下滴加12ml含水氢溴酸(48％)。搅拌该混合物，直至温度达到15℃，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。从二乙醚中结晶，得到白色固体(11.39g；收率＝86％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)7.83(s，4H)；4.36(s，2H，CH2Br)；3.8(t，2H，J＝7.1Hz，NCH2)；2.98(t，2H，J＝6.9Hz，CH2CO).
制备例2-11按类似于制备例1所述操作的方式制备下列化合物 *在文献中已有描述的化合物第二种方法起始产物是芳基甲酮或杂芳基甲酮。 使用不同的溴化剂将起始的芳基甲酮或杂芳基甲酮转化为对应的α-溴酮-CuBr2(King，L.C.；Ostrum，G.K.《有机化学杂志》1964，29，3459-3461)，在乙酸乙酯或二噁烷中加热；-N-溴琥珀酰亚胺，在CCl4或含水乙腈中(Morton，H.E.；Leanna，M.R.《四面体快报》1993，34，4481-4484)；-溴，在冰乙酸或硫酸中；-三溴化苯基三甲铵(Sanchez，J.P.；Parcell，R.P.《杂环化学杂志》1988，25，469-474)，在20-80℃下，在非质子溶剂中，例如THF，或三溴化四丁铵(Kajigaeshi，S.；Kakinami，T.；Okamoto，T.；Fujisaki，S.《日本化学会公报》1987，60，1159-1160)，在二氯甲烷/甲醇混合物中，在环境温度下；-聚合物载体上的溴化剂，例如Amberlyst A-26树脂上的全溴化物聚(氢溴酸乙烯基吡啶鎓的全溴化物)(Frechet，J.M.J.；Farrall，M.J.《大分子科学与化学杂志》1977，507-514)，在非质子溶剂中，例如甲醇，在大约20-35℃下，时间大约2-10小时。
制备例121-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴-1-乙酮 将氢溴酸吡啶的全溴化物的聚合物(8.75g；17.5mmol；1.4当量)加入到(苯并呋喃-2-基)甲酮(2g；12.5mmol)的甲醇(40ml)溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌7小时，通过过滤终止反应。在减压下排除甲醇，另外加入二乙醚使预期产物结晶(3.6g；收率＝60％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)8.09(s，1H)；7.98(d，1H，J＝6.6Hz)；7.75(d，1H，J＝8.4Hz)；7.58(t，1H，J＝8.4Hz)；7.4(t，1H，J＝7Hz)；4.83(s，2H，CH2Br).
制备例8-12按类似于制备例12所述操作的方式制备下列化合物 *在文献中已有描述的化合物II)2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的固相合成对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂的制备 该树脂是通过详尽描述的通用操作而从Wang树脂制备的，后者是从Bachem或Novabiochem获得的，负载大于0.89mmol/g(参见Bunin，B.A.《组合索引》Academic Press，1998，p.62-63；Dressman，B.A.；Spangle，L.A.；Kaldor，S.W.《四面体快报》1996，37，937-940；Hauske，J.R.；Dorff，P.《四面体快报》1995，36，1589-1592；Cao，J.；Cuny，G.D.；Hauske，J.R.《分子多样性》1998，3，173-179)将作为碱的N-甲基吗啉或吡啶和4-硝基苯基氯甲酸酯连续加入到Wang树脂中，后者预先在环境温度下在二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)中溶胀。将混合物搅拌过夜。然后将树脂连续用THF、二乙醚和DCM洗涤，然后在50℃减压下干燥过夜。
方法A单保护的对称二胺的制备 通用操作如文献所述(Dixit，D.M.；Leznoff，C.C.《J.C.S.化学通讯》1977，798-799；Dixit，D.M.；Leznoff，C.C.《以色列化学杂志》1978，17，248-252；Kaljuste K.；Unden，A.《四面体快报》1995，36，9211-9214；Munson，M.C.；Cook，A.W.；Josey，J.A.；Rao，C.《四面体快报》1998，39，7223-7226)，在非质子溶剂中，例如DCM或DMF，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的对称二胺(10-20当量)处理，目的是在搅拌过夜后制得单保护的二胺树脂。
硫脲树脂的制备 通用操作在诸如DCM或DMF等溶剂中，将芳族与杂芳族异硫氰酸酯(5-10当量)加入到单保护的对称二胺中，在环境温度下搅拌过夜(Smith，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.；Anslyn，E.V.《有机化学杂志》1996，61，8811-8818)。连续用DMF和DCM洗涤，分离硫脲树脂，然后在50℃减压下干燥过夜。
制备例19(苯氨基硫羰基)乙基氨基甲酸酯Wang树脂 将苯基异硫氰酸酯(1ml；8.5mmol；5eq.)加入到溶胀在DCM(50ml)中的乙二胺N-氨基甲酸酯Wang树脂(2g；1.72mmol；0.86mmol/g)中。在环境温度下搅拌过夜后，将树脂连续用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤。利用Kaiser茚三酮试验监测偶联的成功与否(Kaiser，E.；Colescott，R.L.；Bossinger，C.D.；Cook，P.I.《生物化学年鉴》1970，34，595-598)。得到淡黄色树脂(1.79g)，负载为0.648mmol/g，这是从硫的元素分析计算而来的。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成 通用操作在80℃下，在非质子溶剂中，例如二噁烷或DMF，在硫脲树脂与α-溴酮(2-5当量)之间进行区域选择性环化阶段2-3小时(Korohoda，M.J.；Bojarska，A.B.《波兰化学杂志》1984，58，447-453；Ragab，F.A.；Hussein，M.M.；Hanna，M.M.；Hassan，G.S.；Kenawy，S.A.《埃及药物科学杂志》1993，34，387-400；Hassan，H.Y.；El-Koussi，N.A.；Farghaly，Z.S.《化学与药学公报》1998，46，863-866)。然后将树脂连续用DMF、甲醇和DCM洗涤，然后在减压下干燥。在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)将2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑树脂裂解1-2小时，然后用DCM清洗。蒸发除去溶剂，在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，分离游离碱。
实施例1N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-氯苯基)-1，3-亚噻唑-2(3H)-基]苯胺 将2-溴-4’-氯苯乙酮(30.2mg；129μmol；2eq.)的DMF(1ml)溶液加入到上面制备的硫脲树脂(100mg；64.8μmol；负载0.648mmol/g)中。将混合物在80℃下搅拌2小时。然后将树脂连续用DMF(3×2ml)、甲醇(3×2ml)和DCM(3×2ml)洗涤。释放阶段在50％DCM/三氟乙酸的1ml混合物中进行，搅拌1小时30分钟，在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，制得油。以定量方式(21.3mg)分离游离碱，为黄色的油，在220nm下通过UV分光光度法测量纯度为98％。
NMR1H(DMSO D6，100MHz)δ7.55(s，5H)；7.3(d，2H，J＝7.1 Hz)；6.99(d，2H，J＝7.1Hz)；6.21(s，1H，H azole)；3.74(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2)；3.32(broad s，2H，NH2)；2.72(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2).SM/LCm/z＝330(M+H)+.
利用我们的自动系统(ACT MOS 496)，按照方法A合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑-R1基团 -R2基团 -R3基团 -R4代表H、烷基、可选位于芳基原子团上的碳环或杂环芳烷基；或者 原子团代表通式 原子团，其中i代表从1至3的整数；不言而喻的是关于R4，若芳基是被取代的，则它可以被独立地选自下组的原子团取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)卤原子和烷基或烷氧基原子团。
方法B从氨基烷基苯胺制备氨基甲酸酯Wang树脂 通用操作如文献所述(Hulme，C.；Peng，J.；Morton，G.；Salvino，J.M.；Herpin，T.；Labaudiniere，R.《四面体快报》1998，39，7227-7230)，在DCM或DMF中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用过量氨基烷基苯胺(5-10eq.)处理，在环境温度下搅拌过夜。将树脂连续用DMF、甲醇和DCM洗涤，然后在50℃减压下干燥过夜。
制备例204-氨基苯乙基氨基甲酸酯Wang树脂 将2-(4-氨基苯基)乙胺(2.48g；17.3mmol；5eq.)的30ml无水DMF溶液加入到预先溶胀在50ml无水DMF中的对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂(4.05g；3.47mmol；负载0.857mmol/g)中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤。将树脂连续用DMF(10×30ml)、甲醇(5×30ml)和DCM(5×30ml)洗涤。在50℃减压下干燥过夜后分离3.7g黄色树脂(负载0.8mmol/g，从氮的元素分析计算而来)，Kaiser茚三酮试验为阳性。
用脂族异硫氰酸酯制备硫脲树脂 通用操作在诸如DCM或DMF等溶剂中，将脂族异硫氰酸酯(5-10当量)加入到氨基烷基苯胺树脂中，在环境温度下进行搅拌过夜。连续用DMF和DCM洗涤后，分离硫脲树脂，在50℃减压下干燥过夜。
制备例214-{[(苯乙氨基)硫羰基]氨基}苯乙基氨基甲酸酯Wang树脂 在氩气氛下，将10ml无水DMF和苯乙基异硫氰酸酯(624μl，4mmol，10eq.)加入到前述树脂(0.5g；0.4mmol；负载0.8mmol/g)中。将反应介质在环境温度下搅拌过夜，Kaiser茚三酮试验为阴性。然后将树脂连续用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤。在50℃减压下干燥，得到488mg树脂，负载为0.629mmol/g，这是从硫的元素分析计算而来的。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成 通用操作在80℃下，在非质子溶剂中，例如二噁烷或DMF，在硫脲树脂与α-溴酮(2-5当量)之间进行环化阶段2小时。然后将树脂连续用DMF、甲醇和DCM洗涤，然后在减压下干燥。在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)将亚氨基噻唑树脂裂解1-2小时，然后用DCM清洗。蒸发除去溶剂，在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，分离游离碱。
实施例24-(2-氨基乙基)-N-[4-(4-氯苯基)-3-苯乙基-1，3-亚噻唑-2(3H)-基]苯胺 将100mg(62.9μmol，负载0.629mmol/g)硫脲树脂和2-溴-4’-氯苯乙酮(30mg；125.8μmol；2eq.)溶于1ml DMF，加热至80℃达2小时。然后将树脂连续用DMF(5×1ml)、甲醇(5×1ml)和DCM(5×1ml)洗涤。在环境温度下，将树脂在1ml 50％DCM/三氟乙酸混合物中搅拌1小时30分钟。将树脂用DCM清洗(5×1ml)，在减压下蒸发滤液。将残余物溶于甲醇，在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中洗脱，目的是定量得到(27.3mg)预期产物的固体形式(UV纯度97％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz)δ7.9(broad s，2H，NH2)；7.53(d，2H，J＝8.5Hz)；7.32-7.15(m，7H)；7.08-6.9(m，4H)；6.37(s，1H，H azole)；4.07(m，2H，NCH2)；3.03(m，2H，NCH2)；2.88(m，4H).MS/LCm/z＝435(M+H)+.
利用我们的自动系统(ACT MOS 496)，按照方法B合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑-R1基团 -R2基团 -R3和R4基团例如方法A中哪些。
方法C2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成 通用操作在80℃下，在非质子溶剂中，例如二噁烷或DMF，从方法A中制备的硫脲树脂开始，使用α-溴丙酮酸(2-5eq.)进行区域选择性环化阶段2-3小时。然后将树脂连续用DMF、甲醇和DCM洗涤，然后在减压下干燥。在环境温度下，在DMF中，与不同的标准偶联剂(4-5eq.)和胺化化合物(4-5eq.)进行肽偶联1-24小时(Knorr，R.；Trzeciak，A.；Bannwarth，W.；Gillessen，D.《四面体快报》989，30，1927-1930)，偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)处理1-2小时，裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM清洗。蒸发除去溶剂，在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，分离游离碱。实施例33-(4-氨基丁基)-N-二苯甲基-2-[(4-溴苯基)亚氨基]-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺 在800μl无水DMF中，将50mg(27.5μmol，负载0.55mmol/g)羧酸树脂用14.8mg(0.11mmol，4eq.)N-羟基苯并三唑和35.3mg(0.11mmol，4eq.)TBTU活化15分钟。然后加入20.7mg(0.11mmol，4eq.)氨基二苯基甲烷的200μl无水DMF溶液，在环境温度下搅拌过夜后过滤树脂。按顺序用DMF(5×1ml)、甲醇(5×1ml)和DCM(5×1ml)洗涤，得到树脂，在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)处理1小时30分钟。将树脂用DCM清洗(5×1ml)，在减压下蒸发滤液。将残余物溶于甲醇，在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中洗脱，目的是得到淡黄色固体(8.2mg；收率55.7％；220nm下的UV纯度94％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)9.6(d；1H；J＝8.6Hz；NH)；7.49(d；2H；J＝8.6Hz)；7.35(s；10H)；6.92(s；1H；H azole)；6.91(d；2H；J＝8.5Hz)；6.27(d；1H；J＝8.5Hz；NHCH)；4.02(m；2H；NCH2)；3.45(broad m；2H+2H；NH2and NCH2)；1.55-1.24(broad m；4H).MS/LCm/z＝535(M+H).
利用我们的自动系统(ACT MOS 496)，按照方法C合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺-R1和R2基团已如方法A所述；-R3＝-CO-R5；-R4＝H；-R5基团 方法D2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成 通用操作在80℃下，在非质子溶剂中，例如二噁烷或DMF，从方法B中制备的硫脲树脂开始，使用α-溴丙酮酸(2-5eq.)进行区域选择性环化阶段2-3小时。然后将树脂连续用DMF、甲醇和DCM洗涤，然后在减压下干燥。在环境温度下，在DMF中，与不同的标准偶联剂(4-5eq.)和胺化化合物(4-5eq.)进行肽偶联1-24小时(Knorr，R.；Trzeciak，A.；Bannwarth，W.；Gillessen，D.《四面体快报》1989，30，1927-1930)，偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)处理1-2小时，裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM清洗。蒸发除去溶剂，在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，分离游离碱。
实施例4(2Z)-2-{[4-(2-氨基乙基)苯基]亚氨基}-N-(4-氯苄基)-3-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺 将苯乙基异硫氰酸酯(310mg；1.9mmol；10eq.)的3ml二甲基甲酰胺溶液加入到200mg(190μmol，负载0.946mmol/g)胺化树脂(参见制备例20)中。在环境温度下搅拌过夜，Kaiser茚三酮试验为阴性。然后将树脂连续用DMF(5×3ml)和DCM(5×3ml)洗涤，然后在真空下干燥一小时，然后加入预先稀释在3ml二甲基甲酰胺中的溴丙酮酸(63.4mg；380μmol；2eq.)。将混合物在80℃下搅拌2.5小时。将树脂过滤，用DMF(5×3ml)、甲醇(3×3ml)和DCM(5×3ml)洗涤。将羧酸树脂用稀释在2ml无水DMF中的244mg(0.76mmol；4eq.)TBTU预活化1小时。然后加入110mg(0.76mmol；4eq.)4-氯苄胺的1ml无水DMF溶液，在环境温度下搅拌过夜后过滤树脂。按顺序用DMF(5×3ml)、甲醇(3×3ml)和DCM(3×3ml)洗涤，得到树脂，在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)处理1小时30分钟。将树脂用DCM清洗(5×1ml)，在减压下蒸发滤液。将残余物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液中和，目的是在蒸发后得到固体(38.2mg；收率41％；UV纯度％)。
NMR1H(DMSO D6，400MHz，δ)9.1(m，1H)；7.39(d，2H，J＝8.4Hz)；7.33(d，2H，J＝8.4Hz)；7.25(q，2H，J＝6.8Hz)；7.19(q，1H，J＝7.2Hz)；7.11(m，4H)；6.8(d，2H，J＝8Hz)；6.75(s，1H，H azole)；4.34(d，2H，J＝6Hz)；4.27(t，2H，J＝6.8Hz)；3.14(m，1H)；2.89(t，2H，J＝6.8Hz)；2.73(t，1H，J＝7.2Hz)；2.62(m，2H).MS/LCm/z＝491.24(M+H)+利用我们的自动系统(ACT MOS 496)，按照方法D合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺-R1和R2基团已如方法B所述；-R3＝-CO-R5；-R4＝H；-R5基团已如方法C所述。
方法E用α-溴丙酮酸官能化的单保护的二胺树脂的制备 通用操作在环境温度下，在诸如DMF等溶剂中，通过与α-溴丙酮酸(10eq.)、DIC(10eq.)和HOBt(10eq.)的肽偶联作用，使单保护的对称一元或二元二胺树脂(其制备已如方法A所述)官能化。搅拌2至24小时后，将树脂连续用DMF和DCM洗涤，然后在真空下干燥。阴性Kaiser茚三酮试验说明官能化作用完全。
制备例222-[(3-溴-2-氧代丙酰)氨基]乙基N-氨基甲酸酯Wang树脂 将HOBt(0.93g，6.88mmol)和α-溴丙酮酸(1.18g，6.88mmol)溶于28ml DMF(0.5M)。然后通过注射器加入DIC(1.07ml；6.88mmol)，以活化酸。将混合物在环境温度下搅拌大约15分钟，然后将其加入到乙二胺N-氨基甲酸酯Wang树脂(0.8g；0.688mmol；负载率0.86mmol/g)中。在环境温度下搅拌3小时后，Kaiser茚三酮试验为阴性，过滤树脂，连续用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤，然后在真空下干燥。得到赭色树脂(0.812g)，负载率为0.525mmol/g，这是从溴的元素分析计算而来的。
2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成 通用操作在诸如DMF或二噁烷等溶剂中混合等摩尔量的伯胺与芳族或杂芳族异硫氰酸酯，进行硫脲的生成。在环境温度下搅拌2至24小时后，将硫脲(2-5eq.)加入到官能化的树脂中，然后在80℃下加热2至4小时。在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)处理1-2小时，裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM清洗。蒸发除去溶剂，在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，分离游离碱。
实施例5(2Z)-N-(2-氨基乙基)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(苯基亚氨基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺 将18μl(105μmol；2eq.)β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺和12.6μl(105μmol；2eq.)苯基异硫氰酸酯在1ml DMF中搅拌18小时。将硫脲加入到100mg(52.5μmol；负载率0.525mmol/g)树脂(制备例22)中，将混合物在80℃下加热3小时。然后将树脂过滤，然后连续用DMF(5×1ml)、甲醇(5×1ml)和DCM(5×1ml)洗涤。将树脂在真空下干燥，然后加入1ml 50％DCM/TFA混合物。在环境温度下进行搅拌1.5小时，将树脂过滤，用DCM清洗。将蒸发后所回收的残余物在碱性氧化铝柱体中用甲醇洗脱，目的是分离22.2mg(定量收率；230nm下的UV纯度93.4％)褐色固体，相当于游离胺。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)8.42(m，1H，NH)；7.32(t，2H，J＝7.1Hz)；7.08-6.63(m，6H)；5.76(s，1H，H azole)；4.31(t，2H，J＝6.6Hz)；3.72(s，6H，OCH3)；3.32(broad s，2H)；3.17(m，2H)；2.89(m，2H)；2.62(m，2H).MS/LCm/z＝427.17(M+H)+.
利用我们的自动系统(ACT MOS 496)，按照方法E合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺-R1基团 -R2基团已如方法A所述；-R3＝-CO-R5；-R4＝H；-R5基团 方法F用N-保护的氨基酸(Fmoc)官能化的单保护的二胺树脂的制备 通用操作在环境温度下，在DMF中，用不同的标准偶联剂(4-10eq.)进行单保护的二胺树脂与商业上可得到的(Bunin，B.A.《组合索引》Academic Press，1998，p.77-82)N-Fmoc氨基酸(4-10eq.)的肽偶联达1至24小时，偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。然后将树脂连续用DMF和DCM洗涤。偶联程序可以重复一至两次，直至Kaiser茚三酮试验为阴性。
制备例234-[({[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙酰)氨基]丁基N-氨基甲酸酯Wang树脂 在22ml DMF中，将Fmoc-Gly-OH酸(2.36g，7.94mmol)用HOBt(1.07g，7.94mmol)和DIC(1.25ml，7.94mmol)活化5分钟，然后将混合物加入到预先溶胀在10ml DMF中的丁胺N-氨基甲酸酯Wang树脂(1g，负载率0.794mmol/g)中。在环境温度下搅拌18小时后，将树脂连续用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤，然后在真空下干燥。如此得到1.27g淡黄色树脂，Kaiser茚三酮试验为阴性。
硫脲树脂的制备 通用操作将上述树脂用20％DMF/哌啶混合物去保护。在环境温度下搅拌一小时后，将树脂过滤，连续用DMF和DCM洗涤。去保护/洗涤程序重复第二次，将树脂在真空下干燥。将后者预先溶胀在诸如DMF或DCM等溶剂中，然后加入芳族或杂芳族异硫氰酸酯(5-10eq.)。将混合物在环境温度下搅拌2至24小时，然后将树脂过滤，连续用DMF和DCM洗涤。然后在真空下干燥树脂，阴性Kaiser茚三酮试验确认取代反应是完全的。
制备例244-[({[(1-萘氨基)硫羰基]氨基}乙酰)氨基]丁基N-氨基甲酸酯Wang树脂 将1.27g上述树脂(参见制备例23)用14ml 20％DMF/哌啶去保护。将混合物在环境温度下搅拌一小时。然后将树脂过滤，然后用DMF(5×30ml)和DCM(5×30ml)洗涤。去保护/洗涤程序重复一次，然后在真空下干燥树脂。如此得到0.781g淡黄色树脂，负载率为0.758mmol/g，这是从硫的元素分析计算而来的。将416mg(2.2mmol，10eq.)1-萘基异硫氰酸酯稀释在6ml DMF中，加入到0.3g(0.22mmol)该硫脲树脂中。将混合物在环境温度下搅拌18小时。将树脂过滤，然后连续用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤。在真空下干燥后分离310mg淡黄色树脂，负载率为0.66mmol/g，这是从氮的元素分析计算而来的。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成 通用操作在80℃下，在非质子溶剂中，例如二噁烷、DMF或N-甲基吡咯烷酮，在硫脲树脂与α-溴酮(2-5eq.)之间进行区域选择性环化阶段2至3小时。然后将树脂连续用DMF、甲醇和DCM洗涤，然后在减压下干燥。在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)裂解2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑树脂达1至2小时，然后用DCM清洗。蒸发除去溶剂，在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱体(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，分离游离碱。
实施例6N-(4-氨基丁基)-2-((2Z)-4-(4-氯苯基)-2-(1-萘基亚氨基)-1，3-噻唑-3(2H)-基)乙酰胺 将80mg(52.8μmol，负载率0.66mmol/g)硫脲树脂(制备例24)和25.1mg(105.6mmol，2eq.)2-溴-4’-氯苯乙酮稀释在1ml DMF中。将混合物在80℃下加热2小时。将树脂过滤，然后用DMF(5×1ml)、甲醇(5×1ml)和DCM(5×1ml)洗涤，然后在真空下干燥。加入1ml50％DCM/TFA混合物，然后搅拌1小时30分钟。将树脂过滤，用DCM清洗。蒸发滤液，然后再次稀释在甲醇中，在碱性氧化铝上洗脱。蒸发后，如此得到20.6mg(收率84％；220nm下的UV纯度94.2％)黄色固体，相当于游离碱。NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)8.36(t，1H，J＝4.7Hz，NH)；8.12(dd，1H，J＝2.1and 7.3Hz)；7.87(dd，1H，J＝2.7 and 6.3Hz)；7.63-7.34(m，8H)；7.13(dd，1H，J＝1.6and 6.7Hz)；6.33(s，1H，H azole)；4.44(broad s，2H)；3.14(m，2H)；2.7(m，2H)；1.5(m，4H).MS/LCm/z＝465.21(M+H)+.
利用我们的自动系统(ACT MOS 496)，按照方法F合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-噻唑-R1＝-C(R11R12)-CO-R10；-R2、R3和R4基团已如方法A所述；-R10基团 -R11＝H；-R12基团 实施例根据上述方法A、B、C、D、E和F所得实施例如下所示。这些实施例仅供阐述上述操作，决不被视为对发明范围的限制。
已经鉴定了所得化合物的保留时间(rt)和质谱(M+H)+。
本发明产物的药理性质按照下述操作，能够并且已经试验了本发明化合物对不同亚型的生长激素释放抑制因子受体的亲和性。
对人生长激素释放抑制因子受体亚型的亲和性研究通过测量对[125I-Tyr11]SRIF-14与转染CHO-K1细胞结合的抑制作用，测定本发明化合物对人生长激素释放抑制因子受体1至5亚型(分别为sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的亲和性。
已经克隆了人生长激素释放抑制因子sst1受体基因的基因组片段。加入接头Bg1II，修饰含有100bp非转录的5’区、完整的1.17Kb编码区和230bp非转录的3’区的1.5Kb PstI-XmnI区段。将所得DNA片段亚克隆在pCMV-81的BamHI位点，目的是制得哺乳动物中的表达质粒(由Dr.Graeme Bell，Univ.Chicago提供)。利用磷酸钙共沉淀法，通过在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，得到以稳定方式表达sst1受体的克隆细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)作为选择标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系，然后在培养物中进行循环克隆和增殖。
人生长激素释放抑制因子sst2受体基因是由Dr.G.Bell(Univ.Chicago)提供的，分离其1.7Kb BamHI-HindIII的DNA基因组片段的形式，亚克隆在质粒载体pGEM3Z(Promega)中。在适合质粒pCMV5的内切核酸酶限制位点中插入1.7Kb BamH1-HindII片段，构建哺乳动物细胞的表达载体。利用磷酸钙共沉淀法，通过在CHO-K1细胞中转染，得到克隆细胞系。包括质粒pRSV-neo作为选择标记物。
分离sst3受体的基因组片段，在2.4Kb BamHI/HindIII片段中含有完整的编码序列。在末端修饰和加入EcoR1接头之后，在载体pCMV的EcoR1位点插入2.0Kb NcoI-HindIII片段，构建哺乳动物中的表达质粒pCMV-h3。利用磷酸钙共沉淀法，通过在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，得到以稳定方式表达sst3受体的克隆细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)作为选择标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系，然后在培养物中进行循环克隆和增殖。
人sst4受体的表达质粒pCMV-HX是由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)提供的。该载体含有编码1.4Kb NheI-NheI、456pb非转录的5’区和200pb非转录的3’区的人sst4受体的基因组片段，将其克隆在pCMV-HX的XbaI/EcoR1位点中。利用磷酸钙共沉淀法，通过在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，得到以稳定方式表达sst4受体的克隆细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)作为选择标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系，然后在培养物中进行循环克隆和增殖。
使用基因组λ克隆作为探针，通过PCR法得到相当于人sst5受体的基因，它是由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)提供的。所得1.2KbPCR片段含有21个碱基对非转录的5’区、完整的编码区和55pb非转录的3’区。在质粒pBSSK(+)的EcoR1位点插入克隆。回收插入物的1.2Kb HindIII-XbaI片段形式，用于亚克隆在哺乳动物中的表达载体pCVM5中。利用磷酸钙共沉淀法，通过在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，得到以稳定方式表达sst5受体的克隆细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)作为选择标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系，然后在培养物中进行循环克隆和增殖。
将以稳定方式表达人sst受体的CHO-K1细胞培养在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640培养基中。用0.5mMEDTA收集细胞，在大约4℃下以500g离心大约5分钟。将沉积物再次悬浮在pH7.4的Tris 50mM中，在大约4℃下以500g二次离心大约5分钟。通过超声处理使细胞溶解，然后在4℃下以39000g离心大约10分钟。将沉积物再次悬浮在相同的缓冲液中，在大约4℃下以50000g离心大约10分钟，将所得沉积物中的细胞膜贮存在-80℃下。
在96-孔聚丙烯板中进行与[125I-Tyr11]SRIF-14结合的竞争性抑制实验，一式二份。在含有BSA 0.2％、MgCl25mM、抑肽酶200KIU/ml、杆菌肽0.02mg/ml、苯甲基磺酰氟0.02mg/ml的HEPES50mM缓冲液(pH7.4)中，在大约37℃下，将细胞膜(10μg蛋白质/孔)与[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)一起温育大约60分钟。
利用Filtermate 196(Packard)，立即通过预先浸渍有0.1％聚氮丙啶(P.E.I.)的GF/C玻璃纤维滤板(Unifilter，Packard)过滤，将游离[125I-Tyr11]SRIF-14与结合的[125I-Tyr11]SRIF-14分离。将滤板用大约0-4℃的50mM HEPES缓冲液洗涤大约4秒钟，利用计数器(PackardTop Count)测定它们的放射性。
从总的结合中减去非特异性结合(在0.1μM SRIF-14的存在下测定)，得到特异性结合。用计算机辅助非线性回归分析(MDL)分析有关结合的数据，测定抑制常数(Ki)的值。
利用下述试验进行本发明化合物的激动剂或拮抗剂特性测定。
功能试验对细胞内cAMP产生的抑制作用在24-孔平板中，将表达人生长激素释放抑制因子受体亚型的CHO-K1细胞(SRIF-14)培养在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640培养基中。在实验前一天改变培养基。
将比率为105个细胞/孔的细胞用0.5ml新的包含0.2％BSA的RPMI培养基洗涤两次，用0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)结束反应，在大约37℃下培养大约5分钟。
在大约37℃下加入1mM弗司扣林(FSK)达15-30分钟，刺激环AMP的产生。
同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M至10-6M)和供试化合物(10-10M至10-5M)，测量激动剂化合物对生长激素释放抑制因子的抑制效果。
同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(1至10nM)和供试化合物(10-10M至10-5M)，测量化合物的拮抗效果。
排除反应介质，加入200ml 0.1N HCl。通过放射免疫试验(FlashPlate SMP001A试剂盒，New England Nuclear)测量cAMP的量。
结果按照上述方案所进行的试验已经证明，在本申请中所定义的通式(I)产物对至少一种亚型的生长激素释放抑制因子受体具有良好的亲和性，关于某些示范性化合物，确切为下表所示产物，抑制常数Ki低于微摩尔。
权利要求
1.通式(I)化合物 的外消旋物、对映异构形式或所有这些形式的组合，其中R1代表氨基(C2-C7)烷基、氨基烷基芳基烷基、氨基烷基环烷基烷基、(C1-C15)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基烷基、环己烯基烷基、烯基、炔基、含有至少两个环、其中至少一个不是芳环的碳环芳基原子团、可选在芳基上被取代的碳环或杂环芳烷基原子团、双-芳基烷基、烷氧基烷基、呋喃基烷基、四氢呋喃基烷基、二烷基氨基烷基、N-乙酰氨基烷基、氰基烷基、烷硫基烷基、芳基羟基烷基、芳烷氧基烷基、吗啉代烷基、吡咯烷基烷基、哌啶子基烷基、N-烷基吡咯烷基烷基、N-烷基哌嗪基烷基或氧代吡咯烷基烷基原子团，或者R1代表下列原子团之一 或者R1代表-C(R11)(R12)-CO-R10原子团；R2代表可选被取代的碳环或杂环芳基原子团，或者R2代表下列原子团之一 R3代表烷基、金刚烷基、可选被取代的碳环或杂环芳基原子团、可选在芳基上被取代的碳环或杂环芳烷基，或者R3代表下列原子团之一 或者R3代表-CO-R5原子团；R4代表H、烷基、可选位于芳基原子团上的碳环或杂环芳烷基；或者 原子团代表通式 原子团，其中i代表从1至3的整数；R5代表N(R6)(R7)原子团；R6代表(C1-C16)烷基、环烷基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基原子团、可选在芳基上被取代的碳环或杂环芳烷基原子团、芳烷氧基烷基、芳基羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烯基、炔基、环己烯基、环己烯基烷基、烷硫基羟基烷基、氰基烷基、N-乙酰氨基烷基原子团、可选在芳基上被取代的双-芳基烷基原子团、可选在芳基上被取代的二-芳基烷基原子团、吗啉代烷基、吡咯烷基烷基、哌啶子基烷基、N-烷基吡咯烷基烷基、氧代吡咯烷基烷基、四氢呋喃基烷基、N-苄基吡咯烷基烷基、N-烷基哌嗪基烷基、N-苄基哌嗪基烷基、N-苄基哌啶基烷基或N-烷氧羰基哌啶基原子团，或者R6代表可选被选自下组的原子团取代的(C3-C8)环烷基原子团羟基原子团和烷基原子团，或者R6代表下列原子团之一 R7代表H或烷基、羟基烷基、一-或二-氨基烷基或芳烷基原子团；或者-N(R6)(R7)原子团代表下列通式的原子团 其中R8代表H、烷基、羟基烷基、可选被取代的碳环或杂环芳基、可选在芳基上被取代的芳烷基、烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、双-芳基烷基、哌啶基、吡咯烷基、羟基、芳基烯基，或者R8代表-X-(CH2)b-R9；R9代表H或烷基、烷氧基、芳氧基、可选被取代的碳环或杂环芳基、吗啉基、吡咯烷基、烷基氨基或N，N’-(烷基)(芳基)氨基原子团；X代表CO、CO-NH或SO2；Y代表CH或N；a代表1或2；b代表从0至6的整数；或者N(R6)(R7)原子团代表下列通式的原子团 其中Z代表CH、O或S；c代表从0至4的整数；或者N(R6)(R7)原子团代表下列原子团之一 R10代表氨基(C2-C7)烷基氨基、((氨基烷基)芳基)烷基氨基、((氨基烷基)环烷基)烷基氨基、哌嗪基、高哌嗪基原子团，或者R10代表下列原子团 R11代表H；R12代表H或烷基、(C3-C7)环烷基、可选被取代的碳环或杂环芳烷基、炔丙基、烯丙基、羟基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基烷氧基烷基、芳基烷硫基烷氧基烷基原子团；或通式(I)化合物的盐。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于i)关于R1，若芳基是被取代的，则它可以被独立地选自下组的原子团取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷氧基或SO2NH2原子团，如果适当的话，两个取代基可以连接在一起构成一个环，例如共同代表亚甲二氧基或亚丙基原子团；ii)关于R2，若芳基是被取代的，则它可以被独立地选自下组的原子团取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、烯基、卤代烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、SO2N、一-或二-烷基氨基、氨基烷基、芳烷氧基或芳基原子团，如果适当的话，两个取代基可以连接在一起构成一个环，例如共同代表亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙基原子团；iii)关于R3，若芳基或各基团(来源于芳基或芳烷基原子团)是被取代的，则它们酌情被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)，碳环芳基或芳烷基原子团可以在芳基环上被独立地选自下组的原子团取代1至5次卤原子和烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、一-或二-烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、芳烷氧基或芳基原子团，如果适当的话，两个取代基可以连接在一起构成一个环，例如共同代表含有1至3个碳原子的亚烷二氧基原子团，R3的杂环芳基或芳烷基原子团可以在环上被独立地选自下组的原子团取代1至2次卤原子和烷基原子团；iv)关于R4，若芳基是被取代的，则它可以被独立地选自下组的原子团取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)卤原子和烷基或烷氧基原子团；v)关于R6，若芳基或各基团是被取代的，则它们可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)，芳基上的可选取代基独立地选自包含卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基或SO2NH2原子团的组；vi)关于R8，若芳基或各基团是被取代的，则它们可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)，芳基上的可选取代基独立地选自包含卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基或烷硫基原子团的组；vii)关于R9，若碳环或杂环芳基原子团是被取代的，则它可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)，芳基上的可选取代基独立地选自包含卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、碳环芳基、羟基、氰基或硝基原子团的组；viii)关于R12，若碳环或杂环芳基原子团是被取代的，则它可以被取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)，芳基上的可选取代基独立地选自包含卤原子和烷基、烷氧基、碳环芳基、芳烷氧基、羟基、氰基或硝基原子团的组。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于R1代表-C(R11)(R12)-CO-R10或下列原子团之一 R2代表下列原子团之一 R3代表CO-R5或下列原子团之一 R4代表H、烷基、可选在芳基原子团上被取代的碳环或杂环芳烷基，或者 原子团代表通式 原子团，其中i代表从1至3的整数；R5代表下列原子团之一 R10代表下列原子团之一 R11代表H；R12代表下列原子团之一 不言而喻的是关于R4，若芳基是被取代的，则它可以被独立地选自下组的原子团取代1至5次(除了与分子其余部分连接的键以外)卤原子和烷基或烷氧基原子团。
4.根据权利要求1至3之一的化合物，其特征在于它对应于通式(II) 其中·R1代表下列原子团之一 R2代表下列原子团之一 R3代表下列原子团之一 R4代表H；·或者R1代表下列原子团之一 R2代表下列原子团之一 R3代表COR5，R4代表H，R5代表下列原子团之一 ·或者最后，R1代表-C(R11)(R12)-CO-R10原子团，其中R10代表原子团 R11代表H，R12代表原子团 R2代表原子团 R3代表原子团 R4代表H。
5.通式(I)a化合物的制备方法， 其中R1代表-CH2-A1-NH2原子团，其中A1代表-(CH2)n-.、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳亚烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数；R2和R4代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团；R3代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团，除-CO-R5原子团以外；所述方法的特征在于它包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的R1-NH2对称二胺处理；2)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将在阶段1)之后分离的树脂用通式R2-N＝C＝S的芳族异硫氰酸酯处理，其中R2原子团具有与通式(I)a中相同的含义；3)在非质子溶剂、例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，将阶段2)所得树脂用通式(III)化合物处理， 其中R3和R4原子团具有与通式(I)a中相同的含义；4)在酸性条件下裂解树脂；5)在碱性条件下处理阶段4)所得产物。
6.通式(I)b化合物的制备方法， 其中R1代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团，除-CH2-A1-NH2型原子团以外，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数，还除-C(R11)(R12)-CO-R10原子团以外；R2代表氨基烷基苯基原子团；R3代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团，除-CO-R5原子团以外；R4代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团；所述方法的特征在于它包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用过量的通式R2-NH2的氨基烷基苯胺处理，其中R2原子团具有与通式(I)b中相同的含义；2)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将在阶段1)之后分离的树脂用通式R1-N＝C＝S的异硫氰酸酯处理，其中R1原子团具有与通式(I)b中相同的含义；3)在非质子溶剂、例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，将阶段2)所得树脂用通式(III)化合物处理， 其中R3和R4原子团具有与通式(I)b中相同的含义；4)在酸性条件下裂解树脂；5)在碱性条件下处理阶段4)所得产物。
7.通式(I)c化合物的制备方法， 其中R1 代表-CH2-A1-NH2原子团，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数；R2代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团；R3代表-CO-R5原子团；R4和R5代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团；所述方法的特征在于它包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的式R1-NH2的对称二胺处理，其中R1原子团具有与通式(I)c中相同的含义；2)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将在阶段1)之后分离的树脂用式R2-N＝C＝S的芳族异硫氰酸酯处理，其中R2原子团具有与通式(I)c中相同的含义；3)在非质子溶剂、例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，将阶段2)所得树脂用通式(IV)的酸处理， 其中R4原子团具有与通式(I)c中相同的含义；4)肽偶联；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理阶段5)所得产物。
8.通式(I)d化合物的制备方法， 其中R1代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团，除-CH2-A1-NH2型原子团以外，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数，还除-C(R11)(R12)-CO-R10原子团以外；R2代表氨基烷基苯基原子团；R3代表-CO-R5原子团；R4和R5代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团；所述方法的特征在于它包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用过量的通式R2-NH2的氨基烷基苯胺处理，其中R2原子团具有与通式(I)d中相同的含义；2)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将在阶段1)之后分离的树脂用通式R1-N＝C＝S的异硫氰酸酯处理，其中R1原子团具有与通式(I)d中相同的含义；3)在非质子溶剂、例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，将阶段2)所得树脂用通式(IV)的酸处理， 其中R4原子团具有与通式(I)d中相同的含义；4)肽偶联；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理阶段5)所得产物。
9.通式(I)e化合物的制备方法， 其中R1代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团，除-CH2-A1-NH2原子团以外，其中A1代表-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基原子团，n和p代表从1至6的整数，还除-C(R11)(R12)-CO-R10原子团以外；R2代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团；R3代表-CO-R5原子团；R4代表H；R5代表-NH-CH2-A1-NH2原子团，其中A1代表含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基原子团、-(CH2)n-O-(CH2)p-、亚芳烷基或环烷基亚烷基，n和p代表从1至6的整数，或者R5代表具有下列通式的N(R6)(R7)原子团 其中R8代表H；Y代表N；a代表1或2；所述方法的特征在于它包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的通式R5-H的对称二胺处理；2)在阶段1)所得树脂上与通式(IV)的酸进行肽偶联， 其中R4原子团具有与通式(I)e中相同的含义；3)通式R1-NH2伯胺与通式R2-NCS异硫氰酸酯在诸如二甲基甲酰胺或二噁烷等溶剂中反应，R1和R2具有与通式(I)e中相同的含义；4)向阶段2)所得树脂中加入阶段3)所得硫脲，加热该混合物；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理阶段5)所得产物。
10.通式(I)f化合物的制备方法， 其中R1代表-C(R11)(R12)-CO-R10原子团；R2、R3和R4代表与权利要求1所定义的通式(I)中相同的原子团；R10代表氨基(C2-C7)烷基氨基、((氨基烷基)芳基)烷基氨基、((氨基烷基)环烷基)烷基氨基、哌嗪基、高哌嗪基原子团，或者R10代表下列原子团 R11代表H；R12代表H或烷基、(C3-C7)环烷基、可选被取代的碳环或杂环芳烷基、炔丙基、烯丙基、羟基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基烷氧基烷基、芳基烷硫基烷氧基烷基原子团；所述方法的特征在于它包括下列连续阶段1)在非质子溶剂、例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂用大为过量的通式R10-NH2的对称二胺处理，其中R10-H具有与通式(I)f中相同的含义；2)阶段1)所得树脂与通式HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc的氨基酸进行肽偶联，其中R11和R12具有与通式(I)f中相同的含义；3)裂解阶段2)所得树脂的Fmoc基团；4)阶段3)所得树脂与通式R2-NCS的异硫氰酸酯反应，其中R2具有与通式(I)f中相同的含义；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理阶段5)所得产物。
11.作为药物的、根据权利要求1至4之一的产物或所述产物的药学上可接受的盐。
12.药物组合物，含有根据权利要求1至4之一的产物或所述产物的药学上可接受的盐作为活性成分。
13.根据权利要求1至4之一的产物或所述产物的药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物意欲用于治疗其中牵涉一种(或多种)生长激素释放抑制因子受体的病理状态或疾病。
14.权利要求13的用途，其特征在于所要治疗的病理状态或疾病选自包含下列病理状态或疾病的组肢端肥大症、垂体腺瘤、库兴氏病、促性腺素瘤与催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、X综合征、黎明现象、血管病、血管成形术、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛瘤、成胰岛细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和Zollinger-Ellison综合征)、食管静脉曲张的生长激素释放因子瘤以及急性出血、溃疡、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠皮与胰腺瘘伴有腹泻、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与肠易激综合征有关的腹泻、由化疗诱发的腹泻、与促胃泌素释放肽有关的障碍、肠移植的继发病变、肝硬化患者门静脉高血压以及静脉曲张出血、胃肠出血、胃十二指肠溃疡出血、移植血管出血、克罗恩氏病、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病与髓性甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病(例如癌症，更确切为乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌)、纤维化(更确切为肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化以及鼻纤维化和由化疗诱发的纤维化)和其他治疗领域，头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、炎症(例如关节炎)、恐慌发作、化疗、伤口愈合、由发育迟缓引起的肾机能不全、高脂血症、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育异常、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、格雷夫斯氏病、卵巢多囊肿病、胰腺假囊肿与腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺杆菌的抑制、牛皮癣、慢性同种移植物排斥以及阿耳茨海默氏病和骨质疏松。
15.根据权利要求14的用途，其特征在于所要治疗的病理状态或疾病选自包含下列病理状态或疾病的组肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤包括类癌综合征，和胃肠出血。
全文摘要
本发明涉及新颖的通式(I)的2－芳基亚氨基－2,3－二氢噻唑衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途,尤其用于治疗其中牵涉一种(或多种)生长激素释放抑制因子受体的病理状态或疾病。所述病理状态尤其包括肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征)和胃肠出血。通式(I)中,R1尤其代表烷基、芳烷基、环己基原子团,可选地被氨基原子团取代,或者R1代表－C(R11)(R12)－CO－R10原子团,其中R11代表H,R12尤其代表H、碳环或杂环烷基、环烷基或芳烷基,R10尤其代表氨基烷基氨基原子团;R2代表可选被取代的碳环或杂环芳基原子团;R3尤其代表COR5或碳环或杂环烷基、金刚烷基、可选被取代的芳基原子团、可选在芳基上被取代的碳环或杂环芳烷基;R5代表通过氮原子与基团CO连接的原子团。
文档编号A61P31/04GK1362952SQ0081071
公开日2002年8月7日 申请日期2000年7月21日 优先权日1999年7月22日
发明者克里斯托夫·莫奈, 卡罗勒·萨库尔, 克里斯托夫·蒂瑞奥 申请人:科学研究和应用咨询公司