噻唑并衍生物和含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：噻唑并衍生物和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新的取代的二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶化合物，所述化合物对5-HT1A受体具有亲和力，并抑制神经原再摄取5-羟色胺和/或去甲肾上腺素，本发明还涉及所述化合物的制备，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗下述疾病中的应用抑郁症、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、肥胖、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食障碍例如食欲过盛、厌食、吃饭过快和狂吃、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高脂血、紧张。帮助戒烟，以及在治疗和/或预防癫痫发作、神经病例如癫痫和/或发生神经损伤的病症例如中风、脑创伤、脑缺血、头部损伤和出血中的应用。
WO 98/41528公开了呈单独对映体、外消旋体、或其它对映体混合物形式的式A化合物 包括其可药用盐，其中Ar是苯基、萘基或苯并[b]噻吩基，所述基团分别可任选被一个或多个选自下述的取代基取代a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基，e)任选被一个或多个卤素取代的苯氧基，或f)任选被一个或多个卤素取代的苯基；R1和R2可相同或不同，并独立地为a)H，b)含有1-6个碳原子的烷基，c)含有3-6个碳原子的链烯基，d)含有3-7个碳原子的环烷基，e)在环中含有3-7个碳原子的环烷基甲基，f)任选被一个或多个选自下述的取代基取代的芳基或杂芳基i)卤素，ii)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基，g)芳基烷基或杂芳基烷基，其中烷基链含有1-3个碳原子，并且芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自下述的取代基取代i)卤素，ii)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基；或者R1与R2形成可任选被一个或多个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的亚烷基链，这样它们与其所连接的原子一起形成5元或6元环，R3是a)H，b)任选被一个或多个选自下述的取代基取代的芳基或杂芳基i)卤素，ii)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基，c)芳基甲基，其中芳基任选被一个或多个选自下述的取代基取代i)卤素，ii)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基；或d)含有3-6个碳原子的烷氧基烷基；且R4和R5可相同或不同，并独立地为含有1-3个碳原子的烷基，或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成包含3-6个碳原子的环烷基环；所述化合物可用于治疗抑郁症、焦虑、帕金森氏病、肥胖、认知障碍、癫痫发作、神经病例如癫痫，以及用作预防疾病例如中风的神经保护剂。该文件没有公开或提出本发明化合物。
Sharpe C.J和Shadbolt R.S.(Journal of MedicinalChemistry，1971，Vol 14 No.10，p977-982)公开了一些具有抗抑郁活性的二氢咪唑并[2，1-b]噻唑化合物。然而，该文件还指出，一般情况下，这些化合物的活性比也在该文件中公开的咪唑啉低，而且毒性比咪唑啉高。该文件没有公开或提出本发明化合物。WO 97/02269公开了式B化合物 包括其可药用盐，其中A是S(O)p或O；p是0、1或2；g是0、1、2、3、或4；n是2或3；R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)分别任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，l)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰基甲基，或m)任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基；当g是2、3或4时，R1相同或不同；R2、R3和R4独立地为H或任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基；且R5是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，l)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰基甲基，m)任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基，或n)H；所述化合物对5-HT1A受体具有亲和力，并抑制神经原再摄取5-羟色胺和/或去甲肾上腺素。该文件指出这些化合物可用于治疗CNS疾病。然而，这些化合物表现出作为单胺氧化酶抑制剂的活性和/或对其它受体例如蕈毒碱受体具有亲和力，因此可能引起不需要的副作用。令人惊奇的是，本发明提供了具有意料不到的较多的选择性和效力的化合物。WO 97/02269没有公开或提出本发明化合物。
US 4,160,768公开了用作抗炎剂的3-(2-苯并呋喃基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑。该文件没有公开或提出本发明化合物。
本发明提供了式I化合物 包括其可药用盐，其中A是S或O；g是0、1、2、3或4；n是2或3；R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，l)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰基甲基，或m)任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基；当g是2、3或4时，R1相同或不同；R2和R3分别是H；R4代表含有1-6个碳原子的羟基烷基，α-羟基(2-C1-3烷氧基苯基)甲基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在双键的碳原子上的羟基链烯基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在三键的碳原子上的羟基炔基，含有3-6个碳原子的羟基环烷基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有8-10个碳原子的芳基链烯基，含有3-6个碳原子的环烷基，C3-7炔基烷氧基C1-3烷基，C4-7环烷基烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，芳硫基，C1-6链烷酰基，C3-6烷氧基羰基烷基，氰基，卤素，C1-4烷基亚氨基甲基，C1-4烷基氨基烷基或羟基亚氨基甲基；R5是H或卤素。
在一个优选的方面，本发明提供了式I化合物 包括其可药用盐，其中A是S或O；g是0、1、2、3或4；n是2或3；R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，l)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰基甲基，或m)任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基；当g是2、3或4时，R1相同或不同；R2和R3分别是H；R4代表含有1-6个碳原子的羟基烷基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在双键的碳原子上的羟基链烯基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在三键的碳原子上的羟基炔基，含有3-6个碳原子的羟基环烷基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有3-6个碳原子的环烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-6链烷酰基，卤素，C1-4烷基亚氨基甲基，或羟基亚氨基甲基；且R5是H或卤素。
应当理解，当在本文中使用时，术语卤素包括氟、氯、溴和碘。应当理解，在含有2个以上碳原子的烷基、链烯基、炔基、烷硫基和烷氧基中，烷基可以呈直链或支链。芳基是指任选被一个或多个下述基团取代的苯基C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素。
在第一组优选的本发明化合物中，A是S。
在第二组优选的本发明化合物中，A是O。
优选地，g是0或1，且R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基。R1优选位于苯并[b]噻吩环的5-位。更优选地，g是0或1，且R1是卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基。最优选地，g是0或1，且R1是氯或甲氧基。
n优选为2。
R2和R3优选分别为H。
R4优选代表含有1-6个碳原子的羟基烷基，含有3-6个碳原子、且羟基不直接连在双键的碳上的羟基链烯基，含有3-6个碳原子、且羟基不直接连在三键的碳上的羟基炔基，任选被一个或多个C1-2烷基取代的含有2个碳原子的链烯基，C1-4烷基亚氨基甲基或羟基亚氨基甲基。R4更优选代表含有1-5个碳原子的羟基烷基，含有3-5个碳原子、且羟基不直接连在双键的碳上的羟基链烯基，含有3-4个碳原子、且羟基不直接连在三键的碳上的羟基炔基，或任选被一个或多个甲基取代的含有2个碳原子的链烯基。R4最优选代表羟基甲基或乙烯基。R4尤其优选为羟基甲基。
R4优选为羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基；1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丁基、1-羟基-3-甲基丁基、1-羟基戊基、1-羟基丙烯基、1-羟基丁-3-烯基、1-羟基-2-甲基丙烯基、1-羟基-2-甲基丁-3-烯基、1-羟基戊-4-烯基、1-羟基丙炔基、1-羟基丁-2-炔基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基、溴、氯、乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、甲酰基、乙酰基、N-(1-甲基乙基)亚氨基甲基、和羟基亚氨基甲基。R4更优选为羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基；1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丁基、1-羟基-3-甲基丁基、1-羟基戊基、1-羟基丙烯基、1-羟基丁-3-烯基、1-羟基-2-甲基丙烯基、1-羟基-2-甲基丁-3-烯基、1-羟基戊-4-烯基、1-羟基丙炔基、1-羟基丁-2-炔基、乙烯基、1-甲基乙烯基、乙酰基、N-(1-甲基乙基)亚氨基甲基、和羟基亚氨基甲基。R4最优选为羟基甲基或乙烯基。羟基甲基是尤其优选的。
R5优选为H。
n优选为2。
在一组优选的式I化合物中，A是S，g是0或1；n是2；R1是卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基；R2和R3分别是H；R4代表含有1-5个碳原子的羟基烷基，含有3-5个碳原子、且羟基不直接连在双键的碳上的羟基链烯基，含有3-4个碳原子、且羟基不直接连在三键的碳上的羟基炔基，或任选被一个或多个甲基取代的含有2个碳原子的链烯基；且R5是H。
在一组优选的式I化合物中，优选地，g是0或1；且R1是氯或甲氧基。更优选地，R1在苯并[b]噻吩环的5-位。
在另一个优选的方面，本发明提供了式Ia化合物 包括其可药用盐，其中A是S或O；g是0、1、2、3或4；n是2或3；R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)分别任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，l)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰基甲基，或m)任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基；当g是2、3或4时，R1相同或不同；R4代表含有1-6个碳原子的羟基烷基，α-羟基(2-C1-3烷氧基苯基)甲基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在双键的碳原子上的羟基链烯基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在三键的碳原子上的羟基炔基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有8-10个碳原子的芳基烯基，含有3-6个碳原子的环烷基，C3-7炔基烷氧基C1-3烷基，C4-7环烷基烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，芳硫基，C1-6链烷酰基，C3-6烷氧基羰基烷基，氰基，卤素，C1-4烷基亚氨基甲基，C1-4烷基氨基甲基或羟基亚氨基甲基。
在第一组优选的本发明化合物中，A是S。在该组化合物中，n优选为2。在该组化合物中，g优选为0或1。R1优选为卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、或含有1-3个碳原子的烷硫基。
在第二组优选的本发明化合物中，A是0。在该组化合物中，n优选为2。在该组化合物中，g优选为0或1。R1优选为卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、或含有1-3个碳原子的烷硫基。
在式I和式Ia化合物中，R1优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、溴、氯、氟、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、羟基、甲酰氧基、乙酰氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基丙基、氰基、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、氨磺酰基、氨磺酰基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基或二乙基氨基。R1更优选为甲氧基、氯或甲硫基。
在式I和式Ia化合物中，R4优选为环丙基、甲氧基、乙氧基、溴、氯、氟、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基；1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丁基、1-羟基-3-甲基丁基、1-羟基戊基、1-羟基丙烯基、1-羟基丁-3-烯基、1-羟基-2-甲基丙烯基、1-羟基-2-甲基丁-3-烯基、1-羟基戊-4-烯基、3-羟基丁-1-烯基、1-羟基丙炔基、1-羟基丁-2-炔基、α-羟基-2-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、环丁基甲氧基甲基、丙-2-炔基氧基甲基、甲硫基、苯硫基、乙烯基、烯丙基、丙-1-烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、苯乙烯基、甲酰基、乙酰基、氰基、乙氧基羰基甲基、N-(1-甲基乙基)亚氨基甲基、N-甲基氨基甲基和羟基亚氨基甲基。R4更优选为羟基甲基、1-羟基乙基或乙烯基。R4最优选为羟基甲基或乙烯基。
在尤其优选的式Ia化合物中，A是S或O；g是0或1，n是2；R1代表卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、或含有1-3个碳原子的烷硫基；且R4代表含有1-4个碳原子的羟基烷基，α-羟基(2-C1-3烷氧基苯基)甲基，含有3-4个碳原子、并且羟基不直接连在双键的碳原子上的羟基链烯基，含有3-4个碳原子、并且羟基不直接连在三键的碳原子上的羟基炔基，含有2-3个碳原子的链烯基，C1-3烷硫基，C1-2链烷酰基或羟基亚氨基甲基。
在本说明书的其余部分中，术语“式I化合物”是指式I化合物或式Ia化合物。同样，“一种式I化合物”是指一种式I化合物或一种式Ia化合物。
式I化合物可以作为与可药用酸的盐存在。本发明包括所有这些盐，这样的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或包括外消旋混合物在内的其混合物]、琥珀酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、和与氨基酸例如谷氨酸形成的盐。这样的盐是通过如在实施例中描述的本领域技术人员已知的方法制得的。
一些式I化合物可以以不同的互变异构形式或者作为不同几何异构体存在，并且本发明包括式I化合物的各互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
一些式I化合物可以以不同的可分离的稳定构象形式存在。例如，如果存在庞大的基团，由于立体阻碍，一个或多个单键的旋转可能受限制。由于不对称单键的旋转受限制，例如由于立体阻碍或环扭力所致的扭转不对称可使得能分离出不同的构象异构体。本发明包括式I化合物的各构象异构体及其混合物。
一些式I化合物及其盐可以以一种以上的晶形存在，并且本发明包括各晶形及其混合物。一些式I化合物及其盐可以以溶剂合物例如水合物的形式存在，并且本发明包括各溶剂合物及其混合物。
一些式I化合物含有一个或多个手性中心，并且以不同旋光形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，化合物以两种对映异构形式存在，并且本发明包括这两种对映异构体以及对映异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法拆分对映异构体，例如形成可通过例如结晶分离的非对映异构盐；形成可通过例如结晶、气-液相或液相色谱分离的非对映异构衍生物或复合物；在手性环境中的气-液相或液相色谱，例如用手性载体如具有结合手性配体的硅胶或在手性溶剂存在下气-液相或液相色谱。应当理解，当通过一种上述分离方法将所需的对映异构体转化成另一化学实体时，需要进一步的步骤来释放出所需的对映异构形式。或者，可使用光学活性试剂、反应物、催化剂或溶剂通过不对称合成来合成特定对映异构体，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体。
当式I化合物含有一个以上的手性中心时，其可以以非对映异构形式存在。可通过本领域技术人员已知的方法例如色谱法或结晶法将成对的非对映异构体分离，并且可如上所述分离各对内的单独的对映异构体。本发明包括式I化合物的各非对映异构体及其混合物。
特定的式I化合物是3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛；噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛肟；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基乙醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-1-醇；2-溴-3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-溴-3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-2-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-2-炔-1-醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-烯丙基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇；N-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基亚甲基]-1-甲基乙基胺；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氯-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；
2-乙酰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲氧基甲基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲硫基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(1-甲基乙烯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丙-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丁-3-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-3-甲基丁-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]戊-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-2-炔-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丙-2-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]戊-4-烯-1-醇；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基](2-甲氧基苯基)甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-丙-1-烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]甲醇；
3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-腈；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛；[3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2(苯硫基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-N-甲基甲基胺；3-(苯并噻吩[b]-3-基)-2-环丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-碘-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-2-醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲基丙-2-烯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙酸乙酯；2-溴-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；{3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基}甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-丙-2-炔基氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-溴-3-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-异丙氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；和
3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丁基甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑包括其可药用盐、和单独的对映异构体、外消旋体或其它对映异构体混合物。
本发明还包括药物组合物，其中包含治疗有效量的式I化合物或其盐和可药用稀释剂或载体。
在下文中使用的术语“活性化合物”是指式I化合物或其盐。在治疗应用中，活性化合物可口服、直肠、非胃肠道或局部施用，优选口服施用。因此，本发明治疗组合物可呈用于口服、直肠、非胃肠道或局部给药的任何已知药物组合物的形式。适用于这样的组合物中的可药用载体是药物领域众所周知的。本发明组合物可含有0.1-99％重量的活性化合物。本发明组合物通常制成单位剂型。活性组分的单位剂量优选为1-500mg。在这些组合物的制备中使用的赋形剂是药物领域已知的赋形剂。
用于口服给药的组合物是本发明优选的组合物，并且它们是已知的口服药物剂型，例如片剂、胶囊、糖浆剂和水或油悬浮剂。在这些组合物的制备中使用的赋形剂是药物领域已知的赋形剂。片剂可这样制得在崩解剂例如玉米淀粉和润滑剂例如硬脂酸镁存在下，将活性化合物与惰性稀释剂例如磷酸钙混合，并通过已知方法将混合物制片。这些片剂可按本领域普通技术人员已知的方式配制以达到本发明化合物的持续释放。如果需要的话，可通过已知方法例如通过使用乙酸邻苯二甲酸纤维素给这样的片剂提供肠溶衣。类似地，可通过常规方法制备含有活性化合物、加入或没加入赋形剂的胶囊例如硬或软明胶胶囊，并且如果需要的话，通过已知方法给其提供肠溶液。方便起见，片剂和胶囊分别含有1-500mg活性化合物。用于口服给药的其它组合物包括例如在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠存在下在水介质中含有活性化合物的水悬浮液，或在合适的植物油例如花生油中含有本发明化合物的油悬浮液。
本发明组合物优选以已知的口服药物剂型口服给药。适用于口服给药的剂型可包括片剂，丸剂，胶囊，多颗粒剂，包括粒剂、珠粒剂、小丸剂和微包封粒剂；粉剂，酏剂，糖浆剂，悬浮液和溶液。
固体口服剂型例如片剂可通过将本发明药物组合物与一种或多种下述组分或其混合物混合而制得惰性稀释剂，例如碳酸钙、硫酸钙、可压缩糖、糖果糖、葡聚糖、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚异丁烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预凝胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、和三碱式磷酸钙；崩解剂，例如藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、polacrilin钾、粉状纤维素、预凝胶化淀粉、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、淀粉包括玉米淀粉、和琼脂；润滑剂，例如硬脂酸钙、一硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌；粘合剂，例如阿拉伯胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚异丁烯酸酯、聚维酮、预凝胶化淀粉、藻酸钠、淀粉包括玉米淀粉、玉米醇溶蛋白、糖(例如蔗糖、糖蜜和乳糖)、和天然与合成胶(例如角叉菜提取物、聚乙二醇、蜡、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮)；着色剂，例如常用的可药用染料；甜料和矫味剂；防腐剂；当固体剂型加到水中时能产生气泡以促进溶解的一种或多种可药用成对物质(例如包含酸和碳酸盐或碳酸氢盐的物质)；和能使得可通过已知方法例如制片制备口服剂型的本领域已知的其它任选组分。
可通过本领域技术人员已知的方式配制固体口服剂型以持续释放活性化合物。根据活性化合物的性质，包含本发明组合物的膜包衣固体口服剂型可能是有利的。可使用各种材料例如虫胶和/或糖作为包衣，或者改变口服剂型的物理形式。例如，如果需要的话，可通过已知方法例如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素给片剂或丸剂提供肠溶衣。
可通过常规方法制备包含活性化合物(加入或未加入赋形剂例如脂肪油)的胶囊和/或螺帽型制剂(例如硬或软明胶胶囊)，并且如果需要的话，可通过已知方法给其提供肠溶衣。可用已知方法配制胶囊和/或螺帽型制剂的内容物以持续释放活性化合物。
包含本发明组合物的液体口服剂型可以是酏剂、悬浮液和/或糖浆剂(例如在无毒悬浮剂[例如羧甲基纤维素钠]存在下在水介质中含有活性化合物的水悬浮液和/或在合适的植物油[例如花生油和/或向日葵籽油]中含有活性化合物的油悬浮液)。液体剂型还可以含有一种或多种甜料、矫味剂、防腐剂和/或其混合物。
可将活性化合物配制成含有或不含有另外的赋形剂的粒剂。粒剂可由患者直接吞咽摄取，或者可将其加到合适的液体载体(例如水)中，然后再吞咽摄取。粒剂可含有崩解剂(例如用酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的可药用泡腾成对物)以促进在液体介质中的分散。
每一上述口服剂型优选含有约1mg-约1000mg、更优选约5mg-约500mg(例如10mg、50mg、100mg、200mg、或400mg)活性化合物。
适于直肠给药的本发明组合物是已知的直肠给药剂型，例如具有硬脂肪、半合成甘油酯、椰子油和/或聚乙二醇基质的栓剂。
药物组合物还可以非胃肠道给药(例如以已知的非胃肠道给药用药物剂型(例如在水和/或油介质中的无菌悬浮液和/或优选与患者的血液等渗的在适当溶剂中的无菌溶液)皮下、肌内、真皮内和/或静脉内给药[例如通过注射和/或输注])。可将非胃肠道给药剂型灭菌(例如通过微过滤和/或使用合适的灭菌剂[例如氧化乙烯]来灭菌)。
可任选将一种或多种适用于非胃肠道给药的下述可药用辅料加到非胃肠道给药剂型中局麻剂、防腐剂、缓冲剂和/或其混合物。可将非胃肠道给药剂型贮存在合适的无菌密封容器(例如安瓿和/或小瓶)中直至使用。为了提高在贮存期间的稳定性，可将非胃肠道给药剂型在填充到容器中后冷冻干燥，并减压除去液体(例如水)。
药物组合物还可以以已知的经鼻给药用药物剂型(例如喷雾剂、气雾剂、雾化溶液和/或粉剂)经鼻给药。可使用本领域技术人员已知的计量给药系统(例如气雾器和/或吸入器)。
药物组合物还可以以已知的颊给药用药物剂型(例如缓溶片、咀嚼胶、锭剂、糖锭剂、软锭剂、凝胶剂、糊剂、漱口剂、洗剂和/或粉剂)施用到颊空腔中(例如舌下给药)。
局部给药用组合物包含基质，其中本发明药物活性组合物分散在基质中，这样化合物就与皮肤接触以能够透皮施用化合物。合适的透皮施用组合物可通过将药物活性化合物与局部给药用载体例如矿物油、凡士林和/或蜡例如石蜡或蜂蜡以及可能的透皮促进剂例如二甲亚砜或丙二醇混合而制得。或者，可将活性化合物分散在可药用霜剂或膏剂基质中。局部给药制剂中活性化合物的含量应当是这样的，在局部给药制剂放置在皮肤上的这段时间内能递送治疗有效量的化合物。
本发明化合物还可通过连续输注来给药，连续输注可从外部来源输注例如静脉内输注，或者从置于体内的化合物源输注。体内药物源包括植入的贮药库，该贮药库含有要输注的化合物，所述化合物能连续释放，例如通过渗透作用连续释放；和这样的植入物(a)可以是液体，例如输注化合物(例如呈非常难溶于水的衍生物例如月桂盐形式的化合物)在可药用油中的悬浮液或溶液，或(b)呈输注化合物的植入载体例如合成树脂或蜡状材料载体形式的固体。载体可以是含有所有化合物的单载体，或者分别含有部分被递送化合物的一系列载体。体内药源中活性化合物的量应当是这样的，能在长时间递送治疗有效量的化合物。
在一些制剂中，使用粒径非常小的颗粒例如通过流体能量研磨获得的颗粒形式的本发明化合物是有利的。
在本发明组合物中，如果需要的话可将活性化合物与其它相配伍的药物活性组分混合。
本发明还包括用作药物的式I化合物。
含有治疗有效量式I化合物的药物组合物可用于在哺乳动物、特别是人中治疗抑郁症、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、肥胖、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食障碍例如食欲过盛、厌食、吃饭过快和狂吃、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高脂血、紧张，以及帮助人戒烟。此外，这样的组合物还可用于治疗和/或预防癫痫发作、神经病例如癫痫和/或发生神经损伤的病症例如中风、脑创伤、脑缺血、头部损伤和出血。在这样的治疗中，虽然活性化合物的确切给药量取决于多种因素例如患者年龄、病症严重程度和过去的病史，并且总是由主治医师决定，但是活性化合物的日给药量为1-1000mg，优选为5-500mg，并且一次施用，或者在一天内一次或多次分剂施用。
另一方面，本发明提供了式I化合物在制备具有下述作用的药物中的应用治疗抑郁症、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、肥胖、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食障碍例如食欲过盛、厌食、吃饭过快和狂吃、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高脂血、紧张，帮助戒烟，以及治疗和/或预防癫痫发作、神经病例如癫痫和/或发生神经损伤的病症例如中风、脑创伤、脑缺血、头部损伤和出血。
本发明还提供了治疗下述疾病的方法抑郁症、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、肥胖、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食障碍例如食欲过盛、厌食、吃饭过快和狂吃、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高脂血、紧张和癫痫发作、神经病例如癫痫和/或发生神经损伤的病症例如中风、脑创伤、脑缺血、头部损伤和出血，该方法包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了减轻人烟瘾的方法，该方法包括给有这种需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了减轻人戒烟后体重增加的方法，该方法包括给有这种需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
此外，本发明化合物可用于治疗或预防代谢疾病和由其引起的病症，例如非运动活动生热和代谢速度增加、性功能障碍、失眠、月经前综合征、尿失禁、机能亢进性疾病、食道裂孔疝和回流性食管炎、疼痛，尤其是神经病的疼痛、与药物治疗有关的体重增加、慢性疲劳综合征、骨关节炎和痛风、与体重增加有关的癌症、月经机能障碍、胆结石、体位性低血压和肺动脉高血压。
本发明化合物可用于治疗心血管疾病，和减轻血小板粘合，帮助怀孕后减轻体重以及帮助戒烟后减轻体重。
本发明化合物特别适用于治疗肥胖以及相关的并发症例如糖尿病、高血糖和高脂血。已知用于治疗肥胖的一元胺再摄取抑制剂通常会带来心血管副作用例如增加心率和增高血压。本发明化合物降低了心血管副作用，而预计施用一元胺再摄取抑制剂、特别是去甲肾上腺素再摄取抑制剂可能会带来这种心血管副作用。虽然不希望受理论的束缚，但是在本发明化合物中，5-HT1A激动作用的组合减轻了可能由于其一元胺再摄取抑制作用、特别是其去甲肾上腺素再摄取抑制作用而产生的心血管副作用。
另一方面，本发明提供了减轻抗肥胖药物的心血管副作用的方法，包括掺入具有5-HT1A激动作用的化合物。
另一方面，本发明提供了是5-HT1A激动剂、并且也是一元胺再摄取抑制剂、特别是去甲肾上腺素再摄取抑制剂的化合物在治疗肥胖以及相关并发症、同时又不引起心血管副作用的应用。
特别优选的本发明化合物减轻心血管副作用的有益性质可在其中连续记录心率、血压、体温和运动活动的大鼠遥测实验中证实。合适的方法描述在Brockway，BP，Mills，PA & Azar，SH(1991)通过无线电遥测术连续缓慢测定大鼠血压、心率和活动的新方法。临床和实验高血压-理论与实践(Clinical and ExperimeutalHypertension-Theory and Practice)A13(5)，885-895和Guiol，C，Ledoussal，C & Surgé，J-M(1992)缓慢测定自由大鼠中血压和心率的无线电遥测系统。方法的批准。Journal of Pharmacologicaland Toxicological Methods 28，99-105。
特别优选的本发明化合物的5-HT1A激动作用可用本领域技术人员已知的方法通过电生理方式测定。
下面描述制备式I化合物的方法。所述方法可在个体基础上进行，或者通过称为高速类似(High Speed Analoguing)的多个平行合成来进行。这些方法优选在常压下进行。
式I化合物可通过在WO 97/02269中描述的方法制备。此外，可通过下述方法制备式I化合物。
式I化合物可通过任选在酸例如乙酸或硫酸存在下，在0-200℃、优选20-150℃温度下将式II化合物脱水而制得 其中A、R1、R2、R3、R4、R5、g和n如上所定义。
式II化合物可这样制得将式III化合物 其中R2、R3和n如上所定义，与式IV化合物反应 其中Z是离去基团例如卤素如溴，且A、R1、R4、R5和g如上所定义，其中所述反应是在溶剂例如乙醇存在下、并且任选在酸例如乙酸存在下于0-200℃进行的；优选通过在20℃-所用溶剂的沸点温度下加热来进行该反应。
式I化合物还可以如下所述直接制得任选在酸例如乙酸存在下，并且任选在溶剂例如乙醇存在下，将式III化合物与式IV化合物在0-200℃温度下反应而不用分离式II中间体；优选通过在20-150℃温度下加热来进行该反应。
其中R4代表卤素的式I化合物可这样制得任选在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮存在下，将式V化合物 其中A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义，与卤化剂例如溴、三溴化苯基三甲基铵、一氯化碘或苄基三甲基铵四氯碘酸盐于-50-200℃温度下反应。
其中R4代表式-CH(OH)Rx所示基团，且Rx是C1-5烷基、含有2-5个碳原子的链烯基、含有2-5个碳原子的炔基、或(2-C1-3烷氧基苯基)的式I化合物可这样制得在溶剂例如四氢呋喃或乙醚存在下，将式VI化合物 其中A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义，且Ry是H，与有机金属试剂例如式RxMgX或RxLi化合物在-50℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rx如上所定义，且X是卤素例如溴。
其中R4代表式-CH(OH)Ry所示基团，且Ry是C1-5烷基、含有2-5个碳原子的链烯基、含有2-5个碳原子的炔基、或(2-C1-3烷氧基苯基)的式I化合物可这样制得在溶剂例如乙醇存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry是C1-5烷基、含有2-5个碳原子的链烯基、含有2-5个碳原子的炔基、或(2-C1-3烷氧基苯基)的式VI化合物与还原剂例如硼氢化钠在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应。
其中R4是羟基甲基的式I化合物可这样制得在溶剂例如甲醇中，将其中A、R1、R2、R3、R4、R5、g和n如上所定义，且Ry是H的式VI化合物与还原剂例如硼氢化钠在-50℃-所用溶剂的沸点温度下反应。
其中R4是羟基亚氨基甲基的式I化合物可这样制得任选在溶剂例如醇如乙醇存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry是H的式VI化合物与羟胺或其盐在0-250℃温度下反应。
其中R4是氰基的式I化合物可这样制得在甲酸存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry是H的式VI化合物与羟胺或其盐在0-250℃温度下反应。
其中R4代表C1-4烷基亚氨基亚甲基的式I化合物可这样制得任选在溶剂例如乙醇存在下，并且任选在酸催化剂例如乙酸存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry代表H的式VI化合物与其中Ra代表C1-4烷基的式RaNH2的胺在0-250℃温度下反应。
其中R4代表C1-4烷基氨基亚甲基的式I化合物可这样制得在溶剂例如醇如乙醇存在下，将其中R4代表C1-4烷基亚氨基亚甲基，且A、R1、R2、R3、R4、R5、g和n如上所定义的式I化合物与还原剂例如硼氢化钠在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应。
其中R4代表C1-4烷基氨基亚甲基的式I化合物可如下所述直接制得在溶剂例如四氢呋喃存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry代表氢的式VI化合物与其中Ra代表C1-4烷基的式RaNH2的胺和还原剂例如硼氢化钠在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应。
其中R4代表式-C(OH)RxRy所示基团，且Rx和Ry分别独立地为C1-5烷基的式I化合物可这样制得在溶剂例如四氢呋喃或乙醚存在下，将其中Ry是C1-5烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式VI化合物与有机金属试剂例如式RxMgX或RxLi化合物在-50℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rx如上所定义，且X是卤素例如溴。
其中R4代表式-C(OH)RxRy所示基团，且Rx和Ry是相同的C1-2烷基的式I化合物可这样制得在溶剂例如四氢呋喃或乙醚存在下，将除了Ry是ORz，且Rz是C1-6烷基的如上所定义的式VI化合物与有机金属试剂例如式RxMgX或RxLi化合物在-50℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rx如上所定义，且X是卤素例如溴。
其中R4代表C2-6链烯基、且所述链烯基中的双键连接在噻唑环的α-碳上或代表苯乙烯基的式I化合物可这样制得在碱例如正丁基锂存在下，在溶剂例如醚如四氢呋喃中，将其中Ry代表氢或C1-4烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式VI化合物与式RzPh3P+Br-鏻盐在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rz代表C1-5烷基或苄基。
其中R4代表C2-6链烷酰基的式I化合物可这样制得在溶剂例如醚如乙醚或四氢呋喃存在下，将其中R4代表卤素例如溴或氯，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物，或式V化合物与式RbMgX或RbLi化合物在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rb是C1-6烷基，且X是卤素例如溴或氯；然后在溶剂例如醚如四氢呋喃中，将所得产物与酰化剂例如式RcCON(CH3)OCH3化合物在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rc代表C1-5烷基。可通过类似方法制备式VI化合物。
其中R4代表C1-3烷氧基C1-3烷基的式I化合物可这样制得在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，将其中R4代表羟基C1-3烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物与C1-3烷化剂例如C1-3烷基卤如C1-3烷基碘在-50-150℃温度下反应。
其中R4代表C4-7环烷基烷氧基C1-3烷基的式I化合物可这样制得在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，将其中R4代表羟基C1-3烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物与C4-7环烷基烷化剂例如C4-7环烷基烷基卤如C4-7环烷基烷基碘在-50-150℃温度下反应。
其中R4代表C3-7炔基烷氧基C1-3烷基的式I化合物可这样制得在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，将其中R4代表羟基C1-3烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物与C3-7炔基烷化剂例如C3-7炔基烷基卤如C3-7炔基烷基碘在-50-150℃温度下反应。
其中R4代表C1-3烷硫基C1-3烷基的式I化合物可这样制得在碱例如氢化钠或氢氧化钠存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，将其中R4代表巯基C1-3烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物与C1-3烷化剂例如C1-3烷基卤如C1-3烷基碘在-50-150℃温度下反应。
其中R4代表C1-3烷硫基或芳硫基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物可这样制得在溶剂例如醚或醚混合物如四氢呋喃、或乙醚中，将其中R4代表卤素的式I化合物或式V化合物与金属化剂例如式RMgX或RLi化合物在-100℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中R是C1-6烷基，且X是卤素例如氯、溴或碘，以生成中间体复合物，将该中间体与式RdS-SRd二硫化物在-100℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rd是C1-3烷基或芳基。
其中R4代表C1-3烷氧基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物可这样制得任选在溶剂例如C1-3醇或二甲基甲酰胺存在下，任选在催化剂例如铜(I)盐存在下，将其中R4代表卤素例如溴或碘的式I化合物与C1-3醇盐例如醇的钠盐或钾盐在0-350℃反应。
其中R4代表C3-6链烯基，并且该烯基的双键没有连接在噻唑环的α-碳上的式I化合物可这样制得在溶剂例如醚如乙醚或四氢呋喃存在下，将其中R4代表卤素例如溴或氯，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物，或式V化合物与式RbMgX或RbLi化合物在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rb是C1-6烷基，且X是卤素例如溴或氯；然后在溶剂例如醚如四氢呋喃中，将所得产物与烯化剂例如C3-6链烯基甲基卤如C3-6链烯基甲基碘在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应。
其中R4是C3-6烷氧基羰基烷基的式I化合物可这样制得在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如醚如1，4-二氧杂环己烷中，将其中Ry代表氢，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式VI化合物与其中Rz代表C1-4烷基的式Me2NCH[PO(ORz)2]2膦酸酯在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，然后在酸例如盐酸存在下将所得中间体进行部分水解。
其中R4代表C4-6羟基链烯基，并且烯基的双键连接在噻唑环的α-碳上的式I化合物可这样制得在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如醚如四氢呋喃中，将其中Ry代表氢，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式VI化合物与其中Rz代表C1-2烷基且Rc代表C1-3烷基的式(RzO)2POCH2CORc化合物在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，然后在溶剂例如乙醇中将所得中间产物与还原剂例如硼氢化钠在-20℃-所用溶剂的沸点温度下反应。
式III化合物可商购获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制得。式IV化合物可通过如在本文各实施例中具体描述的本领域技术人员已知的方法制得。
已通过下述测试证实了式I化合物(实施例1-56产物)与5-羟色胺(5-HT)受体相互作用的能力，下述测试测定了化合物在体外抑制氚代配体与5-HT受体、特别是5-HT1A受体的结合能力。
将得自雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River；体重为150-250g)的脑的海马组织在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(当在25℃测定是pH7.7，1∶40w/v)中均化，并在4℃以40,000g离心10分钟。将离心沉降团在相同的缓冲液中再均化，在37℃保持10分钟，并在4℃以40,000g离心10分钟。将最终的离心沉降团重悬浮于含有4mM CaCl2、0.1％L-抗坏血酸和10μM盐酸帕吉林的50mMTris-HCl缓冲液(pH7.7)中(相当于6.25mg湿重的组织/ml)，并立即用于结合测定。
将膜(400μl；相当于2.5mg温重的组织/管)与1nM单一浓度的50μl[3H]8-羟基-2-(二丙基氨基)四氢萘([3H]8-OH-DPAT)和50μl蒸馏水(总结合)或50μl测试化合物(10-6M单一浓度或者介于10-11-10-3M之间的10个浓度)或50μl 5-HT(10μM，非特异性结合)在25℃培养30分钟。使用Skatron Cell Harvester通过经由Skatron 11734滤器迅速在真空下过滤来中止培养。用冰冷的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.7洗涤滤器(在25℃，洗涤设置9，9，0)。将带刻线的滤纸片穿孔输出到瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射性。
已通过下述测试证实了式I化合物(实施例1-56产物)与5-羟色胺(5-HT)再摄取位点相互作用的能力，下述测试测定了化合物在体外从5-HT再摄取位点替换标准配体[3H]西酞普兰的能力。
将得自体重为150-250g的雄性Charles River大鼠的脑的前皮层组织在冰冷的含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mMTris-HCl，pH7.4(在25℃测定的)(Tris缓冲液；1∶30w/v)中均化，并以40,000g离心10分钟。弃去上清液，并将离心沉降团在Tris缓冲液，1∶60w/v中再均化，并以40,000g离心10分钟。该步骤再重复一次。将最终的离心沉降团重悬浮于含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HCl，pH7.4中(相当于3.125mg湿重的组织/ml)，并立即用于结合测定。所有离心都是在4℃进行的。
将膜(400μl；相当于1.25mg湿重的组织/管)与1.3nM单一浓度的50μl[3H]西酞普兰和50μl蒸馏水(总结合)或50μl测试化合物(10-6M单一浓度或者介于10-11-10-3M之间的10个浓度)或50μl氟苯哌苯醚(0.5μM，非特异性结合)在27℃培养1小时。使用Skatron Cell Harvester通过预浸于0.5％PEI中的Skatron11734滤器的真空下过滤来收集膜结合的放射性。然后用冰冷的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.4(在25℃，洗涤设置9，9，0)洗涤滤器。将带刻线的滤纸片穿孔输出到瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射性。
已通过下述测试证实了式I化合物(实施例1-33的产物)与去甲肾上腺素(NA)再摄取位点相互作用的能力，下述测试测定了化合物在体外从去甲肾上腺素再摄取位点替换标准配体[3H]愈苯丙胺的能力。
使用Kinematic polytron(速度设置为6，10秒)将得自体重为150-250g的雄性Charles River大鼠的脑的前皮层组织在冰冷的含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HCl，pH7.4(在25℃测定的)(Tris缓冲液；1∶60w/v)中均化，并以40,000g离心10分钟。弃去上清液，并将离心沉降团在Tris缓冲液，1∶60w/v中再均化，并以40,000g离心10分钟。该步骤重复两次，这样脑组织总共均化和离心了4次。将最终的离心沉降团重悬浮于含有300mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HCl，pH7.4中(相当于18.75mg湿重的组织/ml)，并立即用于结合测定。所有离心都是在4℃进行的。
将膜(400μl；相当于7.5mg湿重的组织/管)与0.6nM单一浓度的50μl[3H]愈苯丙胺和50μl蒸馏水(总结合)或50μl测试化合物(10-6M单一浓度或者介于10-11-10-3M之间的10个浓度)或50μl氯苯咪吲哚(1μM，非特异性结合)在4℃培养4小时。使用SkatronCell Harvester通过经由Skatron 11734滤器在真空下过滤来收集膜结合的放射性。然后用冰冷的含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4迅速洗涤滤器(洗涤设置9，9，0)。将带刻线的滤纸片穿孔输出到瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射性。
已通过下述测试证实了式I化合物(实施例1-56产物)与蕈毒碱受体相互作用的能力，下述测试测定了化合物在体外从蕈毒碱受体替换标准配体[3H]N-甲基东莨菪碱的能力。
使用Polytron PT3100(速度设置为21700rpm，3×5秒)将得自体重为150-250g的雄性Charles River大鼠的脑的前皮层组织在冰冷的含有100mM氯化钠和10mM氯化镁的20mM HEPES缓冲液，pH7.5(在25℃测定的)(1∶10w/v)中均化，并在4℃以49,500g离心30分钟。弃去上清液，并将离心沉降团在含有100mM氯化钠和10mM氯化镁的20mM HEPES缓冲液，pH7.5中再均化(相当于12.5mg湿重的组织/ml)。将膜在-80℃贮存直至需要。
将膜融化，使用如上所述的Polytron PT3100以1∶10的比例在含有100mM氯化钠和10mM氯化镁的20mM HEPES缓冲液，pH7.5中稀释。将稀释的膜(200μl；相当于0.25mg湿重的组织/管)与200ml含有100mM氯化钠和10mM氯化镁的20mM HEPES缓冲液，pH7.5以及0.15nM单一浓度的50μl[3H]N-甲基东莨菪碱和50μl蒸馏水(总结合)或50μl测试化合物(10-6M单一浓度或者介于10-11-10-3M之间的10个浓度)或50μl硫酸阿托品(1μM，非特异性结合)在30℃培养30分钟。使用Skatron Cell Harvester通过经由Skatron11734滤器在真空下过滤来收集膜结合的放射性。然后用冰冷的20mMHEPES缓冲液，pH7.5迅速洗涤滤器(在设置5，5洗涤1，2)。将带刻线的滤纸片穿孔输出到瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射性。
对于每一测定式I化合物在体外从5-HT1A受体和5-羟色胺(5-HT)以及去甲肾上腺素(NA)再摄取位点和蕈毒碱受体替换标准配体的能力的这些测试，通过下述方法计算10-6M测试化合物将氚代配体的特异性结合替换的百分比。
首先，测定没有(A)和有(B)测试化合物存在的情况下的氚代配体的特异性结合没有化合物存在下A(dpm)＝总结合(dpm)-非特异性结合(dpm)在化合物存在下(10-6M)B(dpm)＝在10-6M的结合(dpm)-非特异性结合(dpm)然后，将在化合物存在下(B)的氚代配体的特异性结合转化成占没有化合物存在下(A)的氚代配体的特异性结合的百分比在10-6M的％特异性结合＝B(dpm)/A(dpm)×100然后如下所述获得测试化合物(10-6M)将氚代配体的特异性结合替换的百分比将没有化合物存在下的特异性结合百分比(其作为最大结合，因此等于100％)减去在化合物存在下的特异性结合的百分比在10-6M的％替换＝100-在10-6M的％特异性结合在某些情况下，使用一定浓度范围的化合物，制作关于在10-6M替换了≥50％氚代配体特异性结合的化合物的替换曲线。然后通过将得自3个并行实验的数据进行全(robust)非线性回归来拟合下述联立方程(得自Feldman方程)，从而计算出KiF1＝[L]Tw-BKi′=Ki(1+F1Kd)]]>ab=Ckr1-L+Ki′2]]>F2=-ab+ab2+Ki′L]]> 其中B是结合的配体-受体复合物的浓度。对于每次观测，B是这样计算的B＝DPM/(特异活性×培养体积)L是化合物的浓度[L]tot是所用氚代配体的浓度，其是这样计算的tot＝(总DPM加入样本的平均DPM×稀释度)/(特异活性×培养体积)Kd是配体的离解平衡常数。
F1和F2分别是游离配体和游离化合物的浓度。
r1是在第一个实验中受体的总浓度。对于随后的实验，其必须乘以Ck(C1＝1)。
Nk是非特异性结合常数。
在上述测试中，使用实施例1-56终产物所获得的关于5-HT1A结合与5-HT和NA再摄取、以及蕈毒碱结合的结果列在下表1中。Kis的单位是nM，并且是3次独立测定的平均值。％数据是关于每一单独测定的在10-6M的％替换。
表1
Ki值是n＝1，n＝2的平均值或n＝3的平均值。NT＝未测试。
通过下述测试测定本发明化合物抑制一元胺氧化酶A活性的能力。
使用其中组织来源是人胎盘的下述一般方法进行测定
化合物是在1和10微摩尔以一式两份进行的。
参考文献Weyler，W.和Salach，J.I.(1985)从人胎盘中纯化线粒体一元胺氧化酶A型及其特征。J.Biol.Chem.，26013199-13207。
一元胺氧化酶活性和5-HT再摄取抑制的组合可引起血清素综合征(Sternbach，H.血清素综合征。Am.J.Psychiatry 148，705-713，1991)，这是高度不理想的。急性喂食实验动物和环境用得自Charles River(Margate)的雄性Sprague-Dawley大鼠(在实验开始时体重为300-450g)进行实验。将动物在具有金属网格底面的聚丙烯笼子中于22±1℃和55％温度下单独饲养。在每个笼子的下面放置聚丙烯盘。将动物保持在反相光照-黑暗循环中。从09∶30-17∶30关闭光，这期间通过红灯照射房间。让动物能够一直自由获得粉状大鼠饲料和自来水。饲料放在具有铝罩的玻璃饲养罐(直径为10cm；深8cm)中。每个铝罩具有切孔(直径为3cm)以让大鼠能获得食物。在实验前，让大鼠适应这些条件至少2周。测试方法在开始测试前一天，将动物随机分配到每组包括6-8只大鼠的治疗组中，称重，测定它们在6小时的食物摄取量。在药物治疗前记录这些基准读数以确保不同组大鼠的体重和食物摄取无显著差异。在测试的当天，给大鼠施用载体或3个剂量测试药物当中的一个。所有药物都是在黑暗期开始时口服施用，因为大多数大鼠在该期间内摄取其最大量的食物。在给药时、以及给药1、2、4、6和24小时后称重饲料灌(近似到0.1g)。对于每次读数，都测定在笼子下面的盘子上的溢出食物，然后将其放回饲料灌中。然而，从饲料灌溢出的食物碎屑通常忽略不计。
所有药物剂量都是按游离碱计的。使用超声浴将药物溶解在去离子水或者悬浮在0.4％纤维素(cellosize)中。数据分析体重变化是以g/kg大鼠体重(治疗组平均值±s.e.平均值)表示的。使用专用计算机程序从对数S形曲线计算ED50值(将食物摄取量降至对照值的50％所需的药物剂量)。使用方差分析和Dunnett’s检验(双尾)进行平均组之间的统计学比较。
与WO 97/02269的实施例相比，特别优选的式Ia化合物具有令人惊奇的更低的对蕈毒碱受体的亲和力，和/或与WO 97/02269中举例说明的化合物相比，具有显著降低的MAOA抑制活性。例如，WO97/02269的实施例1的蕈毒碱受体结合Ki为130nM。蕈毒碱亲和性可引起不需要的副作用，例如口干、视觉模糊、出汗、心悸、便秘和窄角青光眼加重(Blackwell，B.抗抑郁药物的副作用。第1部分一元胺氧化酶抑制剂和三环类药物。Drugs 21，202-219，1981)。很明显，对蕈毒碱受体有最小亲和力的化合物是理想的。
在急性喂食实验中，与在WO 97/02269中举例说明的化合物相比，本发明特别优选的化合物具有更好的活性。
通过下述实施例来举例说明本发明，给出这些实施例仅是为了举例说明。通过一种或多种下述方法对每一实施例的终产物进行表征高效液相色谱法；元素分析；核磁共振光谱法、质谱法和红外光谱法。
实施例实施例1在＜10℃、搅拌下，将三乙胺(75ml)滴加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(50g；按照类似于WO97/02269中描述的方法制得的)的二氯甲烷(400ml)悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌1小时。加入水(300ml)，然后分离出有机相，用水和(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为浅黄色固体(34g)，不用进一步纯化直接使用。
在-70℃、氮气氛、搅拌下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液；17.5ml)滴加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(10.14g)的四氢呋喃(260ml)溶液中，将该混合物在-70℃搅拌20分钟，温热至0℃，并在0℃搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(2.86ml)，并将该混合物在室温搅拌20分钟。加入饱和氯化钠水溶液(200ml)和乙醚(400ml)，然后分离出有机相，用水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用10∶1二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂。将残余物与丙-2-醇(100ml)加热回流5分钟，然后将该混合物趁热过滤，并冷却至室温。通过过滤收集所得固体，并在60℃在真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛，其为黄色固体(1.4g)，m.p.206℃。实施例2将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.198g)、硼氢化钠(0.026g)和甲醇(20ml)的混合物在室温于氮气氛下搅拌1小时，然后加入水(2ml)，并在真空下浓缩以除去甲醇。将残余物在水(30ml)与乙酸乙酯(50ml)之间分配，然后分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂，获得了[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇，为黄色固体(0.077g)，m.p.168-170℃。实施例3将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.44g)、羟胺盐酸盐(0.118g)和乙醇(30ml)的混合物加热回流2.75小时，然后冷却至室温。通过过滤收集所得固体，并悬浮在二氯甲烷(50ml)中。加入三乙胺(3ml)，然后将所得溶液用水(20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛肟，为白色固体(0.07g)，m.p.226-228℃。实施例4在0℃、氮气氛、搅拌下，将溴化甲基镁(3M乙醚溶液；1.2ml)滴加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.286g)的四氢呋喃(30ml)溶液中，然后将该混合物在室温搅拌15分钟。加入水(5ml)和乙酸乙酯(70ml)，然后分离出有机相，用水(20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物用乙醚(30ml)研制，通过过滤收集所得固体，并在100℃于真空下干燥，获得了1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙醇，为米色固体(0.213g)，m.p.174-176℃。实施例5将[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(0.5g)的乙醇(25ml)悬浮液加热回流直至所有固体都溶解。加入氯化氢乙醚溶液(1M；2ml)，然后将该混合物加热回流3分钟，并冷却至室温。通过过滤收集所得固体，用乙醚(20ml)洗涤，并在60℃于真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醇盐酸盐，为白色固体(0.32g)，m.p.240-250℃(分解)。将氯化氢乙醚溶液(1M；2ml)加到分离上述固体所获得的滤液中，并将该混合物在室温搅拌18小时。通过过滤收集所得固体，用乙醚(20ml)洗涤，并在60℃于真空下干燥，获得了另一批[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇盐酸盐，为白色固体(0.1g)，m.p.240-250℃(分解)。实施例6将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(200g；按照类似于WO 97/02269中描述的方法制备的)、饱和碳酸氢钠水溶液(1000ml)和二氯甲烷(2000ml)的混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时，然后分离出有机层，用水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。以相同规模重复该操作；将两批产物合并，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为浅黄色固体(264.3g)，不用进一步纯化直接使用。
在0-5℃、搅拌下，用1.75小时将溴(55.5ml)滴加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(264.3g)的二氯甲烷溶液中，然后将该混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时。通过过滤收集所得固体，用二氯甲烷(300ml)洗涤，并在70℃于真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为浅黄色固体(431g)，不用进一步纯化直接使用。
在0-8℃、氮气氛、搅拌下，用1小时将3-(苯并噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(170g)分批加到氯化乙基镁[2.0M乙醚溶液(620ml)]的四氢呋喃(1700ml)溶液中，然后将该混合物在3℃搅拌1.5小时。在3-8℃用30分钟加入二甲基甲酰胺(136ml)，然后将该混合物在室温搅拌2小时，冷却至8℃，并通过小心地加入饱和氯化铵水溶液(600ml)和水(350ml)来中止反应。加入乙酸乙酯(1500ml)，并将该混合物在室温搅拌18小时，通过过滤收集所得固体(第一部分固体)。分离出滤液的有机层，用饱和氯化钠水溶液(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于热的丙-2-醇(1000ml)中，将溶液趁热过滤，然后在室温放置20小时，通过过滤收集所得固体，用丙-2-醇(100ml)洗涤，并在70℃于真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛，为黄色固体(19.4g)，m.p.206℃。将第一部分固体、二氯甲烷(2100ml)、2M盐酸(250ml)和水(1000ml)的混合物在室温搅拌15分钟，然后加入三乙胺(80ml)。分离出二氯甲烷层，通过萃取到二氯甲烷(500ml)中从水层中分离出其余产物。将合并的二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)，在真空下除去溶剂，获得了另一部分3-(苯并[b]噻吩3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛，为黄色固体(63.0g)，m.p.208℃。
在搅拌下，用10分钟将硼氢化钠(12.5g)分批加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(63 g)在甲醇(1200ml)内的冰冷却的悬浮液中，然后将该混合物在5℃搅拌30分钟，在室温搅拌4小时，并在回流温度下搅拌20分钟。用1小时将该混合物冷却至室温，然后加入水(200ml)，并在室温继续搅拌1小时。通过过滤收集所得固体，用水(200ml)、乙醇(200ml)和乙醚(200ml)洗涤，然后在60℃在真空下干燥，获得了[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇，为米色固体(52.1g)，不用进一步纯化直接使用。
在搅拌下，将[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(52.1g)的甲醇(2200ml)悬浮液加热回流，直至所有固体都已溶解。移去加热源，用1分钟加入富马酸(21g)在甲醇(250ml)中的溶液。将该混合物搅拌10分钟，在室温放置1小时，然后在冰中冷却3小时。通过过滤收集所得固体，用冰冷的甲醇(200ml)洗涤，并在60℃在真空下干燥3小时，在80℃在真空下干燥2小时，获得了白色固体，NMR光谱表明其被1当量的甲醇溶剂化。将该固体与按照类似于上述的方法制备的另一份产物(5.2g；也被甲醇溶剂化)合并，用研棒和研钵将合并的产物研磨，然后在90℃和133Pa的真空下干燥15小时，获得了[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)甲醇富马酸盐(被0.05当量的甲醇溶剂化)，为白色固体(53.4g)，m.p.258-262℃(分解)。实施例7在0℃、氮气氛、搅拌下，将三溴化苯基三甲基铵(3.0g)分批加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(2.0g)在四氢呋喃(50ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌18小时。加入水(50ml)和三乙胺(50ml)，然后分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用9∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为黄色固体(1.0g)，m.p.196-200℃。实施例8在0℃、氮气氛、搅拌下，将三溴化苯基三甲基铵(0.75g)分批加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶(0.5g；按照类似于WO 97/02269中描述的方法制得的)在四氢呋喃(15ml)内的溶液中，然后将该混合物在0℃搅拌4小时，然后温热至室温。加入水(50ml)和三乙胺(50ml)，然后分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用9∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶，为浅黄色固体(0.2g)，m.p.200-202℃。实施例9在室温、氮气氛、搅拌下，将氢化钠(60％矿物油分散体；1.35g)分批加到3-乙酰基苯并[b]噻吩(2.9g)在碳酸二乙酯(50ml)内的溶液中，然后将该混合物在80℃搅拌1.5小时，并倒入水(300ml)与乙酸(5ml)的混合物中。将产物萃取到乙醚中(3×150ml)，然后将合并的萃取液用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。在Biotage Flash 40i装置中通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用9∶1己烷与乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氧代丙酸乙酯，为棕色油状物(1.5g)，不用进一步纯化直接使用。
在0℃、氮气氛、搅拌下，将三溴化苯基三甲基铵(2.15g)分批加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(1.5g)在四氢呋喃(30ml)内的溶液中，然后将该混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1.5小时。通过过滤收集所得固体，并用四氢呋喃(30ml)洗涤。合并滤液和洗涤液，并在真空下除去溶剂。在Biotage Flash 40i装置中通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用9∶1石油醚(b.p.60-80℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]-噻吩-3-基)-2-溴-3-氧代丙酸乙酯，为棕色固体(1.7g)，m.p.81-83℃。
将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-3-氧代丙酸乙酯(1.7g)、2-咪唑烷硫酮(0.53g)和乙醇(30ml)的混合物加热回流10分钟，然后加入乙酸(15ml)，并将该混合物加热回流18小时。在真空下除去溶剂，将残余物用乙醇(20ml)研制。通过过滤收集所得固体，用乙醇(10ml)和乙醚(20ml)洗涤，然后在60℃在真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯，为米色固体(1.15g)，m.p.209-211℃。
将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯(0.4g)、三乙胺(2ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室温搅拌20分钟，然后将其用二氯甲烷(40ml)稀释，用水(2×20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物(0.22g)溶于四氢呋喃(7ml)中，并在氮气氛下加入溴化甲基镁(3M乙醚溶液；0.66ml)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后再加入溴化甲基镁(3M乙醚溶液；0.66ml)和甲苯(5ml)。将该混合物在室温搅拌5分钟，在90-95℃搅拌5小时，然后冷却至室温，并用水(30ml)稀释。将该产物萃取到乙酸乙酯(2×30ml)中，将合并的萃取液用水(30ml)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物、富马酸(0.037g)和乙醇(5ml)的混合物加热回流5分钟，然后将该热溶液倾出以与少量未溶解的固体分离开，并冷却至室温。通过过滤收集所得固体，用乙醚(10ml)洗涤，并在60℃在真空下干燥，获得了1-[3-(苯并[b]塞吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑并-2-基]-1-甲基乙醇富马酸盐，为米色固体(0.057g)，熔点为180-182℃。实施例10在室温、搅拌下将氯化乙基镁(2M乙醚溶液；1.4ml)滴加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.52g)在四氢呋喃(30ml)内的溶液中，然后在室温下搅拌该混合物30分钟。再加入氯化乙基镁(2M乙醚溶液；0.5ml)，将该混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入水(30ml)中止反应。将产物萃取到乙醚(50ml)中，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液(2×30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。在Biotage Flash 40i装置中通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用99∶1二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-1-醇，为橙色固体(0.24g)，m.p.92-94℃。实施例11在室温、搅拌下，将三乙胺(50ml)滴加到3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(1g；按照类似于WO 97/02269中描述的方法制得的)在二氯甲烷(25ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌10分钟。加入水(25ml)，然后分离出有机相，用水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下除去溶剂，获得了3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为棕色固体(0.65g)，不用进一步纯化直接使用。
在0℃、氮气氛、搅拌下，将三溴化苯基三甲基铵(1.5g)加到3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.65 g)在四氢呋喃(25ml)内的溶液中，将该混合物在0℃搅拌16小时，然后温热至室温。加入三乙胺(50ml)和水(50ml)，然后分离出有机相，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用99∶1∶0.1乙酸乙酯、甲醇和三乙胺的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂。用甲醇将残余物结晶，通过过滤收集所得固体，并于室温在真空下干燥，获得了2-溴-3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为米色固体(0.05g)，m.p.210℃(分解)。实施例12在0-5℃、氮气氛、搅拌下，用15分钟将三溴化苯基三甲基铵(1.0g)分批加到3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.8g；按照类似于WO 97/02269中描述的方法制得的)在四氢呋喃(20ml)内的溶液中，并将该混合物在室温搅拌18小时。加入水(30ml)和三乙胺(5ml)，然后将产物萃取到二氯甲烷(2×20ml)中，将合并的萃取液用水(4×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下除去溶剂，获得了2-溴-3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为黄色固体(0.72g)，m.p.205-208℃(分解)。实施例13将3-乙酰基苯并[b]噻吩(25g)、二甲基胺盐酸盐(15.05g)、低聚甲醛(5.7g)、浓盐酸(1ml)和乙醇(75ml)的混合物加热回流18小时，然后冷却至室温。通过过滤收集所得固体，并于室温在真空下干燥，获得了1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮盐酸盐，为粉红色固体(15.7g)，m.p.169-171℃。将溶剂从滤液中真空除去，并用乙醚(100ml)研制残余物。通过过滤收集所得固体，并于室温在真空下干燥，获得了另一批1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(二甲基氨基)-丙-1-酮盐酸盐，为粉红色固体(13.8g)。
通过加入饱和碳酸钠水溶液将1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮盐酸盐(29.4g)和水(600ml)的混合物碱化至pH9.0，将该混合物在室温搅拌1小时，然后将该游离碱萃取到乙醚(3×100ml)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于甲醇(50ml)中，然后将该溶液在冰中冷却，并滴加碘甲烷(15.7ml)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后通过过滤收集所得固体，用乙醚充分洗涤，并于室温在真空下干燥，获得了碘化[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氧代丙基]三甲基铵，为粉红色固体(28.7g)，m.p.165-167℃。
将碘化[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氧代丙基]三甲基铵(5.0g)、碳酸氢钠(5.0g)、乙醚(150ml)和水(130ml)的混合物在室温搅拌4小时，然后将该产物萃取到乙醚(3×150ml)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂，获得了1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烯酮，为粉红色固体(2.1g)，不用进一步纯化直接使用。
将1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烯酮(0.75g)和苄醇(0.41ml)在二氯甲烷(2ml)中的溶液冷却至0℃，并加入浓硫酸(2滴)。将该混合物在0℃搅拌3小时，然后在4℃放置18小时。再加入苄基醇(0.82ml)，将该混合物在0℃搅拌7小时，然后用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，通过在铺有硅胶的玻璃板上进行制备薄层色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱剂。从展开板上取下适当的硅胶部分，并通过用二氯甲烷(30ml)研制来萃取产物。将萃取液过滤，在真空下除去溶剂，获得了1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-苄氧基丙-1-酮，为橙色油状物(0.49g)，不用进一步纯化直接使用。
在氮气氛、搅拌下，将三溴化苯基三甲基铵(0.4g)分批加到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-苄氧基丙-1-酮(0.43g)在四氢呋喃(5ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时，然后过滤，在真空下除去溶剂，获得了1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-苄氧基-2-溴丙-1-酮，为黄色油状物(0.56g)，不用进一步纯化直接使用。
将1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-苄氧基-2-溴丙-1-酮(0.54g)、2-咪唑烷硫酮(0.15g)、乙醇(3ml)和乙酸(1ml)的混合物在氮气氛下加热回流18小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物用冰冷的乙醇(5ml)研制，通过过滤收集所得固体，用乙醇(5ml)洗涤，并于60℃在真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为乳色固体(0.19g)，m.p.＞250℃。实施例14在0℃、氮气氛、搅拌下，将氯化乙烯基镁(1M四氢呋喃溶液；6.7ml)滴加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.64g)在四氢呋喃(30ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌30分钟。加入水(50ml)，将该混合物在真空下浓缩以除去四氢呋喃，然后将产物萃取到乙酸乙酯(3×30ml)中。将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。在Biotage Flash 40i装置中通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用1-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-2-烯-1-醇，为浅黄色泡沫状物(0.12g)，m.p.60-65℃。实施例15在0℃、氮气氛、搅拌下，将溴化1-丙炔基镁(0.5M乙醚溶液；10.5ml)滴加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.5g)在四氢呋喃(30ml)内的溶液中，然后将该混合物在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌30分钟。加入水(60ml)和乙酸乙酯(100ml)，然后分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。在Biotage Flash 40i装置中通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用1-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-2-炔-1-醇，为白色固体(0.11g)，m.p.190-200℃(分解)。实施例16在0℃、氮气氛、搅拌下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液；4.7ml)滴加到溴化甲基三苯基鏻(4.2g)在四氢呋喃(30ml)内的溶液中，然后将该混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌30分钟。分批加入3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(3.05g)，然后将该混合物加热回流3小时，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(75ml)和水(50ml)，然后分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物用2.5M盐酸(75ml)稀释，将该混合物在室温搅拌3小时，然后过滤以除去胶状半固体。将滤液与乙酸乙酯(25ml)一起振摇，然后分离出有机相，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂，获得了稍微不纯的3-(苯并[b]噻吩3-基)-2-乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐，为白色固体(0.85g)。通过用二氯甲烷(2×50ml)萃取来分离出另外的产物，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐，为白色固体(0.49g)，m.p.221-223℃。实施例17在0-5℃、氮气氛、搅拌下，用10分钟将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(2g)分批加到氯化乙基镁(2M乙醚溶液；7.2ml)在四氢呋喃(20ml)内的溶液中，然后将该混合物在0-5℃搅拌30分钟。滴加烯丙基溴(0.87ml)，将该混合物在室温搅拌18小时，然后通过依次加入饱和氯化铵水溶液(15ml)和水(10ml)来中止反应。将产物萃取到乙酸乙酯(50ml)中，然后将萃取液用水(25ml)和饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用5-7％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了棕色胶状物(0.36g)。将该胶状物溶于乙醇(2mL)中，加入富马酸(0.13g)在乙醇(2ml)中的溶液。通过过滤收集所得固体，用乙醇(10ml)洗涤，并于75℃在真空下干燥，获得了2-烯丙基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑富马酸盐，为米色固体(0.22g)，m.p.163-164℃。实施例18在-70℃、氮气氛、搅拌下，用10分钟将正丁基锂(2.5M己烷溶液；1ml)滴加到3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.5g；按照类似于WO 97/02269中描述的方法制得的)在四氢呋喃(6ml)内的溶液中，然后将该混合物在-70℃搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(0.2ml)，将该混合物在-70℃搅拌5分钟，然后温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液(30ml)，并将产物萃取到二氯甲烷(3×30ml)中。将合并的萃取液用水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用9∶1二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛，为棕色固体(0.24g)，m.p.192-195℃。
通过轻微温热将3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.17g)溶于甲醇(6ml)中，然后加入硼氢化钠(0.035g)，将该混合物在室温搅拌30分钟。加入水(50ml)，将该混合物在室温搅拌1小时，然后通过过滤收集所得固体，用水(10ml)洗涤，并于60℃在真空下干燥，获得了[3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇，为白色固体(0.08g)，m.p.184-187℃。实施例19将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.5g)、异丙基胺(1ml)、乙醇(50ml)和乙酸(1滴)的混合物加热回流4小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物用乙醚(30ml)研制，通过过滤收集所得固体，用乙醚(10ml)洗涤，并于室温在真空下干燥，获得了N-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基亚甲基]-1-甲基乙基胺，为浅棕色固体(0.38g)，m.p.180-182℃。实施例20在室温、搅拌下，将氯化苄基三甲基铵(8g)分批加到三氯化碘(10g)在二氯甲烷(120ml)内的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌2.5小时。通过过滤收集所得固体，洗涤，并在室温在真空下干燥，获得了苄基三甲基铵四氯碘酸盐，为黄色固体(16.2g)，不用进一步纯化直接使用。
在0℃、搅拌下，用10分钟将苄基三甲基铵四氯碘酸盐(5g)分批加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(3g)在丙酮(125ml)内的溶液中，然后将该混合物在0℃搅拌1小时。通过过滤收集所得固体，用热的丙-2-醇(150ml)研制，并用乙醇(150ml)结晶，获得了米色固体(0.74g)。将母液浓缩至75ml，获得了另一批固体(0.41g)。将这两批固体合并，用热的乙醇(40ml)研制，并通过过滤收集所得固体，用乙醇(10ml)洗涤，并于60℃在真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氯-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐0.5水合物，为米色固体(0.91g)，m.p.255-257℃。实施例21在0-5℃、氮气氛、搅拌下，用10分钟将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(6g)分批加到氯化乙基镁(2M乙醚溶液；21.6ml)在四氢呋喃(100ml)内的溶液中，然后将该混合物在0-5℃搅拌1小时。在50-70℃、搅拌下，用10分钟将该混合物加到N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(5g)在四氢呋喃(50ml)内的溶液中，然后在70℃继续搅拌2.5小时。将该混合物在冰中冷却，然后加入饱和氯化铵水溶液(100ml)、水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)。分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液(100ml)和水(100ml)的混合物洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物用乙醚(3×50ml)研制，并通过过滤收集所得固体，用乙醚(30ml)洗涤，并在真空下干燥，获得了黄色固体(1.84g)。将一部分该固体样本(0.25g)从乙醇(3.5ml)中结晶，并通过过滤收集所得固体，用乙醇(5ml)洗涤，并于75℃在真空下干燥，获得了2-乙酰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为黄色固体(0.043g)，m.p.203-205℃。实施例22
在室温、搅拌下，用10分钟将氢化钠(60％矿物油分散体；0.15g)分批加到[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(1g)在二甲基甲酰胺(20ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌45分钟。加入碘甲烷(240μl)，并在室温继续搅拌2小时。加入水(25ml)和乙酸乙酯(50ml)，然后分离出有机相，用水(4×25ml)和饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用5-8％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于温热的乙醇(3ml)中，加入富马酸(0.085g)在温热的乙醇(2ml)中的溶液，并将该混合物冷却至室温。通过过滤收集所得固体，用乙醇(3ml)洗涤，并于75℃在真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲氧基甲基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑富马酸盐，为白色固体(0.23g)，m.p.175-176℃。实施例23在0-5℃、氮气氛、搅拌下，用30分钟将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(5g)分批加到氯化乙基镁[2.0M乙醚溶液(15ml)]在四氢呋喃(75ml)内的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，加入二甲基二硫化物(1.8ml)，然后在室温搅拌该混合物24小时，并通过小心地加入饱和氯化铵水溶液(50ml)来中止反应。将产物萃取到乙酸乙酯(150ml)中，然后将萃取液用水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。在Biotage Flash40i装置中通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用19∶1乙酸乙酯与甲醇的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂。将残余物用乙醚(20ml)研制，并通过过滤收集所得固体，在真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲硫基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(1.9g)，为米色固体，m.p.129-131℃。实施例24在氮气氛、搅拌下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液；1.7ml)加到溴化甲基三苯基鏻(1.5g)在四氢呋喃(25ml)内的冰冷却的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌30分钟。加入2-乙酰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(1.6g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，然后将该混合物加热回流4小时，在室温放置18小时，然后通过加入水(50ml)来中止反应。将产物萃取到乙酸乙酯(50ml)中，然后将萃取液用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用5-6％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(1-甲基乙烯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.14g)，为棕色固体，m.p.76℃。实施例25-33实施例25-33是用下述一般方法作为高速类似物库的一部分而制得的将适当的市售格氏试剂(3摩尔当量)加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(约50mg)在四氢呋喃(4ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时，加入水(1ml)，然后将该混合物在空气下暴露18小时以将溶剂蒸发。加入二氯甲烷(4ml)，并将该溶液吸移到ChemElute(CE 1103；pH9)筒中，放置15分钟，然后用二氯甲烷(3×4ml)将产物从该筒中洗脱出来。在真空下除去溶剂，获得了所需产物，用Hypersil BDS C18柱(100×4.6mm)通过高效液相色谱法分析所得产物，使用乙腈与0.1M乙酸铵缓冲液的混合物依据下述方案进行梯度洗脱
下述实施例的产物都具有令人满意的质谱对于每一实施例都给出了HPLC保留时间和％纯度。实施例251-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丙-1-醇(保留时间3.28分钟-纯度80％)。实施例261-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-1-醇(保留时间3.29分钟-纯度100％)。实施例27
1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丁-3-烯-1-醇(保留时间3.42分钟-纯度100％)。实施例281-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-3-甲基丁-1-醇(保留时间3.61分钟-纯度90％)。实施例291-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]戊-1-醇(保留时间3.68分钟-纯度100％)。实施例301-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-2-炔-1-醇(保留时间2.71分钟-纯度100％)。实施例311-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-1-醇(保留时间3.12分钟-纯度96％)。实施例321-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丙-2-烯-1-醇(保留时间3.13分钟-纯度97％)。实施例331-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]戊-4-烯-1-醇(保留时间3.44分钟-纯度85％)。实施例34按照类似于实施例4中描述的方法，将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(通过在实施例6中描述的方法制得的)与溴化2-甲氧基苯基镁反应，并用甲醇与丙-2-醇的混合物将产物重结晶，获得了[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基](2-甲氧基苯基)甲醇，为白色固体，m.p.195-197℃。实施例35在0-4℃、氮气氛、搅拌下，用45分钟将正丁基锂(2.5M己烷溶液；73.8ml)滴加到溴化甲基三苯基鏻(65.7g)与四氢呋喃(680ml)的混合物中，然后将该混合物在4℃搅拌10分钟，在室温搅拌30分钟。在室温分批加入3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(48g；按照类似于实施例6中描述的方法制得的)，然后将该混合物加热回流3小时，冷却至室温，并加到水(500ml)中。将产物萃取到乙酸乙酯(3×400ml)中，然后将合并的萃取液用水(400ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯(300ml)研制，并通过过滤收集所得固体，用乙酸乙酯重结晶，获得了米色固体。将研制和重结晶所得母液合并，浓缩，获得了另一部分固体。重复该操作，直至不能分离出任何固体。将所有各批产物合并，用乙酸乙酯反复重结晶，直至纯度＞99％(HPLC)，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为米色固体(43.5g)。将大部分固体(41g)溶于温热的甲醇(500ml)中，并加到富马酸(16.7g)在甲醇内的饱和溶液中，然后在真空下除去溶剂。将残余物与乙醚(500ml)一起搅拌3小时，通过过滤收集所得固体，洗涤，并于室温在真空下干燥24小时，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑富马酸盐(56.8g)，为白色固体，m.p.161-162℃。实施例36按照类似于在实施例35中描述的方法，将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛与溴化乙基三苯基鏻和正丁基锂反应，获得了粗产物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用19∶1二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了3.7∶1 E-和Z-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-丙-1-烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的混合物，为黄色固体，m.p.62-68℃。实施例37按照类似于在实施例6中描述的方法，将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶(按照类似于WO 97/02269中描述的方法制得的)溴化，然后依次与氯化乙基镁和二甲基甲酰胺反应，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲醛。按照类似于在实施例2中描述的方法用硼氢化钠将其还原，获得了[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]甲醇，为米色固体，m.p.174-176℃。实施例38将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.5g；按照类似于在实施例6中描述的方法制得的)、羟胺盐酸盐(0.16g)和甲酸(1.3ml)的混合物在90-95℃加热25小时，然后用乙醚(50ml)稀释。通过过滤收集所得固体，用乙醚(30ml)洗涤，通过闪式硅胶色谱法纯化，依次使用95∶5和85∶15二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-腈0.3富马酸盐(0.12g)，为白色固体，m.p.195-196℃。实施例39在室温、氮气氛、搅拌下，将苄基膦酸二乙酯(1.5ml)在四氢呋喃(10ml)中的溶液滴加到氢化钠(60％矿物油悬浮体；0.26g)在四氢呋喃(15ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌20分钟。一次性加入3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.83g；按照类似于在实施例6中描述的方法制得的)，将该混合物在室温搅拌72小时，然后通过加入水(30ml)来中止反应。将产物萃取到二氯甲烷(3×30ml)中，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物用乙醚(20ml)研制，并通过过滤收集所得固体。将乙醚母液在真空下浓缩，用乙醚(10ml)研制残余物，获得了另一批固体。将合并的固体在真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.49g)，为黄色固体，m.p.153-155℃。实施例40按照类似于在实施例6中描述的方法，将3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(通过将按照类似于WO97/02269中描述的方法获得的氢溴酸盐碱化而制得的)溴化，然后依次与氯化乙基镁和二甲基甲酰胺反应，获得了3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛，为黄色固体，m.p.258-260℃。实施例41在搅拌下，将硼氢化钠(0.06g)加到3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.31g)在乙醇(15ml)内的悬浮液中，将该混合物在室温搅拌4小时，然后加入水(15ml)。通过过滤收集所得固体，用乙醚(15ml)洗涤，并于60℃在真空下干燥，获得了[3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(0.14g)，为白色固体，m.p.204-206℃。实施例42按照类似于在实施例40和41中描述的方法制得了[3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(0.6g)。然而，在该情况下产物不纯。然后通过制备HPLC纯化，使用乙腈与甲酸三乙铵缓冲液的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂。将残余物用水(2×3ml)研制，并通过过滤收集所得固体，洗涤，并于60℃在真空下干燥，获得了[3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇甲酸盐(0.19g)，为米色固体，m.p.171-173℃。实施例43按照类似于在实施例23中描述的方法，将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(5g)与氯化乙基镁反应，然后与二苯基二硫化物反应，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯硫基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.6g)，为黄色固体，m.p.123-125℃。实施例44在氮气氛、搅拌下，将甲胺(2M四氢呋喃溶液；8.7ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.56g)加到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.5g；按照类似于在实施例6中描述的方法制得的)在四氢呋喃(20ml)内的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌72小时。再加入甲胺溶液(4.3ml)，将该混合物在室温搅拌48小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)来中止反应。将产物萃取到乙酸乙酯(3×30ml)中，将合并的萃取液用水(30ml)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，然后将其干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用9∶1二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-N-甲基甲胺(0.19g)，为蜡状固体，m.p.102-104℃。实施例45在-10-0℃、氮气氛、搅拌下，将草酰氯(13ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加到环丙基乙酸(5g)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(20ml)内的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌24小时，并在真空下除去溶剂，获得了环丙基乙酰氯，为棕色油状物，不用进一步纯化直接使用。
在0-5℃、搅拌下，用10分钟将碳酸钾(9.2g)分批加到N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.1g)在最小所需体积水内的溶液中，然后加入二氯甲烷(30ml)。将上述环丙基乙酰氯溶于二氯甲烷(20ml)中，在-5-0℃滴加到该二甲基羟胺溶液中。将该混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌2小时，然后将产物萃取到二氯甲烷(3×50ml)中。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，在真空下除去溶剂，获得了环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(6.2g)，为浅棕色油状物，不用进一步纯化直接使用。
在氮气氛下，将几滴3-溴苯并[b]噻吩(8.7g)在四氢呋喃(35ml)中的溶液加到镁屑(1.05g)、2粒碘晶体和四氢呋喃(5ml)的混合物中，将该混合物轻微温热以启动反应。然后以足以保持轻微回流的速度加入该溶液的剩余部分。当完全加入后，将该混合物在回流温度下搅拌1.5小时，然后冷却至室温。在室温加入环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(6g)在四氢呋喃(35ml)中的溶液，将该混合物在回流温度下搅拌5小时，并在室温放置18小时，然后通过加入2M盐酸(50ml)并在室温搅拌1小时来中止反应。将产物萃取到乙酸乙酯(2×100ml)中，将合并的萃取液用水(2×30ml)和饱和氯化钠水溶液(2×30ml)洗涤，然后将其干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用1∶3二氯甲烷与石油醚(b.p.60-80℃)的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基乙-1-酮(4.15g)，为橙色油状物，不用进一步纯化直接使用。
在氮气氛、搅拌下，将三溴化苯基三甲基铵(1.74g)加到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基乙-1-酮(1g)在四氢呋喃(15ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时，然后将其过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙醇(12ml)中，加入2-咪唑烷硫酮(0.47g)和乙酸(4ml)，将该混合物在氮气氛下加热回流18小时，然后在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用1∶3二氯甲烷与乙醚的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(0.72g)，为米色固体，m.p.181-183℃。实施例46在室温、搅拌下，将一氯化碘(1.83g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到3-(苯并[b]噻吩3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(3.8g；按照类似于在实施例6中描述的方法制得的)在二氯甲烷(200ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌15分钟。通过过滤收集所得固体，用二氯甲烷(50ml)洗涤，在空气中干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-碘-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐(1.3g)，为浅黄色固体，m.p.194.7-195.2℃。实施例47在氮气氛、搅拌下，将2-氧代丙基膦酸二甲酯(1.28g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液滴加到氢化钠(60％矿物油分散体；0.46g)在四氢呋喃(15ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌20分钟。分批加入3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(2g；按照类似于在实施例6中描述的方法制得的)，将该混合物在室温搅拌18小时，并在回流温度下搅拌7小时，然后将其在室温放置18小时。在真空下除去溶剂，将残余物用水(200ml)稀释，并将产物萃取到二氯甲烷(200ml)中。将萃取液干燥(Na2SO4)，在真空下除去溶剂，然后通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用19∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，获得了4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-2-酮(1.15g)，为黄色固体，m.p.164-166℃。
在搅拌下，将硼氢化钠(36mg)加到4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-2-酮(0.28g)在乙醇(10ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌3小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物用水(100ml)稀释，将产物萃取到二氯甲烷(100ml)中，然后将萃取液干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物用乙醚(20ml)研制，并通过过滤收集所得固体，在真空下干燥，获得了4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-2-醇(0.16g)，为黄白色固体，m.p.161-162℃。实施例48按照类似于在实施例17中描述的方法，将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐与氯化乙基镁反应，然后与3-溴-2-甲基丙烯和富马酸反应，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲基丙-2-烯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑富马酸盐，为米色固体，m.p.54-64℃。实施例49在室温、氮气氛、搅拌下，将(二甲基氨基)亚甲基二膦酸四乙酯(2.32g)在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中的溶液滴加到氢化钠(60％矿物油分散体；0.28g)在1，4二氧杂环己烷(5ml)内的悬浮液中，将该混合物在室温搅拌直至不再有氢气释放出来。加入3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(2g；按照类似于在实施例6中描述的方法制得的)，将该混合物在60℃搅拌1.3小时，在室温搅拌18小时，然后将其倒入水(50ml)中。将产物萃取到乙酸乙酯(3×30ml)中，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用93∶7二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了2-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-1-(二甲基氨基)乙烯基膦酸二乙酯(1.78g)，为红色油状物，不用进一步纯化直接使用。
将2-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-1-(二甲基氨基)乙烯基膦酸二乙酯(1.7g)和浓盐酸(12ml)的混合物加热回流1小时，然后在冰中冷却。将产物萃取到二氯甲烷(3×30ml)中，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(30ml)中，通过加入过量饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液中和，并将产物萃取到二氯甲烷(3×30ml)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙醇(2ml)中，加入草酸(15mg)，并在真空下除去溶剂。将残余物用乙醚(10ml)研制，通过过滤收集所得固体，在真空下干燥，获得了[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙酸乙酯草酸盐(40mg)，为米色固体，m.p.102-104℃。实施例50
在-70℃、氮气氛、搅拌下，将仲丁基锂(1.25M在92∶8环己烷与己烷的混合物中的溶液；100ml)滴加到4-氟苯基甲基硫化物(22.0g)在四氢呋喃内的溶液中，然后将该混合物在-70℃搅拌65分钟。在-68℃--70℃滴加二甲基甲酰胺(13.2ml)，用20小时将该混合物缓慢地温热至室温，然后将其加到乙酸(10ml)在水(500ml)内的溶液中。将产物萃取到乙醚(3×150ml)中，然后将合并的萃取液用2M盐酸(200ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。不用进一步纯化直接使用的残余物(25g)估计主要由2∶3的4-氟苯基甲基硫化物和2-氟-5-(甲硫基)苯甲醛(分别由核磁共振光谱证实)混合物组成。
将巯基乙酸(8.9ml)、2-氟-5-(甲硫基)苯甲醛粗产物(25g)、二甲基乙酰胺(250ml)和N，N-二异丙基乙基胺(42ml)的混合物在140-150℃于氮气氛下搅拌加热3.5小时，然后在真空下除去溶剂。将水(650ml)加到残余物中，然后将产物萃取到二氯甲烷(3×150ml)中。将合并的萃取液用水(3×150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。通过用乙醚(250ml)研制来纯化残余物，通过过滤收集所得固体，用乙醚(2×50ml)洗涤，并在真空下干燥，获得了5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(13.3g)，为浅黄色固体，m.p.89.7-90.4℃。
将氢氧化钠(8g)溶于水(100ml)中，然后在搅拌下将该溶液加到5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(23.8g；按照类似于上述的方法制得的)在甲醇(300ml)内的溶液中。将该混合物加热回流10分钟，然后在室温放置3天。通过加热将该悬浮液浓缩至大约250ml，然后加入水(100ml)，将该混合物趁热过滤以除去不溶物。将浓盐酸(40ml)在水(20ml)中的溶液加到滤液中，通过过滤收集所得固体，并用水洗涤，然后于80℃在真空下干燥，获得了5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(21g)，为浅黄色固体，m.p.186-186.5℃。
将铜粉(5.3g)、5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(20g)和喹啉(100ml)的混合物在氮气氛下加热回流搅拌30分钟，然后趁热过滤。将该滤液加到浓盐酸(100ml)、冰(500g)和乙醚(200ml)的混合物中，并通过过滤收集所得固体，用乙醚(200ml)洗涤。分离出水层，并将另外的产物从水层中萃取到乙醚(2×150ml)中。将合并的乙醚溶液用2M盐酸(200ml)和水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂，获得了5-(甲硫基)苯并[b]噻吩(14.7g)，为浅棕色固体，其不用进一步纯化直接使用。
在小于0℃、搅拌下，将5-(甲硫基)苯并[b]噻吩(14.7g)在二氯甲烷(180ml)中的溶液加到溴化铝(26.2g)、溴乙酰溴(7.12ml)和二氯甲烷(120ml)的混合物中，将所得暗红棕色溶液在0℃以下搅拌30分钟，并在室温搅拌20小时，然后将其加到冰(600g)和浓盐酸(50ml)的混合物中。加入二氯甲烷(300ml)，并通过过滤(Celite)除去不溶物。分离出水相，并将其中的另外产物萃取到二氯甲烷(300ml)中，然后将合并的二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中，加入2-咪唑烷硫酮(5.29g)在乙酸(200ml)中的溶液，然后通过蒸馏除去二氯甲烷。将剩余混合物加热回流2小时，然后通过在真空下加热将总体积减至大约200ml。通过倾泄将热的溶液与不溶物分离开，然后冷却。沉淀出了另外的固体，并如上所述除去，然后将溶剂于50℃在真空下除去。将残余物与水(300ml)和5M氢氧化钠水溶液(300ml)混合，然后将产物萃取到二氯甲烷(300ml)中。将萃取液干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法部分纯化残余物，依次使用乙酸乙酯与8∶1∶1乙酸乙酯、甲醇和三乙胺的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，为黄棕色胶状物(3.6g)，不用进一步纯化直接使用。
在15-20℃、搅拌下，将溴(1.87g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(3.55g)在二氯甲烷(80ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌10分钟，然后通过倾泄将二氯甲烷溶液与不溶物分离开，并在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷(10ml)研制，通过过滤收集所得固体，并在真空下干燥，获得了2-溴-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(2.97g)，为黄棕色固体，m.p.260-265℃。实施例51在-10℃、氮气氛、搅拌下，将氯化乙基镁(2.8M四氢呋喃溶液；8.76ml)加到2-溴-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(2.9g)在四氢呋喃(40ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌90分钟，并冷却至-5℃。加入二甲基甲酰胺(5ml)，将所得悬浮液在室温搅拌2小时，然后加入乙酸乙酯(200ml)和饱和氯化铵水溶液(200ml)，分离出乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂，获得了3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(1.4g)，为固体，m.p.157-158.5℃，不用进一步纯化直接使用。
在搅拌下将硼氢化钠(0.114g)加到3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.664g)在乙醇(40ml)内的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌24小时，并通过加入5M盐酸(10ml)来中止反应。通过加入1M氢氧化钠水溶液将该混合物碱化，并在真空下浓缩以除去乙醇，然后将产物萃取到二氯甲烷(3×30ml)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，在真空下除去溶剂，通过二氧化硅Biotage快速色谱法纯化残余物，使用34∶3∶3乙酸乙酯、工业甲基化酒精和三乙胺的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，在真空下除去溶剂，然后将残余物用乙醚(10ml)研制。通过过滤收集所得固体，在空气中干燥，获得了{3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基}甲醇(0.13g)，为米色固体，m.p.164-167℃。实施例52按照类似于在实施例22中描述的方法，将[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(0.5g)与氢化钠和溴甲基环丙烷反应，然后与富马酸反应。在该制备中，成盐是在甲醇溶液中进行的，并且没有沉淀出任何固体产物。然后在真空下除去溶剂，并用乙醚(10ml)研制残余物。通过过滤收集所得固体，并在真空下干燥，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑富马酸盐(40mg)，为浅棕色固体，m.p.82-98℃。实施例53在室温、搅拌下，用10分钟将氢化钠(60％矿物油分散体；0.153g)分批加到[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(1g)在二甲基甲酰胺(50ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌2小时。加入1-氯丙-2-炔(276μl)，并在室温继续搅拌2小时。再加入1-氯丙-2-炔(27μl)，将该混合物在室温搅拌18小时。加入水(50ml)，将产物萃取到乙酸乙酯(3×50ml)中，然后将合并的萃取液用水(4×25ml)和饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用5-8％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于甲醇(15ml)中，加入富马酸(0.185g)，将该混合物在室温搅拌5小时，然后将其温热以溶解产物，过滤以除去少量不溶物。在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-丙-2-炔基氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑富马酸盐(0.67g)，为棕色固体，m.p.120℃(在80-90℃变软)。实施例54在室温、氮气氛、搅拌下，将氢氧化钠(4.87g)在乙醇(140ml)和水(35ml)的混合物中的溶液一次性加到2-甲氧基苯硫酚(10.6ml)在乙醇(125ml)和水(7.5ml)的混合物内的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌3.5小时。用1.5小时滴加1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(15.7g)在乙醇(125ml)和水(7.5ml)的混合物中的溶液，然后将该混合物在室温搅拌18小时，并在真空下除去溶剂。将残余物用水(75ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯(2×115ml)中，然后将合并的萃取液用水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂，获得了1-(2-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(24.7g)，为黄色油状物，不用进一步纯化直接使用。
在0-5℃、搅拌下，用1.5小时将3-氯过苯甲酸(70％纯度；9.1g)在氯仿(210ml)中的溶液滴加到1-(2-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(10.5g)在氯仿(95ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时，然后将其用5％碳酸钠水溶液(3×120ml)和水(3×80ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。将该氯仿溶液加热回流搅拌7小时，在室温放置18小时，然后用5M氢氧化钠水溶液(115ml)、水(4×110ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，获得了1-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙-1-酮(10.7g)，为棕色胶状物，不用进一步纯化直接使用。
将1-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙-1-酮(10.7g)、乙酸(100ml)和浓硫酸(12滴)的混合物在90-95℃加热3小时，然后冷却至室温，并倒入水(800ml)中。将产物萃取到二氯甲烷(2×250ml)中，将合并的萃取液用2M氢氧化钠水溶液(2×200ml)和水(3×200ml)洗涤，然后将其干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用1∶1二氯甲烷与石油醚(b.p.60-80℃)的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了1-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)乙-1-酮(2g)，为棕色油状物，不用进一步纯化直接使用。
在室温、氮气氛、搅拌下，用20分钟将三溴化苯基三甲基铵(2.55g)分批加到1-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)乙-1-酮(1.4g)在四氢呋喃(40ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时，然后将其过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙醇(30ml)中，加入2-咪唑烷硫酮(0.69g)和乙酸(20ml)，将该混合物加热回流18小时，然后将其冷却至室温。通过过滤收集所得固体，用乙醚(20ml)洗涤，并于60℃在真空下干燥，获得了3-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(1.48g)，为灰色固体，m.p.277-279℃。
通过加入2M氢氧化钠水溶液(110ml)将3-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(1.48g)碱化，然后将游离碱萃取到二氯甲烷(150ml)中，将萃取液用水(2×70ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(23ml)中，然后冷却至0-5℃，用45分钟滴加溴(0.68g)在二氯甲烷(4.7ml)中的溶液。将该混合物在0-5℃搅拌30分钟，并在室温放置18小时，然后通过过滤收集所得固体，用二氯甲烷(20ml)洗涤，在真空下干燥，获得了2-溴-3-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(1.22g)，为白色固体，m.p.240-242℃。实施例55在室温、搅拌下，用10分钟将氢化钠(60％矿物油分散体；0.38g)分批加到[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(2.5g)在二甲基甲酰胺(50ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌2小时。加入2-溴丙烷(0.9ml)，并在室温继续搅拌2小时。再加入2-溴丙烷(0.4ml)，并将该混合物在室温搅拌72小时。加入氢化钠(60％矿物油分散体；0.07g)，将该混合物搅拌10分钟，然后加入2-溴丙烷(0.16ml)，并将该混合物在室温搅拌18小时。加入水(100ml)，将产物萃取到乙酸乙酯(100+2×75ml)中，将合并的萃取液用水(3×100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用1∶19甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用9∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-异丙氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.12g)，为黄色固体，m.p.64-66℃。实施例56在室温、搅拌下，用10分钟将氢化钠(60％矿物油分散体；0.46g)分批加到[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇(3g)在二甲基甲酰胺(80ml)内的悬浮液中，然后将该混合物在室温搅拌2小时。滴加溴甲基环丁烷(1.7g)，并将该混合物在室温搅拌2.5小时。再滴加溴甲基环丁烷(0.16g)，并将该混合物在室温搅拌1小时。再滴加溴甲基环丁烷(0.16g)，并将该混合物在室温搅拌18小时。TLC表明仍然存在原料，因此加入溴甲基环丁烷(0.32g)，并将该混合物在室温搅拌2小时，在55℃搅拌1小时。再加入氢化钠(0.042g)和溴甲基环丁烷(0.8g)，将该混合物在55℃搅拌1小时，在室温搅拌18小时。加入水(100ml)，将产物萃取到乙酸乙酯(100+3×75ml)，然后将合并的萃取液用水(4×75ml)和饱和氯化钠水溶液(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用1∶19甲醇与二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂。通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，依次使用3∶1石油醚(b.p.60-80℃)和乙酸乙酯的混合物与19∶1二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂，合并适当级分，并在真空下除去溶剂。使用C8对称防护柱通过制备HPLC进一步纯化残余物样本(从70mg中取出30mg)，使用2∶3乙腈与甲酸三乙铵缓冲液的混合物作为洗脱剂。合并适当级分，并在真空下除去溶剂，获得了3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丁基甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(12mg)，为棕色胶状物，1H-NMR(DMSO-d6)δH1.61-1.84(6H，m，3×环丁烷CH2)，2.36-2.41(1H，m，环丁烷CH)，3.22(2H，d，CH2O)，3.49-3.61(2H，m，CH2N)，3.98-4.05(2H，m，CH2O)，4.11-4.15(2H，m，CH2N)，7.45-7.49(2H，m，2×ArH)，7.77-7.81(1H，m，ArH)，8.01(1H，s，ArH)，8.08-8.11(1H，m，ArH)。实施例A通过下述描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在这部分说明中，术语“活性化合物”是指任何本发明化合物，但是特别是作为其中一个前述实施例的终产物的任何化合物。a)胶囊在胶囊的制备中，将10重量份的活性化合物与240重量份的乳糖解聚(de-aggregated)并混合。将该混合物填充到硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。b)片剂用下述组分制备片剂。
重量份数活性化合物10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮10硬脂酸镁 3将活性化合物、乳糖和一部分淀粉解聚，混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在乙醇中的溶液将所得混合物制粒。将干燥颗粒与硬脂酸镁和其余淀粉混合。然后在制片机中将该混合物压制成片，每片含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。c)肠溶包衣片剂如上(b)所述制备片剂。使用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液通过常规方法将所得片剂进行肠溶包衣。d)栓剂在栓剂的制备中，将100重量份的活性化合物掺入到1300重量份的甘油三酯栓剂基质中，并将该混合物制成栓剂，每粒栓剂含有治疗有效量的活性化合物。
权利要求
1.式I化合物 包括其可药用盐，其中A是S或O；g是0、1、2、3或4；n是2或3；R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)分别任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，1)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰基甲基，或m)任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基；当g是2、3或4时，R1相同或不同；R2和R3分别是H；R4代表含有1-6个碳原子的羟基烷基，α-羟基(2-C1-3烷氧基苯基)甲基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在双键的碳原子上的羟基链烯基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在三键的碳原子上的羟基炔基，含有3-6个碳原子的羟基环烷基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有8-10个碳原子的芳基烯基，含有3-6个碳原子的环烷基，C3-7炔基烷氧基C1-3烷基，C4-7环烷基烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，芳硫基，C1-6链烷酰基，C3-6烷氧基羰基烷基，氰基，卤素，C1-4烷基亚氨基甲基，C1-4烷基氨基烷基或羟基亚氨基甲基；R5是H或卤素。
2.权利要求1的式I化合物，包括其可药用盐，其中A是S或O；g是0、1、2、3或4；n是2或3；R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)分别任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，1)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰基甲基，或m)任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基；当g是2、3或4时，R1相同或不同；R2和R3分别是H；R4代表含有1-6个碳原子的羟基烷基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在双键的碳原子上的羟基链烯基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在三键的碳原子上的羟基炔基，含有3-6个碳原子的羟基环烷基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有3-6个碳原子的环烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-6链烷酰基，卤素，C1-4烷基亚氨基甲基，或羟基亚氨基甲基；且R5是H或卤素。
3.权利要求1或2的化合物，其中A是S。
4.权利要求1或2的化合物，其中A是O。
5.前述权利要求任一项的化合物，其中R4代表含有1-6个碳原子的羟基烷基，含有3-6个碳原子、且羟基不直接连在双键的碳上的羟基链烯基，含有3-6个碳原子、且羟基不直接连在三键的碳上的羟基炔基，任选被一个或多个C1-2烷基取代的含有2个碳原子的链烯基，C1-4烷基亚氨基甲基或羟基亚氨基甲基。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中R4代表含有1-5个碳原子的羟基烷基，含有3-5个碳原子、且羟基不直接连在双键的碳上的羟基链烯基，含有3-4个碳原子、且羟基不直接连在三键的碳上的羟基炔基，或任选被一个或多个甲基取代的含有2个碳原子的链烯基。
7. 前述权利要求任一项的化合物，其中R4代表羟基甲基或乙烯基。
8. 前述权利要求任一项的化合物，其中n是2。
9. 前述权利要求任一项的化合物，其中g是0或1，且R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，或c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中R5是H。
11.权利要求1的式Ia化合物 包括其可药用盐，其中A是S或O；g是0、1、2、3或4；n是2或3；R1是a)卤素，b)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)分别任选被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，1)分别任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰基甲基，或m)任选被1个或2个分别含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基；当g是2、3或4时，R1相同或不同；R4代表含有1-6个碳原子的羟基烷基，α-羟基(2-C1-3烷氧基苯基)甲基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在双键的碳原子上的羟基链烯基，含有3-6个碳原子、并且羟基不直接连在三键的碳原子上的羟基炔基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有8-10个碳原子的芳基烯基，含有3-6个碳原子的环烷基，C3-7炔基烷氧基C1-3烷基，C4-7环烷基烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，芳硫基，C1-6链烷酰基，C3-6烷氧基羰基烷基，氰基，卤素，C1-4烷基亚氨基甲基，C1-4烷基氨基甲基或羟基亚氨基甲基。
12.权利要求11的化合物，其中A是S。
13.权利要求11或12的化合物，其中n是2.
14.权利要求11-13任一项的化合物，其中g是0或1。
15.权利要求11-14任一项的化合物，其中R1是卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、或含有1-3个碳原子的烷硫基。
16.权利要求11-15任一项的化合物，其中A是O。
17.权利要求11-16任一项的化合物，其中R4代表含有1-4个碳原子的羟基烷基，α-羟基(2-C1-3烷氧基苯基)甲基，含有3-4个碳原子、并且羟基不直接连在双键的碳原子上的羟基链烯基，含有3-4个碳原子、并且羟基不直接连在三键的碳原子上的羟基炔基，含有2-3个碳原子的链烯基，C1-3烷硫基，C1-3链烷酰基或羟基亚氨基甲基。
18.选自下列的化合物3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛肟；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基乙醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-1-醇；2-溴-3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-溴-3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-2-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-2-炔-1-醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-烯丙基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇；N-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基亚甲基]-1-甲基乙基胺；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氯-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-乙酰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲氧基甲基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲硫基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(1-甲基乙烯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丙-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丁-3-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-3-甲基丁-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]戊-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-2-炔-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丙-2-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]戊-4-烯-1-醇；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基](2-甲氧基苯基)甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-丙-1-烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-腈；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛；[3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2(苯硫基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-碘-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-2-醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲基丙-2-烯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙酸乙酯；2-溴-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；{3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基}甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-丙-2-炔基氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-溴-3-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-异丙氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；和3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丁基甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑包括其可药用盐、和单独的对映异构体、外消旋体或其它对映异构体混合物。
19.选自下列的化合物3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛；[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛肟；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基乙醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-1-醇；2-溴-3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-溴-3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-2-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-2-炔-1-醇；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙烯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-烯丙基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；[3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇；N-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基亚甲基]-1-甲基乙基胺；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氯-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-乙酰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲氧基甲基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲硫基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(1-甲基乙烯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丙-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丁-3-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-3-甲基丁-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]戊-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丙-2-炔-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]丁-3-烯-1-醇；1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-2-甲基丙-2-烯-1-醇；和1-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]戊-4-烯-1-醇；以及它们的可药用盐。
20.一种药物组合物，它含有治疗有效量的前述权利要求任一项的式I化合物和可药用稀释剂或载体。
21.用作药物的前述权利要求任一项的式I化合物。
22.用于治疗下述疾病的前述权利要求任一项的式I化合物抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、迟发型运动障碍、肥胖、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、脑缺血、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食障碍例如食欲过盛、厌食、吃饭过快和狂吃、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高脂血、紧张，以及帮助戒烟。
23.用于治疗和/或预防下述疾病的前述权利要求任一项的式I化合物癫痫发作、神经病例如癫痫和/或发生神经损伤的病症例如中风、脑创伤、脑缺血、头部损伤和出血。
24.权利要求1-19任一项的式I化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的应用治疗抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、迟发型运动障碍、肥胖、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、脑缺血、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食障碍例如食欲过盛、厌食、吃饭过快和狂吃、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高脂血、和紧张，帮助戒烟；以及在制备用于治疗和/或预防下述疾病的药物中的应用癫痫发作、神经病例如癫痫和/或发生神经损伤的病症例如中风、脑创伤、脑缺血、头部损伤和出血。
25.一种治疗下述疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-19任一项的式I化合物抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、迟发型运动障碍、肥胖、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、脑缺血、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食障碍例如食欲过盛、厌食、吃饭过快和狂吃、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高脂血、紧张和癫痫发作、神经病例如癫痫和/或发生神经损伤的病症例如中风、脑创伤、脑缺血、头部损伤和出血。
26.一种减轻人烟瘾的方法，包括给有这种需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-19任一项的式I化合物。
27.一种减轻人戒烟后体重增加的方法，包括给有这种需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-19任一项的式I化合物。
28.用于治疗或预防下列疾病的权利要求1-19任一项的式I化合物代谢疾病和由其引起的病症，特别是非运动活动生热和代谢速度增加、性功能障碍、失眠、月经前综合征、尿失禁、机能亢进性疾病、食道裂孔疝和回流性食管炎、疼痛、尤其是神经病疼痛、与药物治疗有关的体重增加、慢性疲劳综合征、骨关节炎和痛风、与体重增加有关的癌症、月经机能障碍、胆结石、体位性低血压和肺动脉高血压。
29.用于预防心血管疾病，减轻血小板粘合，帮助怀孕后体重减轻以及帮助戒烟后体重减轻的权利要求1-19任一项的式I化合物。
30.是5-HT1A激动剂、并且也是一元胺再摄取抑制剂、特别是去甲肾上腺素再摄取抑制剂的化合物在治疗肥胖以及相关并发症、同时又不引起心血管副作用中的应用。
31.治疗肥胖、同时又不引起心血管副作用的方法，包括给有这种需要的患者施用是5-HT1A激动剂、并且也是一元胺再摄取抑制剂、特别是去甲肾上腺素再摄取抑制剂的化合物。
32.用于治疗肥胖以及相关并发症的权利要求1-19任一项的式I化合物。
33.制备式I化合物的方法，包括a)任选在酸存在下，在0-200℃温度下将式II化合物脱水 其中A、R1、R2、R3、R4、R5、g和n如上所定义；或b)将式III化合物 其中R2、R3和n如上所定义，与式IV化合物反应 其中Z是离去基团，且A、R1、R4、R5和g如上所定义，其中所述反应是在溶剂存在下、并且任选在酸存在下于0-200℃进行的，并不分离出式II中间体；或c)任选在溶剂存在下，将式V化合物 其中A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义，与卤化剂于-50-200℃温度下反应，以生成其中R4代表卤素的式I化合物；或d)在溶剂存在下，将式VI化合物 其中A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义，且Ry是H，与式RxMgX或RxLi有机金属试剂在-50℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rx是C1-5烷基、含有2-5个碳原子的链烯基、含有2-5个碳原子的炔基或(2-C1-3烷氧基苯基)，且X是卤素，以生成其中R4代表式-CH(OH)Rx所示基团，且Rx如上所定义的式I化合物；或e)在溶剂存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry是C1-5烷基、含有2-5个碳原子的链烯基、含有2-5个碳原子的炔基、或(2-C1-3烷氧基苯基)的式VI化合物与还原剂在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应，以生成其中R4代表式-CH(OH)Ry所示基团，且Ry是C1-5烷基、含有2-5个碳原子的链烯基、含有2-5个碳原子的炔基、或(2-C1-3烷氧基苯基)的式I化合物；或f)在溶剂中，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry是H的式VI化合物与还原剂在-50℃-所用溶剂的沸点温度下反应，以生成其中R4是羟基甲基的式I化合物；或g)任选在溶剂存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry是H的式VI化合物与羟胺或其盐在0-250℃温度下反应，以生成其中R4是羟基亚氨基甲基的式I化合物；或h)在甲酸存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry是H的式VI化合物与羟胺或其盐在0-250℃温度下反应，以生成其中R4是氰基的式I化合物；或i)任选在溶剂存在下，并且任选在酸催化剂存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry代表H的式VI化合物与其中Ra代表C1-4烷基的式RaNH2的胺在0-250℃温度下反应，以生成其中R4代表C1-4烷基亚氨基亚甲基的式I化合物；或j)在溶剂存在下，将其中R4代表C1-4烷基亚氨基亚甲基，且A、R1、R2、R3、R4、R5、g和n如上所定义的式I化合物与还原剂在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应，以生成其中R4代表C1-4烷基氨基亚甲基的式I化合物；或k)在溶剂存在下，将其中A、R1、R2、R3、R5、g和n如上所定义，且Ry代表氢的式VI化合物与其中Ra代表C1-4烷基的式RaNH2的胺和还原剂在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应，以生成其中R4代表C1-4烷基氨基亚甲基的式I化合物；或1)在溶剂存在下，将其中Ry是C1-5烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式VI化合物与式RxMgX或RxL有机金属试剂在-50℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rx为C1-5烷基，且X是卤素，以生成其中R4代表式-C(OH)RxRy所示基团，且Rx和Ry分别独立地为C1-5烷基的式I化合物；或m)在溶剂存在下，将除了Ry是ORz，且Rz是C1-6烷基外如上所定义的式VI化合物与式RxMgX或RxLi有机金属试剂在-50℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rx为C1-2烷基，且X是卤素，以生成其中R4代表式-C(OH)RxRy所示基团，且Rx和Ry是相同的C1-2烷基的式I化合物；或n)在碱存在下，在溶剂中，将其中Ry代表氢或C1-4烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式VI化合物与式RzPh3P+Br-鏻盐在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rz代表C1-5烷基或苄基，以生成其中R4代表C2-6链烯基、且所述链烯基中的双键连接在噻唑环的α-碳上或苯乙烯基的式I化合物；或o)在溶剂存在下，将其中R4代表卤素，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物，或式V化合物与式RbMgX或RbLi化合物在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rb是C1-6烷基，且X是卤素；然后在溶剂中，将所得产物与式RcCON(CH3)OCH3酰化剂在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rc代表C1-5烷基，以生成其中R4代表C2-6链烷酰基的式I化合物；或p)在碱存在下，在溶剂中，将其中R4代表羟基C1-3烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物与C1-3烷化剂在-50-150℃温度下反应，以生成其中R4代表C1-3烷氧基C1-3烷基的式I化合物；或q)在碱存在下，在溶剂中，将其中R4代表羟基C1-3烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物与C4-7环烷基烷化剂在-50-150℃温度下反应，以生成其中R4代表C4-7环烷基烷氧基C1-3烷基的式I化合物；或r)在碱存在下，在溶剂中，将其中R4代表羟基C1-3烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物与C3-7炔基烷化剂在-50-150℃温度下反应，以生成其中R4代表C3-7炔基烷氧基C1-3烷基的式I化合物；或s)在碱存在下，在溶剂中，将其中R4代表巯基C1-3烷基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物与C1-3烷化剂在-50-150℃温度下反应，以生成其中R4代表C1-3烷硫基C1-3烷基的式I化合物；或t)在溶剂中，将其中R4代表卤素的式I化合物或式V化合物与式RMgX或RLi金属化剂在-100℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中R是C1-6烷基，且X是卤素，以生成中间体复合物，将该中间体与式RdS-SRd的二硫化物在-100℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rd是C1-3烷基或芳基，以生成其中R4代表C1-3烷硫基或芳硫基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物；或u)任选在溶剂存在下，任选在催化剂存在下，将其中R4代表卤素的式I化合物与C1-3醇盐在0-350℃反应，以生成其中R4代表C1-3烷氧基，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物；或v)在溶剂存在下，将其中R4代表卤素，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式I化合物，或式V化合物与式RbMgX或RbLi化合物在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，其中Rb是C1-6烷基，且X是卤素例如溴或氯；然后在溶剂中，将所得产物与烯化剂例如C3-6链烯基甲基卤在0℃-所用溶剂的沸点温度下反应，以生成其中R4代表C3-6链烯基，并且该烯基的双键没有连接在噻唑环的α-碳上的式I化合物；或w)在碱存在下，在溶剂中，将其中Ry代表氢，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式VI化合物与其中Rz代表C1-4烷基的式Me2NCH[PO(ORz)2]2的膦酸酯在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，然后在酸存在下将所得中间体进行部分水解，以生成其中R4是C3-6烷氧基羰基烷基的式I化合物；或x)在碱存在下，在溶剂中，将其中Ry代表氢，且A、R1、R2、R3、R5、n和g如上所定义的式VI化合物与其中Rz代表C1-2烷基且Rc代表C1-3烷基的式(RzO)2POCH2CORc化合物在-78℃-所用溶剂的沸点温度下反应，然后在溶剂中将所得中间产物与还原剂在-20℃-所用溶剂的沸点温度下反应，以生成其中R4代表C4-6羟基链烯基，并且烯基的双键连接在噻唑环的α-碳上的式I化合物。
全文摘要
本发明描述了式(I)化合物;制备所述化合物的方法;含有所述化合物的组合物,以及它们在下述方面的应用:治疗抑郁症、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发型运动障碍、肥胖、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、脑缺血、强迫观念与行为、恐慌发作、社交恐怖症、饮食障碍例如食欲过盛、厌食、吃饭过快和狂吃、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高脂血、紧张,及其在治疗和/或预防癫痫发作、神经病例如癫痫和/或发生神经损伤的疾病例如中风、脑创伤、脑缺血、头部损伤和出血,以及帮助戒烟中的应用。
文档编号A61P19/06GK1361783SQ00810653
公开日2002年7月31日 申请日期2000年5月11日 优先权日1999年5月21日
发明者P·A·布洛, S·C·彻塔姆, F·克尔里甘, J·P·瓦茨 申请人:克诺尔股份有限公司