专利名称：含溴环己胺醇的吸吮型片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含溴环己胺醇的有效物质并具有改进性能的新颖吸吮型片剂。
已知以固体通称溴环己胺醇的反式-4-(2-氨基-3，5-二溴苄基氨基)-环己醇，已以其盐酸盐的形式作为分泌释放的去痰药物而成功使用几十年[Hagers药物实用手册(List和Horhammer出版)，第4版，1967～1989，Bruchhausen等第5版，第9卷，Springer，柏林(1993～1995)，(5)7，155～159，Pharm。Ztg138，(1993)2754]。
本发明的任务是使溴环己胺醇制成药物形式，它以吸吮性片剂形式在口腔中局部起作用。要使病人接受这种吸吮型片剂，除了药效外，感觉印象是关键。另一个重要点是药物的安全性，也就是说，必须保证给予患者以有效物质的规定用量而不会有意外的副产品及分解产物，这些产物在药剂长时间的储存后才产生。
这种分解产物可能因各种原因产生，例如由于有效物质的热不稳定性或由于相互作用，如有效物质进入药物助剂或包装材料，或者由于这些材料催化而引起的分解反应。
在制药学方面，多年来已知有效物质溴环己胺醇，除了和甲醛及甲醛的分解化合物有相互作用外，还没有人提出有关有效物质溴环己胺醇的不相容性。正如上文所提到的，除了药物的安全性和有效性，由病人接纳吮吸片剂时，良好的味道、足够的甜味、适意的特征以及愉快的口感也起重要作用。而这些条件通过适当选择助剂如香料或甜味剂而可以满足。
要注意的是，局部使用药物的吸吮型片剂配方需要有一种基质成型剂，它在口腔内均匀溶解从而释放出有效物质。由于药物与味蕾相互作用的时间较长，感觉印象对患者来说必须认可。在现有技术中，采用所谓的糖醇作为基质材料。
糖醇指的是经过羰基功能还原而获得的一种单糖。这类不是糖的聚羟基化合物具有甜味，一般用作糖的代用品。这些通常是结晶的水溶性多元醇按照其分子中所含羟基的数目可以分为丁糖醇、戊糖醇、己糖醇等等。天然存在的糖醇实例，如甘油、苏糖醇和赤藓糖醇、阿东糖醇(核糖醇)、阿糖醇(原为福寿草糖醇(Lgxitol))和木糖醇、卫矛醇(丰乳糖醇)、甘露醇以及山梨醇(葡糖醇及山梨醇)[参阅Rompp化学辞典，Georg Fhieme出版社，stattgart/纽约1998；Belitz-Grosch(3.)，第701页，Karrer，第139～158期，5401～5410，吉尔克-奥特默1,596～588；(3.)1,754～777]。
此外，这种系统有利地含有赋形剂，以使片剂在技术上易于操作。例如，人们不希望片剂有粘着的性质，因为它可能导致片剂相互粘结的危险，或粘在工具表面以致干扰工艺制造过程。另外，从病人方面来考虑，也不希望片剂因其粘性而难于从其包装中移出。因此实际上，对这种片剂要添加所谓的分离剂或润滑剂。通常使用所谓金属皂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁或花生酸钙[U.I.Leinonen，H.U.Jalonen，P.A.Vihervaara，E.S.U.Laine硬脂酸镁的物理和润滑性质，药物学杂志81(1992)1194～1197]。
而令人惊奇的是，如使用一般的由糖醇(特别是山梨醇)制备的香料作为基质材料以及用硬脂酸镁作为分离剂来制备溴环己胺醇盐酸盐时，在稳定性检验中具有至今未发现且未说明的化学结构的副产品，它的产生完全决定于具体贮藏的温度。
因在药物中存在副产品或分解产物是决不能容许的，因此提出了要寻求一种吸吮型片剂，使之特别在这方面能满足药剂安全性的要求。
作为可行方案，首先是替换基质材料。
从现有技术已知，使用蔗糖作为基质材料，但它只能在使用压力下才能生产足够硬度的片剂。而且这种赋形剂会引起龋。
反之，使用山梨醇能制出有足够硬度的片剂，而不会引起龋。另一方面，这种糖醇具有一种向制造片剂的工具粘附的强烈倾向，因此加入分离剂是必要的。
令人惊奇的是，发现基于糖醇特别是山梨醇作为基质材料的含溴环己胺的吸吮型片剂，可应用聚乙二醇和药物学上可容许的层状硅酸盐(尤其是滑石)作为润滑剂及分离剂而制备，其中，甚至经过较长时间的贮藏后也检测不出有副产品形成或在检测限度以下。
依照本发明，可使用分子量在3,500至20,000的范围内的聚乙二醇。聚乙二醇的分子量在4,000至12,000范围内是优先。而分子量约为6,000的聚乙二醇则特别优先。从现有技术已知这种聚乙二醇称为Macrogol-6000。
优先使用的滑石，一般是指普通的组成为Mg3[(OH)2/Si4O10]或3MgO4SiO2的水合硅酸镁。但从药物学观点来看，也可以使用其他适宜的叶硅酸盐。
按照本发明，在吸吮型片剂中滑石的用量，就片剂总量为1.5g而言，为50～100mg内，优先为20～80mg，特别优先为30至60mg，而最优先则是60mg。
有效物质的用量(在这里指溴环己胺醇)往往决定于所要求的剂量，而且可在很大的范围内变化。在溴环己胺醇的盐酸盐的剂型中，有效物质在吸吮型片剂中的适当组分为1至50mg，优先5至30mg，特别优先10至25mg的溴环己胺。
其他赋形剂及芳香剂的用量不是关键，可在宽范围内变化以适应特定要求。
下面的实施例是用于说明本发明，但不受其限制。配方实施例
组成A和C是通过常规的直接压制工艺而制造的。
组成B是利用压缩室涂层法，只将滑石镀在片剂的表面[Gruber，Glasel，Liske压缩室涂层法对药片剂制造优化的文集，制药工业50(1988)839～845]。
下表列出的是在各个制剂中分解产物的各种成分。
*)以有效物质含量计，分解产物的最大面积(％)；r.F.＝相对湿度。
由上表可明显看到，在每一个情况下分解产物的比例是小于0.2％，或在检测限度以下。
权利要求
1.基于以糖醇作为基质材料的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，除必要时的其他药用赋形剂、增味剂及香料外，还含有药物上可容许的层状硅酸盐和聚乙二醇的成分。
2.根据权利要求1的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，层状硅酸盐是滑石。
3.根据权利要求1或2的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，基于片剂1.5g总量，层状硅酸盐的含量在5至100mg的范围内。
4.根据权利要求3的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，层状硅酸盐的含量在20至80mg的范围内。
5.根据权利要求4的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，层状硅酸盐的含量在30至60mg的范围内。
6.根据权利要求5的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，层状硅酸盐的含量为60mg。
7.根据权利要求1至6的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，基于片剂1.5g总量，盐酸溴环己胺醇的含量在1至50mg的范围内。
8.根据权利要求7的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，盐酸溴环己胺醇的含量在5至30mg的范围内。
9.根据权利要求8的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，盐酸溴环己胺醇的含量在10至25mg的范围内。
10.根据权利要求1至9中之一的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，聚乙二醇的分子量在3,500至20,000的范围内。
11.根据权利要求10的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，聚乙二醇的分子量在4,000至12,000的范围内。
12.根据权利要求11的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，聚乙二醇的分子量为6,000。
13.根据权利要求1至12中之一的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，使用山梨醇作为基质材料。
14.根据权利要求1至13中之一的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，使用糖精的钠盐作为甜味剂。
15.根据权利要求1至14中之一的含溴环己胺醇的吸吮型片剂，其特征在于，使用薄荷香料作为香料。
16.按照权利要求1至15中之一的含溴环己胺醇的吸吮型片剂的制造方法，其特征在于，将各成分按已知方法相互混合，并且压制成片。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于，片剂是用直接压制而制造的。
18.根据权利要求16的方法，其特征在于，层状硅酸盐是用压缩室涂层法施加的。
19.按照权利要求1至15中之一的含溴环己胺醇的吸吮型片剂的应用，它用于制造具有分泌释放性质的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及含溴环己胺醇的有效物质并具有改进性能的新颖吸吮型片剂。
文档编号A61K47/46GK1364075SQ00810551
公开日2002年8月14日 申请日期2000年7月7日 优先权日1999年7月20日
发明者弗里德尔·马兹, 霍尔格·H·H·冯德海特, 霍斯特·施米特 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司