放射线防护剂的制作方法

文档序号:1115685阅读:395来源:国知局
专利名称:放射线防护剂的制作方法
技术领域
本发明涉及对生物体中的放射线损伤具有防护功能的放射线防护剂。更具体地说,本发明涉及包含具有一定缩合度的聚乳酸混合物作为有效成分的放射线防护剂。
日本人的死因有大约1/4为癌症,并且预计癌症患者今后还将增加。癌症的治疗方法主要有外科手术、放射疗法以及化学疗法,现在将这些方法结合进行治疗。
对于接受放射疗法的癌症患者而言,一次在需要治疗的恶性肿瘤部分用大量的放射线照射,但是恶性肿瘤部分周围的正常组织也会被放射线照射。由此被照射的正常组织将通过放射线在生物体内引发的自由基引起细胞膜、染色体等细胞内分子的氧化性化学反应,引发细胞增殖停止(细胞死亡)、突然变异的诱发等重大疾病。
放射疗法虽然是与外科手术并列的治疗癌症的根本方法,但是由于放射线照射将引发患者出现各种疾病,因而放射疗法的有用性较低。若能开发出可防护放射线照射引起的各种疾病的放射线损伤预防剂和治疗剂,则可以使放射疗法中所用的放射线的量显著增加,从而可以提高放射疗法的有用性。
作为防护放射线损伤的药物,已知的有具有氢自由基供给性的β-巯基乙胺等数目众多的各种氨基硫醇类(菅原努ほか、“放射線と医学”、共立出版社、1986年)。但是,上述药剂具有较强的副作用,因而无法以产生防护效果所需的有效量进行给药,直到现在仍未实际使用。另一方面,作为具有代表性的维生素E的α-生育酚是具有由苯并二氢吡喃环的6位羟基提供氢原子从而消去游离基功能的化合物,作为抗氧化剂是普遍已知的。但是,由于维生素E分子内具有长链的烃基(叶绿基),因而是不溶于水的粘稠性油状物。因此,当为了防止生物体的自由基引起损伤而给予维生素E时,具有无法以口服液、注射剂等溶液形态使用的缺点。
因此,迫切需要开发出具有防护生物体不受放射线照射作用的新型放射线防护剂。
本发明者们为了解决上述课题进行了深入研究,结果发现通过在放射线照射前将缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物给予小鼠,则可保护该小鼠免受放射线损伤,从而完成了本发明。
通过至今为止的研究,报道了缩合度3-19的环状和/或链状聚L-乳酸混合物作为抗恶性肿瘤剂(特开平9-227388号公报和特开平10-130153号公报)、癌症患者的QOL改善剂(特愿平11-39894号说明书;日本癌治疗学会志第33卷第3号第493页)是有用的。另外,虽然已知缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物具有降血糖作用,作为糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗用药物是有用的(特愿平11-224883号),对于抑制食欲、增进基础代谢以及改善和/或预防肥胖也是有用的(特愿平11-280931号),但是对于放射线防护有用这一点却是本发明者们首次发现的。
也就是说,本发明的第一个方面是提供含有缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分的放射线防护剂。
本发明的放射线防护剂例如可用于预防和/或治疗放射疗法疾病。
优选聚乳酸中的重复单元乳酸实质上由L-乳酸构成。
优选缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物为如下制得的流分使乳酸在惰性气氛下脱水缩合,对所得反应液的可溶于乙醇和甲醇的部分进行反相柱层析,用pH2-3的25-50%重量乙腈水溶液进行洗脱后,用pH2-3的90%重量或以上的乙腈水溶液洗脱得到的部分。
优选脱水缩合在氮气气氛下、通过分段减压和升温来进行。
优选反相柱层析通过ODS柱层析进行。
本发明的另一方面是提供含有缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分的放射线防护用饮食品。用于本发明的饮食品的聚乳酸混合物的优选形态如上所述。
本发明的再一方面是提供缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物在制造放射线防护剂或放射线防护用饮食品中的应用。
本发明的还一方面是提供防护放射线的方法,该方法包括将有效量的缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物给予包括人在内的哺乳动物的步骤。
附图简述

图1表示本说明书的制造例1所得聚乳酸混合物的质谱。
图2为表示C3H/HeN小鼠(对照群)全身照射后的存活率的图。
图3为表示C3H/HeN小鼠(CPL给予群)全身照射后的存活率的图。
图4为表示C3H/HeN小鼠全身照射后第30天的死亡率的图。白圈表示对照群,黑圈表示CPL给予群。
上述对细胞的不良影响,其例子有DNA链的切断等对细胞DNA的损伤、细胞机能的混乱、细胞死亡以及肿瘤的诱发等。放射线损伤可分为在细胞不停更新的组织(皮肤、口腔、大小肠、阴道等的粘膜)发生的急性疾病、在更新缓慢或完全不更新的细胞或组织发生的慢性疾病。慢性疾病还包含身体疾病和遗传疾病。放射线损伤的例子有放射性胃炎、放射性坏死、放射性溃疡、放射性烧伤、放射性肝炎、放射性口炎、放射性骨坏死、放射性综合征(放射病)、放射性上皮炎、放射性食道炎、放射性肾炎、放射性脊髓病、放射性纤维化、放射性直肠炎、放射性粘膜炎、放射性肺炎、放射性白内障、放射性角膜炎、放射性白血球减少症、放射性皮炎、放射性贫血、放射性膀胱炎、放射性白血病等,但不仅仅限于这些疾病。本发明的放射线防护剂可用于治疗和预防这类由于被放射线照射而引起的疾病。
本发明的放射线防护剂可以作为放射疗法的辅助剂,用于预防和/或治疗放射疗法疾病。例如,在治疗肿瘤的放射疗法中,放射线照射虽然使癌细胞死亡,但是也会给正常细胞带来有害的细胞效果。本发明的药剂通过预防或消除放射线的这些有害效果或者减轻其程度,可以保护细胞免受有害的细胞效果的影响。
本说明书中所述“放射疗法”是指例如肿瘤的放射疗法等,这里所说的肿瘤的例子有急性成淋巴细胞性、急性骨髓性、慢性淋巴细胞性、急性成肌细胞性和慢性肌细胞性白血病等白血病;颈部、食道、胃、胰腺、乳房、卵巢、小肠、结肠和肺等的癌;骨肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、血管瘤和血管肉瘤等肉瘤;非黑素性和黑素性黑素瘤;以及癌肉瘤、淋巴样组织型、内质网、细胞肉瘤、霍奇金病以及非霍奇金性淋巴瘤等混合型肿瘤等,但不只限于这些肿瘤。
本发明的放射线防护剂中使用缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
本发明所述“聚乳酸混合物”是指缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸以任意比例存在的混合物。也就是说,“混合物”这一用语指具有缩合度3-19中任意缩合度的聚乳酸的混合物,同时还作为包含环状和链状聚乳酸的混合物的概念。这样的“聚乳酸混合物”如本说明书下面所述,可以通过乳酸脱水缩合,经适当方法精制得到。本说明书中为了方便起见使用“聚乳酸混合物”这一用语,但该用语也包括由具有一定缩合度的环状聚乳酸或具有一定缩合度的链状聚乳酸的单一成分所构成的聚乳酸。
缩合度指聚乳酸中的重复单元乳酸单元的数目。例如,推测环状聚乳酸具有下述结构式,式中n表示缩合度(即n=3-19)。 本说明书中单称“乳酸”时,该乳酸包括所有L-乳酸、D-乳酸或它们的任意比例的混合物。本发明中优选乳酸实质上由L-乳酸构成。此处所说“实质上”是指聚乳酸混合物中L-乳酸单元的比例[即(L-乳酸单元数/L-乳酸单元数+D-乳酸单元数)×100]为例如70%或以上,优选80%或以上,更优选85%或以上,进一步优选90%或以上,特别优选95%或以上。另外,聚乳酸混合物中L-乳酸单元的比例取决于用作原料的乳酸中所存在的L-乳酸和D-乳酸的比例。
对缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物的制造方法没有特别限定,可以采用例如特开平9-227388号公报、特开平10-130153号公报、或特愿平11-39894号说明书(这些专利说明书所记载的内容全部通过引用结合作为本说明书的公开内容)等所记载的制造方法获得。
更具体地说,例如可以通过下述方法A获得缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物。方法A首先,使乳酸(优选实质上由L-乳酸构成的乳酸)在惰性气氛下脱水缩合。惰性气氛的例子有氮气、氩气等,优选使用氮气。
脱水缩合反应在常压-1mmHg左右的减压下、110-210℃,优选130-190℃的温度下进行,特别优选通过分段减压和分段升温来进行。反应时间可以适当设定,例如可以进行1-20小时反应。当采用分段减压和分段升温时,将反应时间分成由2或2以上部分构成的反应时间段,通过设定各时间段的压力和温度来进行反应。当采用分段减压时,可以以例如常压→150mmHg→3mmHg进行减压,当采用分段升温时,可以以例如145℃→155℃→185℃进行升温。实际上,可以将其组合,以例如145℃、常压、3小时;145℃、150mmHg、3小时;155℃、3mmHg、3小时;185℃、3mmHg、1.5小时进行反应。
随后,向通过该脱水缩合反应获得的反应混合物中加入乙醇和甲醇,过滤,干燥滤液,可以得到可溶于乙醇和甲醇的部分。也就是说,本说明书所述“可溶于乙醇和甲醇的部分”是指可溶于乙醇和甲醇的混合液的部分。另外,在获取可溶于乙醇和甲醇的部分时,将脱水缩合反应的反应混合物与乙醇和甲醇混合,此时可以适当设定乙醇和甲醇的比例,例如设定为乙醇∶甲醇=1∶9。对向反应混合物中添加乙醇和甲醇的顺序、方法等没有限定,可以进行适当选择,例如可以向脱水缩合反应的反应混合物中首先加入乙醇,然后加入甲醇。
对上述所得乙醇·甲醇可溶部分进行反相柱层析,特别是使用十八烷基硅烷(ODS)柱的层析,首先除去通过pH2-3的25-50%重量乙腈水溶液洗脱的流分,随后收集通过pH2-3的90%重量或以上的乙腈水溶液、优选99%重量或以上的乙腈水溶液洗脱的流分,可以得到缩合度3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物。
可以将如上所得的环状和/或链状聚乳酸混合物用氢氧化钠等碱性物质中和,减压干燥,之后通过常规方法制成下述所需形态的制剂。
制造本发明所用缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物的其它方法有例如特愿平11-265715号说明书所记载的方法(称为方法B)、特愿平11-265732号说明书所记载的方法(称为方法C)(这些专利说明书所记载的内容全部通过引用结合作为本说明书的公开内容)。下面对方法B和方法C进行具体说明。方法B本方法是通过在RYMe(式中R表示脂族基团、芳基、取代或未取代的甲硅烷基、乳酰胺基(-CH(CH3)CONH2基);Y表示氧原子、硫原子或NR’,这里R’表示氢原子、脂族基团或芳基;Me表示碱金属)所示碱金属化合物的存在下使丙交酯(3,6-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮)聚合来制造环状乳酸低聚物的方法。
本说明书中的脂族烃基可以为直链、支链、环状或这些形式的组合中的任何形式,可以是饱和的,也可以是不饱和的,碳原子数为1-12,优选1-6。脂族烃基的例子有甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷基等链状(包含直链和支链)烷基以及环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)。
本说明书中的芳族烃基包括可以具有烷基等取代基的芳基、芳基烷基,碳原子数为6-12,优选6-10。可以具有烷基等取代基的芳基的例子有苯基、甲苯基、萘基等,芳基烷基的例子有苄基、苯乙基、萘基甲基等。
取代或未取代的甲硅烷基中的取代基的例子有脂族烃基或芳族烃基等,取代甲硅烷基的具体例子有三甲代甲硅烷基、三苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。
Me所代表的碱金属的例子有锂、钠或钾等,优选锂。
RYMe所代表的碱金属化合物可以通过使R’-YH(式中R’表示脂族烃基或芳族烃基,Y表示氧原子或硫原子)与正丁基锂等烷基碱金属反应来得到。
具体地说,可以将R’-YH所示醇化合物或硫醇化合物溶解在适当的溶剂(例如无水四氢呋喃或无水二乙醚等醚类溶剂等)中,向所得溶液中加入与醇化合物或硫醇化合物大致等当量的正丁基锂等烷基碱金属,通过搅拌进行反应。
反应可以在低温(例如-78℃)进行数分钟至1小时左右。
在碱金属化合物(RYMe)的存在下使丙交酯(3,6-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮)反应来制造本发明所用环状乳酸低聚物时,可以通过向上述所得含碱金属化合物的反应混合物中加入在适当溶剂(例如无水四氢呋喃等)中的丙交酯溶液并搅拌来制造环状乳酸低聚物。
碱金属化合物(RYMe)与丙交酯的使用量的摩尔比为1∶1-1∶0,优选1∶2-1∶5左右,例如1∶3或1∶4。
反应温度为-78℃-室温。优选反应在-78℃的温度开始,然后使之缓慢升温至室温。对反应压力没有特别限定,优选常压。
如上所述的反应优选在溶剂的存在下实施。反应溶剂优选对反应无活性的溶剂,例如可以使用醚类溶剂(无水四氢呋喃或无水二乙醚等)等。
优选反应在氮气、氩气等惰性气体气氛下进行。
如上制得的乳酸低聚物的组成(即环状乳酸低聚物与链状乳酸低聚物的混合比例)随用作反应助剂的碱金属化合物而变化。当采用碳原子数1-3的烷基醇的碱金属化合物(ROMe)(式中R表示碳原子数为1-3的烷基,Me表示碱金属)作为碱金属化合物时,可以得到环状乳酸低聚物与链状乳酸低聚物的混合物(环状乳酸低聚物的比例80-85%重量)。另一方面,当使用叔丁醇等碳原子数为4或4以上的烷基醇的锂化合物、苯硫酚化合物作为烷基金属化合物时,实质上可以选择性地只得到环状乳酸低聚物。
本发明所用乳酸低聚物的聚合度为3-19,优选3-17。该聚合度根据所用碱金属化合物的种类、反应温度、反应时间而变化。
可以认为在上述碱金属化合物存在下的丙交酯聚合反应的反应产物中存在不同聚合度的环状(根据情况不同,还有链状)乳酸低聚物的混合物。本发明中可以使用由不同聚合度的乳酸低聚物构成的混合物,但也可以通过适用于分离不同分子量化合物的方法(例如凝胶过滤、HPLC等)由上述含有不同聚合度乳酸低聚物的反应混合物精制具有一定聚合度的单一乳酸低聚物,使用这种单一低聚物。
在上述环状乳酸低聚物的制造方法中,除了可以使用乳酰胺的碱金属化合物(特别是锂化合物)(即R为-CH(CH3)CONH2基的化合物)作为碱金属化合物外,也可以与上述一样进行反应,实质上只选择性获得环状乳酸低聚物。方法C本方法是以包含下述三个步骤为特征的方法(i)将乳酸在350-400mmHg的压力条件下加热至120-140℃的温度,使其进行脱水缩合反应,同时不馏出丙交酯,只馏出并除去副产物水的第1加热步骤;(ii)上述第1加热步骤结束后,将反应产物加热至150-160℃的温度,以0.5-1mmHg/分钟的减压速度将该反应压力降至15-20mmHg,在降压的同时,避免馏出交酯,而只馏出并除去副产物水,在该反应压力降至15-20mmHg后,在相同压力条件和150-160℃的反应温度下进一步使反应继续,使其生成以链状乳酸低聚物为主要成分的脱水缩合产物的第2加热步骤;(iii)上述第2加热步骤结束后,在0.1-3mmHg的压力条件、150-160℃下加热,使该链状乳酸低聚物环化,生成环状低聚物的第3加热步骤。
本方法首先在第1加热步骤中,在减压下加热乳酸,使其进行脱水缩合反应。这种情况下的反应时间为3-12小时,优选5-6小时。为了使该第1加热步骤下的反应顺利进行,馏去乳酸脱水缩合产生的副产物水,但在这种情况下应避免馏去作为2分子乳酸脱水缩合产物的丙交酯。为此,优选将反应压力降低,保持在优选300-500mmHg,更优选350-400mmHg,在该压力条件下,加热至在100-140℃、优选130-140℃的温度范围。通过该第1加热步骤的反应,主要生成以乳酸的3-23分子的脱水缩合物为主要成分的反应产物。
上述第1加热步骤结束后,在第2加热步骤中,为了获得平均聚合度得到提高的低聚物,加热至高于上述第1加热步骤中反应温度的温度,优选145-180℃,更优选150-160℃的温度,同时将反应压力降至10-50mmHg、优选15-20mmHg的压力,继续进行进一步的脱水缩合反应。
该反应也与上述第1加热步骤的反应情况一样,为了使反应顺利进行,在馏去副产物水、但不馏去丙交酯的条件下进行。为了避免馏出丙交酯,并且提高反应效率,通常需要将反应压力降至上述范围的降低速度(降压速度)保持在0.25-5mmHg/分钟、优选0.5-1mmHg/分钟的范围。若降压速度低于上述范围,则降至其预定压力所需的时间变长,因而不优选;另一方面,若降压速度高于上述范围,则丙交酯将和副产物水一起被馏去,也不优选。
反应压力降至预定压力后,在该反应压力下,使反应继续进行。此时的加热时间为3-12小时,优选5-6小时。
通过上述第2加热步骤的反应,可以得到平均聚合度3-30、优选3-23的乳酸低聚物,但是这种情况下的低聚物中的环状低聚物的比例通常为70-80%重量左右。
上述第2加热步骤结束后,在第3加热步骤中,将反应压力保持在0.25-5mmHg,优选0.5-1mmHg,在145-180℃、优选150-160℃的温度下继续进行反应。反应时间为3-12小时,优选5-6小时。这种情况下生成的副产物水也将被馏去。此时,优选也避免馏去丙交酯,但由于反应产物中基本上不含丙交酯,因此没有必要将降压速度保持得特别慢。
通过上述第3加热步骤的反应,生成平均聚合度3-30、优选3-23,并且环状低聚物的比例为90%重量或以上、优选99%重量或以上的乳酸低聚物。
上述方法A、B和C只是作为本发明所用聚乳酸混合物的制造方法的一些具体例子而举出的,本发明中也可以使用通过其它方法制造的聚乳酸混合物。
对本发明的放射线防护剂的剂型没有特别限定,可以从经口给药或非经口给药的剂型中选择最适于治疗、预防目的的形式。适于经口给药的剂型的例子有片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、小粒、糖浆、溶液、乳剂、悬浮剂、口嚼片等;适于非经口给药的剂型的例子有注射剂(皮下注射、肌内注射、静脉内注射等)、点滴剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、凝胶或软膏等形式的经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、贴付剂或带剂等形式的经皮吸收剂等,但不限于这些剂型。优选适于经口给药的剂型。
适于经口给药的液体制剂例如溶液、乳剂或糖浆等可以采用水;蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类;聚乙二醇、丙二醇等二醇类;芝麻油、橄榄油、大豆油等油类;对羟基苯甲酸酯等防腐剂;草莓味、薄荷等矫味剂进行制造。另外,制造胶囊、片剂、散剂或颗粒剂等固体制剂时,可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等赋形剂;淀粉、藻酸钠等崩解剂;硬脂酸镁、滑石等润滑剂;聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂;脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂等。
适于非经口给药的注射用或点滴用制剂优选在与接受者血液等张的杀菌水性溶剂中以溶解或悬浮状态含有作为有效成分的上述物质。例如,在注射剂的情况下,可以采用由盐溶液、葡萄糖溶液、或盐水和葡萄糖溶液的混合物所构成的水性溶剂等来配制溶液。用于肠内给药的制剂可以使用例如可可脂、氢化脂、氢化羧酸等载体进行配制,从而提供栓剂。制造喷雾剂时,可以采用使作为有效成分的上述物质以微粒形式分散、不刺激接受者的口腔和呼吸道粘膜、并且使有效成分的吸收变得容易的载体。载体的具体例子有乳糖或甘油等。根据有效成分物质和所用载体的性质,可以配制气溶胶或干粉末形式的制剂。可以向这些非经口给药用制剂中添加1种或多种选自二醇类、油类、矫味剂、防腐剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等的辅助成分。
本发明放射线防护剂的给药量和给药次数可以根据所需防护的放射线的种类、照射量、成为治疗对象的疾病的状态或症状严重程度、给药形态、患者的年龄、体重等条件等各种因素进行适当设定,但有效成分的给药量一般为1日20-2000mg/kg,优选20-200mg/kg,更优选50-150mg/kg。优选将上述给药量的药物分成1日1-4次,优选2-4次进行给药。
当将本发明的放射线防护剂用于放射线防护时,优选在放射线照射(被照射)前进行给药,例如可以在放射线照射(被照射)的2个月到2周前进行给药。
本发明的放射线防护剂可以给予包括人在内的任何哺乳动物,优选给予人。
本发明所用缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物不仅可用作放射线防护剂,而且可以与营养饮品等饮品掺混、作为食品添加物与健康食品等食品类掺混。含有缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物的本发明所提供的饮食品的具体例子有一般称为清凉饮料、饮品、健康食品、特定保健食品、功能性食品、功能活性型食品、营养补充食品、补品、饲料、饲料添加剂等的包括饮料在内的健康食品或辅助食品。
聚乳酸混合物可掺混的饮食品的具体例子有例如口香糖、巧克力、糖果、錠菓、果冻、小甜饼、饼干、酸乳等点心类;冰淇淋、冰冻果子露等冰冻点心类;茶、清凉饮料(包括果汁、咖啡、可可等)、营养饮品、美容饮品等饮料;面包、火腿、汤、果酱、意大利面条、冷冻食品等所有的饮食品。或者,本发明所用聚乳酸混合物可以添加到调味料、食品添加剂等中后使用。
通过使用本发明的上述饮食品,可以提供能够发挥放射线防护效果、实质上无有害副作用的安全的饮食品。
本发明的饮食品包括健康食品、辅助食品等所有形态的饮食品,对其种类没有特别限定,可以提供向上述各种饮食品或各种营养组合物例如各种经口或经肠营养剂、饮料等中掺混缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物而形成的饮食品。这样的饮食品的组成除缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物外,还可包含蛋白质、脂质、糖、维生素和/或矿物质等。对饮食品的形态没有特别限定,只要是易于摄取的形态即可,可以是固体、粉末、液体、凝胶、浆状等任何形态。
对饮食品中聚乳酸混合物的含量没有特别限定,一般为0.1-20%重量,更优选为0.1-10%重量左右。
优选饮食品中所含聚乳酸混合物的量为能够发挥本发明目的的量,优选所摄取的饮食品每1份中有0.1g-10g左右,更优选有0.5g-3g左右。
通过以下实施例对本发明作更具体的说明,但本发明并不受限于实施例。
将所得聚乳酸保持在100℃,分别加入100ml乙醇,接着加入400ml甲醇,然后放冷。将其加入500ml甲醇中,良好搅拌,静置,然后过滤精制。将其滤液减压干燥,溶解于乙腈中,使总量为200ml(原液)。
将所得原液送进预先平衡了的ODS柱(TSK凝胶ODS-80TM),用含0.01M盐酸的30%、50%和100%乙腈(pH 2.0)分阶段洗脱,得到100%乙腈洗脱的流分聚乳酸(缩合度3-19)。所得物质的质谱如图1所示。从图1中规则的碎片离子峰可知,所得聚乳酸的混合物以环状缩合物为主体,混杂有少量直链缩合物。测试例1将8-11周龄的雌C3H/HeLa小鼠关进丙烯酸系盒子中饲养。将小鼠分为使其自由摄取标准固体食品CE2(从日本クレァ株式会社获得)饲养的对照群、使其自由摄取含有0.1%重量(原样使用制造例1中由层析获得的流分,其浓度为0.1%重量)聚乳酸混合物(以下称为CPL)的标准固体食品CE2饲养的CPL群。开始给予CPL后第55天,对其进行4-8 Gy的X射线全身照射。照射后,随时间流逝进行观察,记录存活的小鼠数目。结果,在进行4-7Gy照射时,对照群和CPL群的全部小鼠都存活。另一方面,进行8Gy照射时,对照群的死亡率为55.6%(5只/9只),CPL给予群的死亡率为11.1%(1只/9只)。测试例2与测试例1一样饲养小鼠,在开始给予CPL后第58天进行7.5-9.5Gy的放射线全身照射。结果,LD50/30在对照群为8.03(7.85-8.20)Gy,在CPL给予群为13.70(13.37-14.03)Gy。测试例3对对照群和CPL给予群(CPL给予期间照射前13天-试验结束)的2群进行相同剂量(7.5-8.5 Gy)的全身照射。照射后,随时间流逝进行观察,记录存活的小鼠数目。其结果如图2-图4所示。
从图2和图3的结果可知,CPL给予群(图3)比对照群(图2)的存活率高。另外,如图4所示,LD 50/30在对照群为7.57(7.44-7.71)Gy,在CPL给予群为8.00(7.91-8.09)Gy。从这些结果可证实,在从放射线照射前开始给予CPL的情况下,放射线防护效果奏效。
从图4可知,CPL给予群(图3)比对照群(图2)的平均存活天数长。
在小鼠全身照射后第100天的平均存活天数如下所示。放射剂量 对照群CPL群7.5Gy 71天全部存活7.75Gy34天 92天8.0Gy 25天 61天8.25Gy19天 26天8.5Gy 16天 16天从这些结果可证实,在从放射线照射前开始给予CPL的情况下,放射线防护效果奏效。
工业可利用性当在放射线照射前给予时,本发明所提供的含缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分的放射线防护剂显示出对于放射线全身照射的放射线防护效果。另外,由于本发明中作为有效成分使用的聚乳酸混合物是来自生物体成分的乳酸低聚物,因而生物适合性高、副作用少。
权利要求
1.放射线防护剂,该防护剂含有缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
2.权利要求1的放射线防护剂,该防护剂用于预防和/或治疗由放射疗法引起的疾病。
3.权利要求1或2的放射线防护剂,其中所述聚乳酸中的重复单元乳酸实质上由L-乳酸构成。
4.权利要求1-3中任一项的放射线防护剂,其中所述缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物为如下制得的成分使乳酸在惰性气氛下脱水缩合,使所得反应液的可溶于乙醇和甲醇的部分经反相柱层析,用pH2-3的25-50%重量乙腈水溶液进行洗脱后,用pH2-3的90%重量或以上的乙腈水溶液洗脱得到的流分。
5.权利要求4的放射线防护剂,其中所述脱水缩合在氮气气氛下、通过分段减压和升温来进行。
6.权利要求4或5的放射线防护剂,其中所述反相柱层析通过ODS柱层析进行。
7.放射线防护用饮食品,其含有缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
全文摘要
本发明的目的在于提供具有放射线防护作用、无有害副作用的放射线防护剂以及使用了所述放射线防护剂的饮食品。本发明提供含有缩合度3-19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分的放射线防护剂以及使用了所述放射线防护剂的饮食品。
文档编号A61K31/765GK1433315SQ00818702
公开日2003年7月30日 申请日期2000年11月29日 优先权日1999年12月3日
发明者村山千惠子, 大泉幸雄, 村上正裕 申请人:天藤制药株式会社
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