专利名称：糖尿病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及糖尿病治剂。
通常，糖尿病有胰岛素依赖型(I型)与非胰岛素依赖型(II型)，糖尿病患者中90％以上属于后者。
糖尿病的治疗中，配合运动疗法、饮食疗法的同时，I型糖尿病使用胰岛素注射剂，II型糖尿病主要使用胰岛素以外的口服剂。作为在II型糖尿病的治疗中使用的口服剂，有磺酰脲类(SU)等胰岛素分泌刺激剂及双胍类等厌氧性糖酵解促进剂。
糖尿病治疗的最大目标是预防糖尿病性并发症的发作。然而，在对于长期给用胰岛素分泌刺激剂及厌氧性糖醇解促进剂的患者的临床报告中，指出了通过这些制剂的给用未必能达到预防糖尿病性并发症发作的效果。
另外，也出现了各种关于胰岛素分泌刺激剂的给用会引起病情严重的持续性低血糖的报告；特别是其长期给药会增加胰脏的负担，因此病态转移至I型糖尿病的报告；及上述给药引起慢性胰岛素分泌过剩，该慢性胰岛素分泌过剩反而助长综合症发作的报告。
进而，对于厌氧性糖醇解促进剂，出现了具有严重的乳酸中毒、低血糖症等严重副作用的报告[参照“临床成人病”，6(6)，859-865，(1976)等]。
本发明者进行了潜心研究，结果发现，特定的羧酸酰胺衍生物，即4-二乙氧基氧膦基甲基-N-(4-溴-2-氰基苯基)苯甲酰胺，可以用作符合上述目的的糖尿病治疗剂，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供的糖尿病治疗剂，其特征在于，含有有效量的4-二乙氧基氧膦基甲基-N-(4-溴-2-氰基苯基)苯甲酰胺，同时含有药剂学上允许的载体。
在本发明的糖尿病治疗剂中作为有效成分的4-二乙氧基氧膦基甲基-N-(4-溴-2-氰基苯基)苯甲酰胺是本发明者先前作为抗炎症剂等的有效成分化合物提出(参照日本专利公开昭61-15199号公报)，之后作为高脂血症治疗剂的有效成分化合物开发(参照日本专利公开昭63-264421号公报及专利公开平3-68592号公报)的化合物。
该化合物，根据上述各公报中记载的方法，例如可以通过4-二乙氧基氧膦基甲基苯甲酰氯(4-ジエトキシホスフイノイルメチルベンズクロリド)等羧酰氯与4-溴-2-氰基苯胺之间的反应制备。
但是，在上述各公报中，没有记载该化合物可以有效用于糖尿病的治疗，当然其血糖降低作用也完全没有暗示。
上述化合物，尤其对于II型糖尿病的治疗及糖尿病性并发症的预防具有优良的效果。而且，其优良特征在于不产生以往这种糖尿病治疗剂出现的非常严重的副作用。
本发明的糖尿病治疗剂，以含有上述化合物作为有效成分这一点为必要条件，通常，含有该化合物的同时，利用该领域中惯用的药剂学上允许的载体，根据给药方法调制成各种剂型。
这里作为药剂学上允许的载体，根据所调制的剂型，可以单独使用通常在该领域中广泛应用的各种稀释剂或溶剂、填充剂、增量剂、结合剂、悬浮剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂、湿润剂等，也可以组合两种以上使用。而且，根据需要，可以在上述制剂中适当添加该领域中通常使用的助溶剂、缓冲剂、防腐剂、着色剂、香料、调味剂等一种或一种以上。
本发明治疗剂的剂型及给药路径没有特别的限定，可以适当确定。作为剂型，可以例举片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、液剂、乳剂、悬浮液剂等经口给药制剂，以及注射剂(皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内注射剂等)等非经口给药制剂。上述经口给药制剂被经口给用。注射剂等非经口给药制剂，单独或与葡萄糖、氨基酸等常用补液混合后静脉内给药，或单独经肌肉内、皮内、皮下或腹腔内给药。
本发明的糖尿病治疗剂，使用药剂学上允许的载体，利用该制剂领域中常用方法调制。例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等经口给药制剂是利用白糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇等赋形剂；糖浆、阿拉伯树胶、山梨糖醇、黄蓍胶、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂；淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素、聚乙烯醇等崩解剂；滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅石等润滑剂；和月桂酸钠、甘油等湿润剂，根据常规方法调制。
另外，注射剂、液剂、乳剂、悬浮液剂、糖浆剂等是例如适当使用乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、芝麻油等溶解有效成分的溶剂；失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、加氢蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂等表面活性剂；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等纤维素衍生物、黄蓍胶、阿拉伯树胶等天然橡胶类等悬浮剂；和对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、山梨酸盐等防腐剂，根据常规方法调制。
在本发明的糖尿病治疗剂中必须含有的有效成分化合物的量，可以在广范围内适当选择。通常，在制剂中含有1～70重量％的范围内选择是适宜的。
本发明的糖尿病治疗剂的给药量，没有特别的限定，可以根据剂型、给药路径、患者的年龄、体重、疾病的程度等任意决定。通常，经口给药制剂在各剂型中含有的有效成分的量，约为0.05-80mg/日/kg患者体重，优选约为0.1-50mg的范围是适当的，当然这个范围可以根据需要适当增减。
片剂的调制按如下处方，调制每一片含有250mg 4-二乙氧基氧膦基甲基-N-(4-溴-2-氰基苯基)苯甲酰胺(以下称为“化合物A”)作为有效成分化合物的片剂(1000片)。
成分 量(g)化合物A250乳糖(日本药典产品) 33.3玉米淀粉(日本药典产品) 16.4羧甲基纤维素钙(日本药典产品) 12.8甲基纤维素(日本药典产品) 6.0硬脂酸镁(日本药典产品) 1.5总量 320根据上述处方，将化合物A、乳糖、玉米淀粉及羧甲基纤维素钙充分混合，利用甲基纤维素水溶液实施颗粒化，通过24网孔的筛，与硬脂酸镁混合并冲压成片剂。
胶囊剂的调制按如下处方，调制每个胶囊中含有250mg化合物A的硬质明胶胶囊(1000个)。
成分 量(g)化合物A 250结晶纤维素(日本药典产品)30玉米淀粉(日本药典产品) 17滑石(日本药典产品) 2硬脂酸镁(日本药典产品) 1总量300根据上述处方，将各成分粉碎成细粉末，充分混合而使其成为均匀的混合物，之后填充至具有所需尺寸的经口给药用的明胶胶囊中，得到了目标胶囊。
颗粒剂的调制按如下处方，调制每1g含有500mg化合物A的颗粒剂(1000g)。
成分 量(g)化合物A 500玉米淀粉(日本药典产品)250乳糖(日本药典产品)100结晶纤维素(日本药典产品) 100羧甲基纤维素钙(日本药典产品) 40羟丙基纤维数(日本药典产品)10总量 1000根据上述处方，将化合物A、玉米淀粉、乳糖、结晶纤维素及羧甲基纤维素钙混合之后，在混合物中加入羟丙基纤维素水溶液并进行混合，挤出后用造粒机造粒，并在50℃下干燥2小时，得到了目标颗粒剂。
下面，例举以本发明的糖尿病治疗剂有效成分化合物为基础进行的药理试验例。
在本试验中，将体重为2kg左右的新西兰白兔(New Zealand WhiteRabbit)分为第1组5只、第2组6只、第3组6只的三个组使用。
第1组兔，利用常用饲料(兔用标准实验饲料，Standard LaboratoryChow for Rabbits，Shanghai Shengwang Experimental Animal Ranch(P.R.China)公司)进行饲养(正常组)。
对于第2组兔，供给在上述兔用标准实验饲料中含有10％猪油和37％蔗糖的高脂糖饲料4周，确认血液中的葡萄糖浓度上升之后，给用含有1％本发明的糖尿病治疗剂有效成分化合物(化合物A)的上述高脂糖饲料进行饲养(本发明组)。
第3组兔，利用在上述兔用标准实验饲料中含有10％猪油和37％蔗糖的高脂糖饲料进行饲养(对照组)。
让各组兔自由摄取。摄取量对于所有组的各个兔，达到了每只35g/kg/日。试验时间(饲料投放时间)为24周。
在试验开始后不久(0周后)、4周后、8周后、12周后、16周后、20周后及24周后，使各组兔绝食一夜，从耳动脉进行采血，使用市售的利用酶法的葡萄糖测定试剂盒(Glucose Determination Kit(Glucoseoxidase-peroxidase method)，Shanghai Rongsheng Biotech Inc.(P.R.China)公司制造)，测定血浆中的葡萄糖浓度(mg/dl)。
得到的结果(平均值±SD(标准偏差))如下面表1所示。表1
根据表1的结果可以看出，饲喂不含本发明的糖尿病治疗剂有效成分化合物(化合物A)的高脂糖饲料的组(第3组，对照组)中，血液中的葡萄糖浓度在试验期间持续上升，与此相对，从4周后开始饲喂含有化合物A的高脂糖饲料的组(第2组，本发明组)中，通过使用该化合物A，饲喂后随时间推移血液中葡萄糖浓度的降低很明显。根据该结果，可以判断上述有效成分化合物对糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗具有优良的效果。
权利要求
1.一种糖尿病治疗剂，其特征在于，同时含有有效量的4-二乙氧基氧膦基甲基-N-(4-溴-2-氰基苯基)苯甲酰胺和药剂学上允许的载体。
2.根据权利要求1所述的治疗剂，其用作II型糖尿病治疗剂。
3.根据权利要求1所述的治疗剂，其用作血糖降低剂。
全文摘要
本发明提供糖尿病治疗剂，尤其是对II型糖尿病的治疗及糖尿病性并发症的预防具有显著效果的糖尿病治疗剂。该治疗剂含有有效量的4－二乙氧基氧膦基甲基－N－(4－溴－2－氰基苯基)苯甲酰胺。
文档编号A61K31/66GK1454089SQ00819926
公开日2003年11月5日 申请日期2000年9月29日 优先权日2000年9月29日
发明者尹卫东, 堤一彦 申请人:尹卫东, 株式会社大塚制药工场