专利名称：枸橼酸莫沙必利的制药用配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种消化道动力药的剂型，具体讲是枸橼酸莫沙必利分散片。
枸橼酸莫沙必利，即(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉]甲基}苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，为大日本制药株式会社开发的第三代胃动力药，参见例如日本专利JP3090274，欧洲专利EP0243959，美国专利US4870074。枸橼酸莫沙必利为新型胃动力药，强效选择性5-HT4受体激动剂，使神经末梢的乙酰胆碱释放增加，从而促进胃排空[KatayamaK，Morio Y，Haga K，et al.cisapride.a gastroprokinetic agent，binds to5-HT4 receptors [J].Nippon Yakurigaku Zasshi，1995，105(6)461---468.]临床用于慢性胃炎，功能性消化不良，反流性食管炎及手术伴随的一系列胃肠道症状的缓解。[金华、张铁军，枸橼酸莫沙必利——新型胃动力药，药学进展，2000，24(5)306-308]。
现枸橼酸莫沙必利的剂型有2.5mg、5mg片剂和10mg/袋散剂。使用散剂有如下一些限制和不足之处1、使用不便。
2、不易保存，易变质和污染。
另一方面，枸橼酸莫沙必利的普通片剂也存在以下缺点1、普通片剂存在溶解速度慢，溶解度小的缺点，对药物的吸收有一定的影响。
2、普通片剂的体积较大，或一次常用多片，特别是给老、幼和吞服固体存在困难的病人治疗带来了麻烦。
因而需要枸橼酸莫沙必利新的给药剂型来克服以上缺点，所述新剂型可方便病人用药，并可使药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高。本发明的目的是提供这种新剂型的配方及其制备方法，也就是提供枸橼酸莫沙必利分散片的配方及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案制备用于生产可分散片剂的适当的组合物不但需要研究活性成分的理化性质的配伍禁忌，还要寻找符合不同要求的合适的赋形剂。由于组合物的赋形剂和辅料，很大程度上取决于制备该分散片剂所选择的方法。湿法制粒压片是制备该分散片剂所选择的方法。
根据中国药典2000版，定义分散片的参数如下分散均匀性取分散片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
溶出度检查溶出度测定方法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)测定。
由本发明提供的适合制备分散片的配方，除了由活性成分枸橼酸莫沙必利外，还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。
枸橼酸莫沙必利是本发明配方中的活性成分。在配方中枸橼酸莫沙必利的含量占总配方重量的3％。枸橼酸莫沙必利可按例如日本专利JP3090274，欧洲专利EP0243959，美国专利US4870074中所述方法制备。
因为分散片的关键参数是它们在水中的崩解速度，所以选择合适的崩解剂是最重要的步骤之一。本发明配方中的崩解剂有低取代羟丙基纤维素(Ls-HPC)、羟甲淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲纤维素钠(CCMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙。崩解剂的含量为总配方重量的9-30％。
作为本发明配方的合适稀释剂为含有总配方重量的5-15.5％的淀粉和总配方重量的14-70％的乳糖和总配方重量的9-30％微晶纤维素三者的混合物。其中微晶纤维素兼有崩解剂作用。
作为本发明配方的粘合剂为羟丙甲纤维素(HPMC)，其含量为总配方重量的1-2％。
作为本发明配方的润滑剂为硬脂酸镁，其含量为总配方重量的0.5-1％。
作为本发明配方的助流剂为微粉硅胶，其含量为总配方重量的2.5-5％。
下面实施例用来说明本发明的具体实施。
实施例1分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉10％乳糖51％微晶纤维素 11％低取代羟丙基纤维素 20％羟丙甲纤维素1％
硬脂酸镁0.7％微粉硅胶3.3％制备方法活性成分枸橼酸莫沙必利过180目筛，所有辅料过120目筛备用。
1.称取配方量的淀粉、乳糖、微晶纤维素和崩解剂，用适宜的混合器混合均匀。
2.称取以上配方量的枸橼酸莫沙必利，将其以等量递加稀释法加入混合辅料中，每次充分混合过40目筛直至完全混合均匀。
3.用2％HPMC40％乙醇液制备软材，18目筛制湿颗粒。
4.将上项所得湿颗粒于50℃通风干燥，2小时取出后18目筛整粒。
5.称取以上配方量微粉硅胶及硬脂酸镁混合上项颗粒，充分混匀。
6.于压片机上用8mm冲压制，即得。
得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例2分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉13％乳糖40％微晶纤维素 23％低取代羟丙基纤维素 15％羟丙甲纤维素1.5％硬脂酸镁0.5％微粉硅胶4％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例3分散片由以下制药用配方制备
成分 ％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉 10％乳糖 48％微晶纤维素 17％低取代羟丙基纤维素 17％羟丙甲纤维素 1.3％硬脂酸镁 0.7％微粉硅胶 3％制备方法同实施例1本实施例为本发明的最佳实施例。
得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度符合规定实施例4分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉8％乳糖44％微晶纤维素 15％羟甲淀粉钠 24％羟丙甲纤维素1.7％硬脂酸镁0.8％微粉硅胶3.5％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度符合规定实施例5分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)
枸橼酸莫沙必利 3％淀粉15％乳糖20％微晶纤维素 27％羟甲淀粉钠 28％羟丙甲纤维素1.8％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶4.5％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度符合规定实施例6分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉9％乳糖62％微晶纤维素 10％羟甲淀粉钠 10％羟丙甲纤维素1.9％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶3.4％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。溶出度符合规定实施例7分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉11％
乳糖35％微晶纤维素 20％交联羧甲纤维素钠25％羟丙甲纤维素1.4％硬脂酸镁0.6％微粉硅胶4％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例8分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉10％乳糖51％微晶纤维素 11％交联羧甲纤维素钠20％羟丙甲纤维素1％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶3.3％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例9分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉13％乳糖40％微晶纤维素 23％
交联羧甲纤维素钠15％羟丙甲纤维素1.5％硬脂酸镁0.5％微粉硅胶4％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例10分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉10％乳糖48％微晶纤维素 17％交联聚乙烯吡咯烷酮 17％羟丙甲纤维素1.3％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶3％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例11分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉8％乳糖44％微晶纤维素 15％交联聚乙烯吡咯烷酮 24％羟丙甲纤维素1.7％
硬脂酸镁0.8％微粉硅胶3.5％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例12分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉15％乳糖20％微晶纤维素 27％交联聚乙烯吡咯烷酮 28％羟丙甲纤维素1.8％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶4.5％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例13分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉9％乳糖62％微晶纤维素 10％预胶化淀粉 10％羟丙甲纤维素1.9％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶3.4％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例14分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉11％乳糖35％微晶纤维素 20％预胶化淀粉 25％羟丙甲纤维素1.4％硬脂酸镁0.6％微粉硅胶4％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定实施例15分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉10％乳糖51％微晶纤维素 11％预胶化淀粉 20％羟丙甲纤维素1％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶3.3％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性
在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度符合规定实施例16分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸 莫沙必利 3％淀粉10％乳糖51％微晶纤维素 11％羧甲基纤维素钙 20％羟丙甲纤维素1％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶3.3％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度符 合规定实施例17分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉13％乳糖40％微晶纤维素 23％羧甲基纤维素钙 15％羟丙甲纤维素1.5％硬脂酸镁0.5％微粉硅胶4％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度符合规定实施例18分散片由以下制药用配方制备成分％(按重量计算)枸橼酸莫沙必利 3％淀粉10％乳糖48％微晶纤维素 17％羧甲基纤维素钙 17％羟丙甲纤维素1.3％硬脂酸镁0.7％微粉硅胶3％制备方法同实施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分钟全部崩解并通过2号筛。
溶出度 符合规定
权利要求
1.以含量在总配方重量的3％的枸橼酸莫沙必利作为活性成分，加有合适的赋形剂和辅助剂，适合用湿法制粒压片法制备分散片剂的制药用配方。
2.如权利要求1所述的配方，其中所述的合适的赋形剂和辅助剂包括崩解剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。
3.如权利要求2所述的配方，其中崩解剂是低取代羟丙基纤维素、羟甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙。
4.如权利要求3所述的配方，崩解剂的含量为总配方重量的9-30％。
5.如权利要求2所述的配方，含有总配方重量的5-15％的淀粉和总配方重量的14-70％的乳糖和总配方重量的9-30％微晶纤维素三者的混合物作为稀释剂。
6.如权利要求2所述的配方，含有羟丙甲纤维素作为粘合剂，其含量为总配方重量的1-2％。
7.如权利要求2所述的配方，含有微粉硅胶作为助流剂，其含量为总配方重量的2.5-5％。
8.如权利要求2所述的配方，含有硬脂酸镁作为润滑剂，其含量为总配方重量的0.5-1％。
全文摘要
本发明公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸橼酸莫沙必利的制药用配方,其中除含有活性成分枸橼酸莫沙必利外,还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。所述药用配方适用于制备可分散片剂,该分散片在19℃～21℃水中,3分钟全部崩解并通过2号筛。溶出度也符合有关规定。
文档编号A61K31/535GK1359680SQ0113374
公开日2002年7月24日 申请日期2001年12月26日 优先权日2001年12月26日
发明者柯尊洪 申请人:成都康弘制药有限公司