专利名称：糠酸莫米松鼻喷剂及其制备方法
技术领域：
本发明是关于含有糠酸莫米松药理活性组份的鼻喷剂及其制备方法。属于制药技术领域。
人鼻腔是药理活性组份吸收的有效器官。从八十年代起，随着科技水平的不断提高，经鼻腔黏膜吸收来发挥药理活性组份的局部或全身治疗作用的新制剂——统称鼻腔给药系统(Nasal Drug Delirery System)的研究与开发进展迅速。
鼻腔喷雾剂(Nasal Spray)是近年发展的鼻腔给药新剂型。药理活性组份与辅料溶液(或混悬液)灌装在在一个能高度雾化且具有精确定量阀门的容器内，采用手动揿压给药。鼻腔喷雾剂具有使用方便、作用迅速、吸收良好等优点。所以，鼻腔喷雾剂新剂型的问世，受到广大患者和临床医师的高度评价。
糖皮质甾体激素是治疗过敏性疾病最常用的药物之一。使用含激素药物的鼻腔喷雾剂已成功用于过敏性(包括季节性或非季节性)鼻炎的预防和治疗。例如，有常用的丙酸倍氯米松鼻腔喷雾剂。
但是，不管采用何种途径给药，大多数激素药物常常会产生全身吸收。由于慢性疾病需要长期用药，激素药物的使用不可避免会引起较严重的全身不良反应，包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制。所以，从临床治疗角度看，对上呼吸道过敏性炎症，用鼻喷剂为治疗手段，最好的药物吸收模式是在局部、而不会或者尽可能少地进入全身血液循环。糠酸莫米松(Mometasone Furoate)，是一种用于治疗炎症的甾体激素类化合物。由先灵(Schering)公司研究成功的糠酸莫米松一水合物鼻喷剂(商品名Nasonex)是个鼻腔局部吸收良好的制剂。该制剂每喷释药量50微克，成人每日用药量为200微克，据有关试验结果表明，几乎无药物进入全身血液循环。
先灵(Schering)公司申请的糠酸莫米松一水合物及有关鼻喷剂的制备工艺的专利有中国专利CN1059911、中国专利CN1030920、中国专利CN1139384、美国专利US6127353、美国专利US6180781。专利发明人声称糠酸莫米松只有制成糠酸莫米松一水合物才能制得稳定、有效的鼻喷剂。糠酸莫米松一水合物的制备可以采用将糠酸莫米松的有机溶液滴入85摄氏度的水中制成过饱和溶液，静置过夜使析出沉淀。然后收集产物、干燥而获得糠酸莫米松一水合物(参中国专利CN1030920)。该工艺过程复杂，除了要使用大量有机溶剂外，还要花费大量时间，带来了生产成本高、设备投资大、产品中残留的有机溶剂等问题。
本发明的目的是为了克服糠酸莫米松一水合物鼻喷剂存在的上述问题。
发明的详述本发明以糠酸莫米松无水物为原料，经超细粉碎至一定范围粒径后，按特殊配方制成糠酸莫米松水混悬剂。
糠酸莫米松属于甾体激素类化合物，难溶于水，因此将糠酸莫米松无水物制成水混悬液的鼻喷剂时需要加入一定的助悬剂，以形成较稳定的混悬液；为促进疏水性药物糠酸莫米松的吸收，还可以加入多元醇类、或适量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类；糠酸莫米松无水物的粒径范围宜在5微米至100微米之间；鼻喷剂介质的pH值应为酸性，例如，介质的pH值为2.0～7.0较好。
按本发明提供的工艺可制得含糠酸莫米松浓度为0.02％至0.10％的水混悬型鼻喷剂。工艺的过程包括将糠酸莫米松无水物进行超细粉碎，制得粒径范围在5微米至100微米的物料；将糠酸莫米松无水物于105摄氏度干燥至恒重；与微晶纤维素(MMC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)制成水混悬剂；这里的微晶纤维素的作用是利用其巨大的表面积吸附糠酸莫米松微粒，同时增加药物在鼻黏膜的黏附力和逗留时间。微晶纤维素的粒径范围应在10微米至100微米之间；羧甲基纤维素钠起助悬剂作用，以减慢药物及其载体在水介质中的沉降速度。微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的比例为99.5％∶0.5％(重量/重量)至50％∶50％(重量/重量)之间；微晶纤维素和羧甲基纤维素钠二者的总重量为混悬剂的0.5％至5.0％(重量/重量)之间；为促进疏水性药物糠酸莫米松的吸收，可以加入丙二醇、甘油、PEG400等多元醇；也可以加入适量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，如吐温系列，以增加其吸收、助悬作用；可以加入季铵盐类，如氯化苯甲烃胺(洁尔灭)、溴化苯甲烃胺(新洁尔灭)；或与苯乙醇、苯甲醇合用；水混悬型鼻喷剂介质的pH值为2.0～7.0较好。
制剂质量研究1、晶形稳定性试验方法按本发明所提供的处方，加入除微晶纤维素和羧甲基纤维素钠以外的全部主、辅料，制成含糠酸莫米松0.05％浓度的混悬液。将所制得的混悬液置于往复式震荡仪内，于45摄氏度，以每分钟110次的速度振荡运动168小时；然后取出混悬液于4摄氏度静置48小时；取出混悬液，弃去上层清液，用水少量多次洗涤沉淀；沉淀于显微镜下(4×10，4×20倍)检查其晶形，并作DSC检测，结果显示粉碎前药物呈针状结晶，粉碎后药物的晶形呈不规则块状；其晶形及其大小在晶形稳定性试验前后并无改变；DSC检测证明被测药物在晶形稳定性试验前后的图谱并无任何变化，吸热峰(即熔点)均为230摄氏度，未见有水合物分解的吸热峰出现(见附
图1、附图2)。如果有水合物分解的吸热峰出现，预见应在100摄氏度左右。
2、再混悬后药物含量的均一性试验取三批样品，振摇数次后，于不同方位取样五次，测定混悬液含量的均一性，结果见表一表一 样品药物含量均一性检测结果
结论本品振摇后能迅速均匀分散，不同方位药物含量的均一性良好。
3、每喷主药含量的均匀性试验按本发明所提供的方法，制备含糠酸莫米松无水物0.05％浓度的水混悬液，装入每喷0.10毫升(含主药50微克)的鼻喷剂装置内，测定每喷主药含量的均匀性，结果见表二表二 每喷主药含量均匀性检测结果
结论上述检测结果表明本品的每喷主药含量均匀性良好。
4、药物稳定性试验依照国家药品监督管理局新药申报规定，对按本发明所提供的方法制得的糠酸莫米松鼻喷剂进行下列项目测试①4500 Lux光照仪②60摄氏度10天③40摄氏度，1月、2月、3月④室温留样3月⑤恒温(25摄氏度)、恒湿(75％)3月⑥4摄氏度，3月分别考察性状、pH值、降解产物、含量等项目。药物稳定性试验的结果表明，按本发明所提供的方法制得的糠酸莫米松无水物鼻喷剂在上述条件下是稳定的。
动物药效试验采用染料伊文思兰渗出法，测定按本发明所提供的方法制得的糠酸莫米松无水物鼻喷剂对组胺处理的大鼠鼻腔毛细管渗透性的影响，结果见表三
表三 不同药物处理对大鼠鼻腔伊文思兰渗出浓度的影响(X±SD/毫升n＝8)
*与未用组胺处理组比较，P＜0.01**与生理盐水组比较，P＜0.01以上试验结果表明，按本发明所提供的方法制得的糠酸莫米松无水物鼻喷剂与进口的Nasonex商品比较，在同一剂量下，对大鼠由组胺所致鼻腔毛细管渗透性的增加，都有明显的拮抗作用。
动物毒性研究1、动物急性毒性试验将按本发明所提供的方法制得的糠酸莫米松无水物鼻喷剂，经家兔鼻腔给药；发现采用2毫克/公斤(相当临床剂量的1000倍)时，未出现毒性反应和死亡，证明该鼻喷剂对家兔无急性毒性；2、鼻腔黏膜刺激性试验将按本发明所提供的方法制得的糠酸莫米松无水物鼻喷剂，经家兔鼻腔连续给药七天，观察单次和多次给药后鼻腔黏膜的水肿、充血等情况。结果表明，该鼻喷剂对家兔鼻腔黏膜无明显刺激作用；另外，将本品在豚鼠进行的鼻腔过敏性试验也证明该鼻喷剂对鼻腔黏膜无致敏性。
结论按本发明所提供的方法制得的糠酸莫米松无水物鼻喷剂，经动物鼻腔给药，证明其全身急性毒性及局部刺激性都是很低的。
本发明提供的工艺过程，具有简便可靠，重现性良好的优点。实验数据表明按本发明的工艺制得的产品，其药物的晶型稳定、药物在混悬剂中的均匀性和在再混悬后的均一性都为良好。经多种条件考察证明，按本发明的工艺制得的产品是稳定的。
将按本发明的工艺制得的鼻喷剂与相同剂量的Nasonex商品作对家兔鼻黏膜渗透性的对照试验，结果表明两者有相同的药效；动物毒性试验和对鼻黏膜刺激试验的结果表明，本发明的产品是十分安全的。
以下的实施例可进一步具体说明本发明的方法，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1、一种含有糠酸莫米松水混悬液的鼻喷剂，糠酸莫米松为无水物，糠酸莫米松的粒径范围在5微米至100微米；鼻喷剂还包括药用辅料，鼻喷剂的介质为水。
实施例2、按实施例1所述的鼻喷剂，但所述的药用辅料包括助悬剂微晶纤维素(MMC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的比例为99.5％∶0.5％(重量/重量)至50％∶50％(重量/重量)之间；微晶纤维素和羧甲基纤维素钠二者的总重量为混悬剂的0.5％至5.0％(重量/重量)之间。
实施例3、按实施例2所述的鼻喷剂，但所述的药用辅料还包括由丙二醇、甘油、PEG400等多元醇中的任意一种或几种组成的吸收促进剂；还可以加入适量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类如吐温系列。
实施例4、按实施例1、2、3所述的鼻喷剂，糠酸莫米松浓度为0.02％至0.10％。
实施例5、按实施例1、2、3所述的鼻喷剂，水混悬液的pH值为2.0～7.0。
实施例6、按实施例4所述的鼻喷剂，水混悬液的pH值为2.0～7.0。
实施例7、按实施例1、2、3、4、5所述的鼻喷剂，糠酸莫米松的浓度为0.05％，每次使用时释药量50微克～200微克。
权利要求
1.一种含有糠酸莫米松水混悬液的鼻喷剂，其特征在于糠酸莫米松为无水物，糠酸莫米松的粒径范围在5微米至100微米；鼻喷剂还包括药用辅料，鼻喷剂的介质为水。
2.按权利要求1所述的含有糠酸莫米松水混悬液的鼻喷剂，其特征在于所述的药用辅料包括助悬剂微晶纤维素(MMC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的比例为99.5％∶0.5％(重量/重量)至50％∶50％(重量/重量)之间；微晶纤维素和羧甲基纤维素钠二者的总重量为混悬剂的0.5％至5.0％(重量/重量)之间。
3.按权利要求2所述的含有糠酸莫米松水混悬液的鼻喷剂，其特征在于所述的药用辅料还包括由丙二醇、甘油、PEG400等多元醇中的任意一种或几种组成的吸收促进剂；还可以加入适量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类如吐温系列。
4.按权利要求1、2、3所述的含有糠酸莫米松水混悬液的鼻喷剂，其特征在于糠酸莫米松浓度为0.02％至0.10％。
5.按权利要求1、2、3所述的含有糠酸莫米松水混悬液的鼻喷剂，其特征在于水混悬液的pH值为2.0～7.0。
6.按权利要求4所述的含有糠酸莫米松水混悬液的鼻喷剂，其特征在于水混悬液的pH值为2.0～7.0。
7.按权利要求1、2、3、4、5所述的含有糠酸莫米松水混悬液的鼻喷剂，其特征在于糠酸莫米松的浓度为0.05％，每次使用时释药量50微克～200微克。
全文摘要
一种采用糠酸莫米松无水物制成水混悬型的鼻喷剂及其制备方法,糠酸莫米松的粒径范围在5微米至100微米;介质中不溶性药物的载体为微晶纤维素(MMC),助悬剂为羧甲基纤维素钠(CMC－Na)。本发明提供的工艺过程,具有简便可靠,重现性良好的优点,药物的晶型稳定、药物在混悬剂中的均匀性和在再混悬后的均一性良好。可用于过敏性(包括季节性或非季节性)鼻炎的预防和治疗。
文档编号A61K9/12GK1359681SQ0113915
公开日2002年7月24日 申请日期2001年12月21日 优先权日2001年12月21日
发明者李常法 申请人:上海华联制药有限公司