专利名称：含有洛索洛芬的肌肉内注射用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的含有洛索洛芬的药物制剂。具体来说，本发明涉及含有洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的肌肉内注射的制剂，其具有优异的抗炎镇痛作用。
背景技术：
洛索洛芬(化学名称2-[4-(2-氧代环戊烷)苯基]丙酸)是一种丙酸类的非甾类抗炎药物(NSAID)并且由下式表示 上述药物一般使用的是钠盐的形式，也就是说洛索洛芬钠。
洛索洛芬钠可以有效治疗类风湿性关节炎、变形性关节炎、腰骶应变、粘连性囊炎和肩臂颈综合征。还已知该药物可以有效减轻术后或创伤后疼痛，或者用于拔牙后的镇痛。通常，广泛使用其口服片剂。
上述药物引起比任何其他丙酸类NSAID药物相对小的胃肠失调，但在长期给药时仍然会引起副作用如胃肠失调和消化性溃疡。所以，目前有若干研究开发其透皮制剂，例如缓释粘合制剂[PCT/JP1997/02936，韩国专利申请号98-41351(1998年10月)，美国专利号4,740374(1988年4月26日)，PCT/WO 95/16440(1995年6月22日)，韩国专利申请号96-38430(1996年9月5日)]。这些透皮制剂的优点在于它们可以减轻由于给难以口服吸收或需要长期给药的患者施用口服制剂带来的副作用或不舒适。然而，上述制剂也必须含有与上面开发的粘合制剂相同方式的聚合物，并且因此可能由于长时间粘合引起皮疹或皮肤变应性变态反应，如瘙痒等。它们也会引起其他副作用，例如使患者在运动时感觉不适。此外，尽管可以控制药物透过皮肤的吸收速率，但是它需要长时间来获得预期的治疗效果，这归因于经皮吸收速率或吸收量中存在的差异，它取决于疼痛部分和个体各自的体质。所以，透皮制剂的缺陷在于它们无法在患有严重疼痛的紧急情况中使用。
洛索洛芬钠具有不同于酮洛芬和布洛芬的反应机理，一般被称作丙酸类NSAID药物。它通过对前列腺素的生物合成的抑制作用具有优异的抗炎镇痛效果，前列腺素是炎症和疼痛的一种病原体。也就是说，这种药物是前药，其在口服给药的酮还原酶的作用下体内代谢转化为反式-OH代谢产物，即2-[对-(反式-2-羟基环戊基)苯基]丙酸]。上述代谢产物通过对环加氧酶的抑制作用显示出优良的抗炎镇痛作用，环加氧酶是一种前列腺合成酶[Matsuda等，Japanese journal ofInflammation，2卷，3期，Summer，263-266页(1983)]。酮还原酶主要分布在肝脏或肾脏内[Tanaka等，Japanese Journal ofInflammation，3卷，2期，Spring，151-155页(1983)]。这种酶使洛索洛芬钠代谢为反式-OH代谢产物，表现出强大的抗炎镇痛效果。还知道这种酶当存在于皮肤的表面上时也表现出等效的药理作用[美国专利好4,740,374(1988，04，26)]。处于上述原因，含有洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的口服制剂如片剂被广泛销售(Loxonin或Loxfen)。另外，外用制剂如粘合制剂和贴剂目前业已被研究。与此形成对照，迄今为止没有报导过这种药物的肌肉内注射剂。
如上所述，在难以口服吸收的严重情况中或在患有胃肠失调的情况中难以施用目前业已开发出的洛索洛芬的口服制剂。然而，在大量研究中贴剂还未被完全开发出来。另外，洛索洛芬的透皮制剂必须含有许多辅剂如渗透促进剂，并且因此可以引入副作用如皮疹。此外，由于长时间粘合在机体的某个部位，它们可以引起限制运动的不舒适。具体来说，由于炎症或疼痛可能出现在关节处，经皮吸收的贴剂可能会在连续提供预期药理学作用上存在许多问题，例如因为它们很容易由于关节运动而从皮肤上脱落。
所以，需要新的洛索洛芬的制剂，其能够适用于难于口服吸收的患者并且可以解决透皮给药造成的所有缺陷。
发明内容
本发明人进行了大量的研究来开发新的洛索洛芬制剂。因此，本发明人发现，洛索洛芬钠在酮还原酶的存在下通过转化为反式-OH代谢产物既可以在皮肤上也可以在肌肉内提供优异的抗炎镇痛作用。基于上述内容，本发明人认为洛索洛芬的肌肉内注射剂也适用于难以口服吸收的患者。此外，发现在与口服制剂比较时，它在较小量时就具有等效或更高的抗炎镇痛作用同时具有快速作用，并且没有任何口服制剂的副作用。所以，完成了下列发明。
本发明涉及一种含有下式的洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的肌肉内注射剂的药物组合物 在一个优选实施方式中，洛索洛芬的药学可接受盐是洛索洛芬钠。
此后，本发明将作详细解释。如上所述，洛索洛芬或其药学可接受盐在口服给药时以无活性形式吸收到胃肠道内。随后，其在肝脏或肾脏内的酮还原酶的作用下转化为反式-OH代谢产物，产生优良的抗炎镇痛作用。在皮肤上的酮还原酶的作用下它也转化为反式-OH代谢产物表现出相同的功效。然而，本发明人认为在肌肉内，它们在酮还原酶的作用下也转化为反式-OH代谢产物具有相似的作用，具体而言，甚至在1/2-2/3的片剂质量下具有等效或更高的作用。此外，通常治疗患有疼痛的患者首先要求获得抗炎镇痛效果。本发明的肌肉内注射剂还提供满足上述要求的快速作用。
本发明提供一种洛索洛芬的肌肉内注射制剂，其可以解决口服制剂如片剂的副作用，例如口服给药时在难以口服吸收或长期给药后患有胃肠失调的患者中的使用局限性。所述的制剂同时解决了外用制剂的副作用，例如使用的不适感、皮肤变应性变态反应等。具体而言，一般可以用于需要快速药理学作用的患者中。
本发明的制剂可以适当开处方。为了保持贮存稳定性，可注射的酸性水溶液和缓冲剂如磷酸盐缓冲剂可以用来调节其pH，由此使注射剂具有优良的物理和化学稳定性。
更加具体地说，通过把洛索洛芬或其药学可接受盐溶解在与稳定剂或增溶助剂合用的注射用水中并将所得的溶液灭菌，例如高温真空下或通过无菌过滤来灭菌，可以制备本发明的制剂。注射用水可以是蒸馏水或缓冲液，例如磷酸盐缓冲液或磷酸二氢钠(NaH2PO4)-柠檬酸缓冲液(pH范围在3.5-7.5)。磷酸盐可以是钠或钾盐的形式，或是无水或水合物的形式，并且柠檬酸可以是无水或水合物的形式。可以用在本发明中的稳定剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠(NaHSO4)、偏亚硫酸钠(Na2S2O3)或乙二胺四乙酸。增溶助剂可以是碱如氢氧化钠(NaOH)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)和氢氧化钾(KOH)，和酸如盐酸(HCl)和乙酸(CH3COOH)。
本发明的制剂优选是pH范围在3.5-7.5的溶液。或通过灭菌或冷冻干燥制备的粉末。活性成分的浓度优选是2-20％。
附图简述
图1.是片剂和肌肉内注射剂之间洛索洛芬的药物血浆浓度的对比分布曲线。
实施发明的最佳方式由下列实施例将更好地理解本发明。然而，所属领域技术人员应很容易懂得具体原料和所述的结果仅仅是举例说明，而不限定，而且不应该限定本发明，本发明是由下文的权利要求书全面描述。
注射溶液的制备将洛索洛芬钠和焦亚硫酸钠溶解在注射用蒸馏水中。在高温真空下将该溶液灭菌并灌装到1mL安瓿得到肌肉内注射剂(表1)。表1洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例2洛索洛芬钠和焦亚硫酸钠溶解在注射用蒸馏水中。向其中加入稀盐酸调节pH至6。在高温真空下或通过无菌过滤将所得的溶液灭菌，并且灌装到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表2)。表2洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例3洛索洛芬钠和焦亚硫酸钠溶解在注射用蒸馏水中。向其中加入稀盐酸调节pH至5。在高温真空下或通过无菌过滤将所得的溶液灭菌，并且灌装到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表3)。表3洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例4洛索洛芬钠和偏亚硫酸钠溶解在注射用蒸馏水中。向其中加入稀盐酸调节pH至4。在高温真空下或通过无菌过滤将所得的溶液灭菌，并且灌装到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表4)。表4洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例5将磷酸二氢钾和氢氧化钠溶解在注射用蒸馏水中制备pH6.5的磷酸盐缓冲液。使洛索洛芬钠和焦亚硫酸钠溶解在该制成的缓冲溶液中。在高温真空下或通过无菌过滤将所得的溶液灭菌，并且灌装到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表5)。表5洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例6将磷酸二氢钠·十二水合物和柠檬酸溶解在注射用蒸馏水中制备pH5.4的磷酸盐缓冲液。使洛索洛芬钠和焦亚硫酸钠溶解在该制成的缓冲溶液中。在高温真空下或通过无菌过滤将所得的溶液灭菌，并且灌装到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表6)。表6洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例7将磷酸二氢钾和无水磷酸一氢钠溶解在注射用蒸馏水中制备pH6.8的磷酸盐缓冲液。使洛索洛芬钠和焦亚硫酸钠溶解在该制成的缓冲溶液中。在高温真空下或通过无菌过滤将所得的溶液灭菌，并且灌装到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表7)。表7洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例8将磷酸二氢钾和氢氧化钠溶解在注射用蒸馏水中制备pH 7.0的磷酸盐缓冲液。使洛索洛芬钠和焦亚硫酸钠溶解在该制成的缓冲溶液中。在高温真空下或通过无菌过滤将所得的溶液灭菌，并且灌装到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表8)。表8洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例9将磷酸二氢钾和氢氧化钠溶解在注射用蒸馏水中制备pH7.4的磷酸盐缓冲液。使洛索洛芬钠和焦亚硫酸钠溶解在该制成的缓冲溶液中。在高温真空下或通过无菌过滤将所得的溶液灭菌，并且灌装到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表9)。表9洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
实施例9洛索洛芬钠、焦亚硫酸钠和甘露糖醇溶解在注射用蒸馏水中。在高温真空下将所得的溶液灭菌，并且填充到1mL安瓿内，得到肌肉内注射剂(表10)。表10洛索洛芬的1ml肌肉内注射剂的组合物
可注射散剂的制备在对照组中，该制剂经口服施用给大鼠，单剂量为10mg/kg。在试验组中，该制剂经肌肉内注射到大鼠中，单剂量为5mg/kg。在给药后2、5、10、20、30、60、120和180分钟后从大鼠收集血液并预处理。随后，分析药物血浆的浓度。下列结果是相对于时间(分钟)的洛索洛芬的血浆浓度(∏g/ml)。表15片剂和肌肉内注射剂之间的洛索洛芬的药物血浆浓度的比较
如上表15所述，因为该肌肉内注射剂是以片剂量的50％给药，所以其药物血浆浓度表现出略低于片剂的药物血浆浓度。然而，试验和对照组之间的药物血浆浓度变化的曲线显示出很相似(图1)。实施例2肌肉内注射剂的稳定性试验由实施例1得到的洛索洛芬的肌肉内注射剂取样本，其分别在室温、50℃和60℃下储藏1、3和4周。此后，测定药物含量和pH的变化。结果如下表16所示。表16a洛索洛芬肌肉内注射剂的药物含量的变化
表16b洛索洛芬肌肉内注射剂的pH的变化
如上表16所示，洛索洛芬肌肉内注射剂的药物含量和pH均保持稳定且没有明显变化。实施例3片剂和肌肉内注射剂之间洛索洛芬在大鼠中的爪水肿的比较1)试验动物雄性SD大鼠约为6周龄且无特定病原体。
2)试验材料和给药剂量将水肿诱导剂，1％鹿角菜胶λ型IV(Sigma.Co.)，皮下注射到大鼠爪子的底部以引起足部水肿。用磷酸盐缓冲液按照实施例5中所述的方法将洛索洛芬钠配制为5mg/2ml和10mg/10ml肌肉内注射溶液。所得的制剂分别以5mg/2ml/kg的剂量肌肉内注射，并且以10mg/ml/kg的剂量口服给药。
3)试验方法和计算公式在大鼠的左后爪中的踝关节区域内标记出一个标准点，随后在给药之前利用器官充满度测量器(Hugo Sacks &Coulbourn)测定足的体积。试验制剂经肌肉内或口服给药到大鼠。20分钟，将1％鹿角菜胶皮下注射到大鼠的左后爪并且剂量是0.1ml/动物。2小时和30分钟后，测定足的体积，并且通过下式计算出水肿率和水肿的抑制率水肿率(％)＝[(注射水肿诱导剂之后足水肿—注射水肿诱导剂之前的足水肿)/注射水肿诱导剂之前足水肿]×100水肿的抑制率(％)＝100-[试验物质给药组的平均水肿率/未处理组的平均水肿率×100]4)评估根据ANOVA校验出试验组和对照组在水肿抑制率中的显著性差异。计算出水肿抑制水平＜0.05。
5)水肿率和水肿抑制率结果如表17所示表17洛索洛芬给药之后片剂和肌肉内注射剂之间在足水肿上的比较
*P＜0.05相对于对照组(水肿率表示为平均值±标准偏差)如上表17所示，在剂量为5mg/kg的洛索洛芬钠的肌肉内注射剂的情况中，水肿的抑制率为73.0％。在另一方面，在剂量为10mg/kg的洛索洛芬钠的口服给药的情况中，水肿的抑制率为76.2％。所以，与口服给药相比通过肌肉内注射50％剂量的药物可以得到等效的抑制率。实施例4片剂和肌肉内注射剂的洛索洛芬在大鼠中的镇痛作用的比较1)试验动物雄性ICR小鼠5周龄且无特定病原体。
2)试验材料和给药剂量利用磷酸盐缓冲液按照实施例5的方法将洛索洛芬钠配制为5mg/2ml和10mg/ml的溶液。该溶液分别经肌肉内以5mg/2mg/kg的剂量注射，并且以10mg/10ml/kg的剂量口服给药。在给药后20分钟，疼痛诱导剂，存在于蒸馏水中的0.7％乙酸，以10ml/kg的剂量腹膜内注射以引起疼痛。随后，在引起疼痛5分钟后测定10分钟内动物扭动身体的次数。
3)镇痛作用的比较结果如下表18所示。表18片剂和肌肉内注射剂制剂之间的洛索洛芬的镇痛作用的比较
*P＜0.05相对于对照组(扭动次数表示为平均值±标准偏差)如上表18所示，在剂量为5mg/kg的洛索洛芬钠的肌肉内注射剂的情况中，疼痛的抑制率为53.7％。在另一方面，在剂量为10mg/kg的洛索洛芬钠的口服给药的情况中，疼痛的抑制率为64.0％。所以，与口服给药相比通过肌肉内注射50％剂量的药物可以得到突出的抑制率。
工业实用性本发明的肌肉内注射可以应用于难以口服吸收的患者，并且与口服制剂相比也可以以较小量得到等效或更高的抗炎镇痛作用。此外，它可以显示出快速起效同时没有由于经皮吸收副作用。
权利要求
1.一种用于肌肉内注射的含有下式洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的药物组合物
2.按照权利要求1的组合物，其中所述的洛索洛芬的药学可接受盐是洛索洛芬钠。
3.按照权利要求1的组合物，其通过包括下面步骤的方法来制备将洛索洛芬或其药学可接受盐与稳定剂或增溶助剂一起溶解在注射用水中并且随后将所得的溶液灭菌。
4.按照权利要求3的组合物，通过在高温真空下处理或通过无菌过滤来灭菌。
5.按照权利要求3的组合物，其中注射用水是注射用蒸馏水或注射用缓冲溶液。
6.按照权利要求5的组合物，其中注射用缓冲溶液是pH范围在3.5-7.5内的磷酸盐缓冲液或磷酸二氢钠(NaH2PO4)-柠檬酸缓冲溶液。
7.按照权利要求6的组合物，其中磷酸盐是钠或钾盐的形式，或者无水合物或水合物的形式，并且柠檬酸是无水合物或水合物的形式。
8.按照权利要求3的组合物，其中所述的稳定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠(NaHSO3)、偏亚硫酸钠(Na2S2O3)或乙二胺四乙酸。
9.按照权利要求3的组合物，其中所述的增溶助剂选自氢氧化钠(NaOH)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、氢氧化钾(KOH)、盐酸(HCl)和乙酸(CH3COOH)。
10.按照权利要求3的组合物，其是一种pH在3.5-7.5内的溶液。
11.按照权利要求3的组合物，其是通过灭菌随后经过冷冻干燥制备的粉末。
12.按照权利要求1的组合物，其含有2-20％的活性成分。
全文摘要
本发明公开了一种含有洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的肌肉内注射制剂，其具有优良的抗炎镇痛作用。
文档编号A61K47/12GK1400892SQ01804949
公开日2003年3月5日 申请日期2001年12月13日 优先权日2000年12月14日
发明者李星泰, 韩信, 朴雨逸, 李哲规, 金惠善 申请人:新丰制药株式会社