新的γ选择性视黄酸类的制作方法

专利名称：：新的γ选择性视黄酸类的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的RAR选择性视黄酸类激动剂(retinoidagonist)，这些视黄酸受体激动剂的应用，特别是视黄酸受体γ(RARγ)选择性激动剂用于治疗肺气肿的应用。慢性阻塞性肺病(COPD)是发病和死亡的主要原因，分别在欧盟和北美排在主要死亡原因的第三和第四位。COPD以最大呼气流量减少，并在几个月内没有变化和持续2年或2年以上为特征。最严重的COPD病人一般存在显著程度的肺气肿。肺气肿在解剖学上通过终末细支气管远端的气道持久扩大来定义。它是以肺弹性回缩的逐渐丧失、肺泡破坏、肺泡表面积和气体交换减少为特征，导致FEV1(第1秒用力呼气量)降低。气体交换障碍和呼气流速降低这两种特征是患有肺气肿病人的特征性生理异常。严重肺气肿病人的主要症状是小量体力活动时气短。肺气肿的最常见原因是吸烟，虽然其它潜在环境毒素也可以引起。这些各种损伤因子激活了肺中的破坏过程，包括释放活性蛋白酶和自由基氧化剂，超过了保护机理。蛋白酶/抗蛋白酶水平失衡导致了弹性蛋白基质破坏，弹性回缩丧失，组织破坏和肺功能的连续下降。损伤因子的去除(即戒烟)减缓了破坏的速度，然而，破坏的肺泡结构不会修复和肺功能不会恢复。视黄酸是细胞行为的多功能调节剂，具有改变细胞外基质代谢和正常上皮的分化的潜力。在肺中，视黄酸已经显示了通过与时间和空间上选择性表达的特定视黄酸受体(RAR)的作用来调节肺分化的各方面。RARβ和RARγ的协同活化已经与肺分支和肺泡化/分隔相关。在肺泡分隔过程中，视黄酸储备颗粒增加了包围肺泡壁的成纤维细胞的间充质和在肺峰中的RARγ表达。这些视黄基酯储存粒子的消耗与新弹性蛋白基质的沉积和分隔同时进行。为支持这一概念，(Massaro等，Am.J.Physiol.，1996，270，L305-L310)证明了视黄酸给出生后的大鼠施用会增加其肺泡数目。此外，地塞米松在防止CRBP和RARβmRNA的表达和以后在生成鼠肺过程中的肺泡分隔上的能力可通过全反式视黄酸来废除。最近的研究表明，全反式视黄酸在肺气肿的动物模型中能够诱发新肺泡的形成并让弹性回缩(elasticrecoil)恢复到接近正常的水平(D.Massaro等人，NatureMedicine，1997，3，675)。然而，其中的机理仍然不清楚。视黄酸类是一类在结构上与维生素A(视黄醇)相关的化合物，包括天然和合成的化合物。若干系列的视黄酸类已经发现在临床上可用于治疗皮肤和肿瘤疾病。视黄酸和它的其它天然的视黄酸类类似物(9-顺式视黄酸，全反式3，4-二脱水视黄酸，4-氧代视黄酸和视黄醇)是多向性调节化合物，它能够调节各种炎症性的、免疫性的和结构性的细胞的结构和功能。它们是肺脏中上皮细胞增生、分化和形态形成的重要调节剂。视黄酸类通过一系列激素核受体来发挥它们的生物效应，这些激素核受体是属于类固醇/甲状腺受体大类中的配体可诱导的转录因子。该视黄酸类受体被分成两类，视黄酸受体(RAR)和视黄酸类X受体(RXR)，每一类由三个不同的亚型(α，β和γ)组成。RAR基因家族中的每个亚型编码由两个主要RNA转录物经不同剪接所形成的数目不等的异构体。全反式视黄酸是视黄酸受体的生理性激素并以大致相当的亲和力结合三种RAR亚型，但不结合RXR受体，对于该受体来说，9-顺式视黄酸是天然的配体。在许多不属于肺部的组织中，视黄酸类有抗炎效果，改变上皮细胞分化的进程，和抑制基质性的细胞基质产生。这些性质已经促进了有关皮肤病如牛皮癣、痤疮和过度生长的皮肤伤疤的局部和全身性视黄酸类治疗的发展。其它的应用包括急性早幼粒细胞性白血病，腺和鳞状细胞癌，和肝脏纤维变性的控制。视黄酸类在癌症以外的治疗用途的限制是基于用天然视黄酸类即全反式视黄酸和9-顺式视黄酸所观察到的相对毒度。这些天然的配体是非选择性的，因此在整个身体中具有多向性效应，常常是有毒性的。最近，各种视黄酸类对于选择性地相互作用或具体地说与RAR或RXR受体或与一类中的特定亚型(α，β，γ)的相互作用已有描述。因此，根据本发明的视黄酸类能够进一步用于治疗和预防那些伴随有上皮损坏(例如痤疮和牛皮癣，光损坏和老化损坏的皮肤)的皮肤疾病；以及促进伤口愈合，例如切开的伤口，如外科手术后伤口，由烧伤引起的伤口和由皮肤外伤引起的其它伤口；和用于治疗和预防恶变和恶变前的上皮损害，在嘴，舌，喉，食道，膀胱，宫颈和结肠中粘膜的肿瘤和癌变前的变化。一方面，本发明提供了新的式I的RAR选择性视黄酸类激动剂其中R1，R2各自独立为氢或低级烷基；A代表C(R5R6)，和n为整数1，2或3；或A为氧，和n为1，B代表C(R3R4)，氧，S(O)m或N-烷基，条件是，当A为氧，则B为C(R3R4)；m为0，1或2；X为-CR7’-或氮；R3，R4，R5，R6各自独立是氢或低级烷基；R7和R7’各自独立地是氢，烷基，烯基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，或R7和R7’一起为-(CH2)p-，其中p为2-6，条件是当X为氮则R7为烷基，烷氧基烷基或取代的烷基；Z为-COO-，-OCO-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-或-CH2CO-，条件是当Z为-OCH2-，或-SCH2-，则X为-CR7’-，当Z为-C≡C-，则X为CR7’和R7为苯氧基或取代的苯氧基；Ar为苯基，取代的苯基或杂芳环；和R8为氢，低级烷基或苄基；和式I羧酸的药物活性盐。尤其优选的式I化合物是下列化合物，其中B代表C(R3R4)，氧，S(O)m或N-CH3，条件是，当A为氧，则B为C(R3R4)；R7和R7’各自独立地是氢，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，条件是当X为氮则R7为烷基，烷氧基烷基或取代的烷基；Z为-COO-，-OCO-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-，-CH2CO-，条件是当Z为-OCH2-，-SCH2-，则X为-CH-。本文使用的术语＂烷基＂表示含有1-10个，优选1-7个碳原子的直链或支链烷基残基，例如甲基，乙基，异丁基，戊基，戊基(amyl)，3-戊基，己基或庚基。本文使用的术语＂低级烷基＂表示前面定义的、然而具有1-5个碳原子的烷基残基。本文使用的术语＂烷氧基＂是指直链或支链烃氧基，其中＂烷基＂部分为如上所述的烷基。实例包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基等。本文使用的术语＂烷氧基烷基＂是指醚基，其中＂烷基＂部分为如上所述的烷基，该基团的实例为甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基等。本文使用的术语＂取代的烷基＂是指如上所述烷基被一个或多个取代基取代，取代基例如羟基，卤素，巯基，硫烷基(sulfanyl)，三卤代甲基，苯基，取代的苯基，杂环基，取代的杂环基，或C3-C7-环烷基。本文使用的术语＂烯基＂是指具有至少一个双键的不饱和烷基。本文使用的＂取代的苯基＂是指由一个或多个取代基例如烷基，烷氧基，羟基，氨基，卤素，三卤代甲基等取代的苯基。术语＂取代的苯氧基＂是指苯基的取代基如上所述的苯氧基。术语＂卤素＂是指氟，氯，碘和溴。术语＂杂环基＂是指含有至少一个选自氧，硫和氮的杂原子的5或6元环，例如，四氢呋喃，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基等。本文使用的术语＂杂芳环＂指含有至少一个选自氧，硫和氮的杂原子的5或6元杂芳环，例如吡啶基，呋喃基，硫代苯基，吡唑基，吡咯基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基等；杂芳环可以被烷基取代。式I的化合物，其中R8为氢，与药用碱形成盐，例如碱式盐，例如，Na-和K-盐，和铵盐或取代的铵盐例如三甲基铵盐或三乙基铵盐，它们在本发明范围内。优选的式I化合物是这样一些化合物，其中X为CR7’(R7’优选为氢)或氮，R7为C2-C8-烷基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，也就是具有下式的化合物其中符号如上所述。式I的化合物，其中X为-CH-，可以是外消旋型，或者为(R)或(S)型。优选的是式I和I-A-I-H的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为基团C(R3R4)，其中Ar为第4位具有-COOR8基团的苯基。本发明特别优选的实施方式是式I-A的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为基团C(R3R4)，Ar为第4位具有-COOR8基团的苯基，R7为C2-C8-烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，例如苯基-甲基(＝苄基)，2-苯基-乙基，p-三氟甲基苯基-甲基，p-氯苯基-甲基等；或苯氧基或取代的苯氧基。该特别优选的化合物为，例如(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(RS)-4-[甲氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(RS)-4-[乙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[丙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R)-和(S)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-p-甲苯氧基-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸。进一步优选的是式I-A的化合物，其中A为-(CH2)-和B为氧，例如(R，S)-4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-庚酰氧基]-苯甲酸。进一步优选的实施方式是式I-B的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为基团C(R3R4)，Ar为第4位具有-COOR8基团的苯基，R7为烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，例如苯基-甲基(苄基)，2-苯基-乙基，p-三氟甲基苯基-甲基，p-氯苯基-甲基等；或苯氧基或取代的苯氧基。该特别优选的化合物为(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚-1，5-二烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[5-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[5-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-噻吩-2-羧酸；(RS)-4-[3-丁氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-苄氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-氟苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(3-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-3-氟-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-丙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-p-甲苯氧基-丙烯基-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸。进一步优选的是式I-B的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为硫，-S(O)2-或氧，例如[(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸]；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-4-苯基丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-1，1-二氧化物-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-5-苯基戊-1-烯基]-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-乙基]-苯甲酸。进一步优选的是式I-D的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为-(CR3R4)-，例如(RS)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-基]-苯甲酸。进一步优选的是式I-G的化合物，其中A为-(CR5R6)-，n为2，B为-(CR3R4)-，例如4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙氧基]-苯甲酸；(R)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸；(S)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸；4-[2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；4-[2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊氧基]-苯甲酸；4-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-环戊基甲氧基]-苯甲酸；4-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-环己基甲氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(1-吡唑-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡唑-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡咯-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(5-甲基-异噁唑-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(呋喃-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(四氢呋喃-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(环己基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[6-羟基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己氧基]-苯甲酸；和(RS)-4-[4-硫代乙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；和式I-G的化合物，其中A为-(CR5R6)，n为2，B为氧，N-烷基或S(O)m，m为0或1，该化合物例如(RS)-4-[2-(N-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-1-氧化物-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；和(RS)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸。进一步优选的实施方式是式I-C的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为基团C(R3R4)，Ar为第4位具有-COOR8基团的苯基，R7为苯氧基或取代的苯氧基。进一步优选的实施方式是式I-F的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为基团C(R3R4)，Ar为第4位具有-COOR8基团的苯基，R7为烷基，烷氧基烷基或取代的烷基，例如苯基-甲基(苄基)，2-苯基-乙基，p-三氟甲基苯基-甲基，p-氯苯基-甲基等。进一步优选的实施方式是式I-H的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为基团C(R3R4)，Ar为第4位具有-COOR8基团的苯基，R7为烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，例如苯基-甲基(苄基)，2-苯基-乙基，p-三氟甲基苯基-甲基，p-氯苯基-甲基等或取代的烷氧基，例如苯基甲氧基；或2-苯基乙氧基，或苯氧基或取代的苯氧基。式I-A的化合物，其中X为-CH-，Z为-COO-，R7为烷基，烷氧基烷基或取代的烷基，可以按照反应路线1所描述的方法制备反应路线1其中符号如上所定义。通过反应路线1所描述的一般合成途径可容易制得式3的化合物。酸1可以按照以前公开的方法(WO92/06948)制备。酸1可以用二异丙基酰胺锂(LDA)双重去质子化，得到的二价阴离子可以与多种亲电子试剂反应，得到2型的烷基化产物。应用N，N＇-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲基氨基-吡啶(DMAP)与适当官能化的4-羟基-苯甲酸酯偶合，得到化合物3。酯的水解(R8＝烷基)或氢解(R8＝苄基)得到酸(R8＝H)。式I-A化合物，其中其中X为-CH-，Z-COO-和R7为烷氧基，可以按照反应路线1a描述的方法制备其中A，B，n，R1和R2如上所定义，和R和R7’相互独立为烷基或取代的烷基。α-酮-酯5可以通过化合物4与乙基草酰氯/AlCl3的Friedel-Crafts反应合成。其它的方法在R.Rossi等的Tetrahedron55，11343(1999)中描述。5中的酮基与硼氢化钠还原得到2-羟基-酯6，应用氧化银或碳酸铯作为碱用多种烷基卤化物可以将其烷基化，得到化合物7。化合物7的另一个路线为按照M.Nishizawa，TetrahedronLetters35，4367(1994)的5的还原性烷基化，其应用烷氧基-三甲基硅烷和三乙基硅烷作为反应试剂，三甲基甲硅烷基triflate作为催化剂。酯7的水解得到酸8，其可以如反应路线1所示转化成式I-A化合物。式I-A化合物，其中X＝-CH-，Z＝-COO-和R7＝苯氧基或取代的苯氧基可以按照反应路线1b进行制备反应路线1b其中A，B，n，R1和R2如上所定义，X1为卤素；和R7”为未取代的苯氧基或取代的苯氧基。α-羟基-酯6可以应用SOCl2或SOBr2转化成α-氯-或α-溴-酯9。与苯酚钠反应得到苯氧基-酯10，其可以如反应路线1所示转化成式I-A化合物。式I-B化合物，其中X为-CH-和Z为-CH＝CH-，可以按照反应路线2进行制备其中A，B，n，R1，R2，Ar和R8如上所定义。酸2被还原成醇11，然后再以高产率氧化成醛12(BH3.THF(四氢呋喃)随后Swern氧化)。一个具有高产率的可选择的路线包括将酸2转化成Weinreb酰胺11b，然后用LiAlH4将其还原成醛12。Wittig-Horner与适当的膦酸酯导致烯烃I-B。酯的水解然后得到相应的酸(R8＝H)。通过烯烃的氢化，可以从中间体I-B(R＝烷基或H)获得式I-D化合物。按照标准方法水解(其中R8＝烷基)可得到相应的酸(R8＝H)，参见反应路线3反应路线3其中符号如上所定义。可以按照反应路线4描述的方法可以制备式I-G和I-H的化合物。反应路线4其中Z为氧、硫或NH，其余的符号如上所定义。应用适当的酚或苯硫酚或苯胺偶合配对物(partnere)，可以通过Mitsunobu型偶合(偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，Ph3P)合成化合物14(其中Z2为氧、硫，NH)。酯14的水解可以应用标准方法完成，得到相应的酸(R8＝H)。反应路线5归纳出制备式I-C化合物的方法反应路线5其中符号如上所定义。应用Corey和Fuchs的方法，通过与Ph3P/CBr4反应，随后与丁基锂(BuLi)反应，醛12可以转化成乙炔衍生物15。然后中间体15可以在Pd(0)催化的反应终与卤代芳香酯偶合。得到的化合物I-C可以按照常规方法水解成酸I-C(R8＝H)。式I-E化合物的制备反应路线6其中符号如上所定义。通过两种路线得到中间体17，可以按照反应路线6合成式I-E化合物。溴化物16可以与镁转化成Grignard试剂，然后与式R7CHO的醛反应。在第二种方法中，化合物4与酰基氯(R7COCl)/AlCl3反应，得到酮18。通过BH3.THF或LiAlH4的羰基还原得到醇17。醇17与对苯二酸的半酯(halfester)偶合得到式I-E化合物(R8＝烷基或苄基)。氢解(R8＝苄基)提供相应的酸(R8＝H)。通过应用锂-卤素交换/DMF进行甲酰化，可以从起始的溴化物16制备式I化合物，其中X为-CH-和Z为-CH2CO-(反应路线7中的式21)。然后醛19可以用于与取代的乙酰苯的醛醇缩合。烯酮(enone)20可以与适当的铜酸盐或混合的铜酸盐反应得到21。水解(R8＝烷基)或氢解(R8＝苄基)提供酸21(R8＝H)。反应路线7其中符号如上所定义。可以如反应路线8所描述制备式I化合物，其中X为-CH-和Z为-COCH2-。醛12可以根据标准方法转化为二噻烷22。然后22的阴离子(来自22和BuLi)被带有保护的或掩蔽的羧基的苄基溴化物所捕获。二噻烷与Hg(ClO4)2的去保护提供羰基化合物23。在标准条件下的水解得到酮酸23，(R8＝H)。参见反应路线8反应路线8其中符号如上所定义。式I的化合物，其中X为氮，Z为-COO-，即式I-F的化合物可以按照反应路线9制备反应路线9其中符号如上所定义。胺24的单烷基化(例如，经三氟乙酰基酰胺，用KOH/DMSO烷基化和水解)得到化合物25，用光气或三光气氯甲酰化得到化合物26。用4-羟基-苯甲酸酯(R8＝苄基)和吡啶反应产生化合物27，化合物27可以被氢化得到式I-F的化合物。在另方面，本发明涉及RAR选择性激动剂在治疗肺气肿和肺相关性疾病的用途，其中系统给药是优选的给药方式。本发明因此涉及通过用RAR选择性激动剂施用给哺乳动物，治疗肺气肿和肺相关性疾病的方法，其中系统给药是优选的给药方式。“治疗有效量”是指当给药于哺乳动物以治疗或预防疾病时，足以实现治疗或预防该疾病的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病和它的严重性以及所要治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。化合物的RARγ激动剂的选择性能够根据本领域中普通技术人员已知的常规配体结合试验来测定，如在C.Apefel等Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，897129-7133(1992)；M.Teng等，J.Med.Chem.，402455-2451(1997)；和PCT出版物WO96/30009中所述。本文公开的RAR激动剂的用途可以用来促进被损坏的肺泡的修复和新肺泡的分隔，尤其用于治疗肺气肿。用RAR激动剂，尤其RARγ选择性激动剂的治疗可用于促进肺泡基质的修复和分隔。因此，这里所公开的方法可用于治疗诸如肺气肿之类的疾病。典型地，该剂量是在约0.01和1.0mg/kg体重/每天之间，优选约0.05到约0.5mg/kg体重/每天。治疗肺气肿所需要的RAR选择性激动剂的具体剂量取决于症状的严重程度。该剂量能够以常规的药物组合物形式，根据达到最高效果的需要，通过单次给药，多次给药或经过控释给药来施用。该剂量应按照医学方面指示的时间长期给药，其取决于疾病的严重程度，该时间可以是几个星期到几个月。典型地，可以施用通式I的RAR激动剂如盐在药用载体或稀释剂中的药用组合物。在本发明的上下文中，药用盐包括在适合施用给人患者的视黄酸类激动剂领域中已知的任何化学上合适的盐。在本领域中已知的常规的盐的例子包括碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，以及铵和烷基铵盐。代表性的给药方法包括口服，胃肠外(包括皮下，肌内和静脉内)，直肠，口腔(包括舌下)，透皮，经肺和鼻内给药。肺部给药的一种方法包括RAR激动剂的水溶液的气溶胶化。气溶胶化的组合物可包括该化合物被包封到可逆胶束或脂质体中。典型的肺和呼吸的给药体系被描述在美国专利No.5,607,915，5,238,683，5,292,499，和5,364,615中。本发明的治疗方法还包括RAR激动剂与其它活性成分同时或先后组合地系统给药。RAR激动剂典型地作为与药物学上可接受的、无毒的载体相混合的药物组合物形式给药。如上所述，该组合物被制备来用于胃肠外(皮下，肌内或静脉内)给药，尤其以液体溶液或混悬液形式；用于口服或口腔内给药，尤其以片剂或胶囊剂形式；用于鼻内给药，尤其以粉剂、滴鼻剂或气溶胶形式；和用于直肠或透皮给药。任何普通的载体都能够使用。该载体能够是任何有机或无机的载体，如水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，聚(亚烷基)二醇，凡士林等等。肠胃外给药的液体制剂可含有作为赋形剂的无菌水或盐水，亚烷基二醇如丙二醇，聚(亚烷基)二醇如聚乙二醇，植物油，氢化萘等。它们可以使用在大约4-6的PH范围内的稍显酸性的缓冲液。合适的缓冲液包括浓度在约5mM到约50mM范围内的乙酸盐，抗坏血酸盐和柠檬酸盐。对于口服，该制剂可通过添加胆盐或酰肉碱来增强。鼻内给药的制剂可以是固体并可含有赋形剂，例如乳糖或葡聚糖，或可以是水性或油性溶液，以便以滴鼻剂或计量的喷雾剂形式使用。具体的鼻内给药配制剂包括适合于常规干粉吸入(DPI’s)的干粉剂，适合于雾化的液体溶液或混悬液以及适合于计量剂量吸入(MDI’s)推进剂制剂。对于颊内给药，典型的赋形剂包括糖，硬脂酸钙，硬脂酸镁，预凝胶化的淀粉，等等。当配制用于鼻内给药时，在整个鼻粘膜上的吸收可通过以约0.2-15wt％、优选约0.5-4wt％、最优选大约2wt％的量添加表面活性剂型酸，例如甘氨胆酸，胆酸，牛磺胆酸，ethocholicacid，脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸，脱氢胆酸，glycodeoxycholicacid，环糊精等来增强。口服用的固体形式包括片剂，硬和软明胶胶囊，丸剂，小袋剂，粉剂，粒剂等。每一片，丸或小袋可包含约1到约50mg，优选5到约10mg的RAR激动剂。优选的固体口服剂量形式包括片剂，两段的硬壳胶囊剂和软弹性明胶(SEG)胶囊剂。SEG胶囊剂是特别理想的，因为它们提供了与其它两种形式不同的优点(参见，Seager，H.，“软明胶胶囊许多压片问题的解决方法(Softgelatincapsulesasolutiontomanytabletingproblems)”，制药工艺学(PharmaceuticalTechnology)，9，(1985))。使用SEG胶囊剂的一些优点是a)在SEG胶囊剂中剂量含量均匀性是最佳的，因为药物被溶解或分散在液体中，从而能够精确地按剂量封入胶囊中；b)作为SEG胶囊剂所配制的药物显示出良好的生物利用率，因为药物被溶解、增溶溶解或分散在水混溶性或油性液体中，所以当在体内释放时，该溶液会溶解或被乳化得到具有高表面积的药物分散体，和c)在长期贮存过程中易氧化的药物的降解得到阻止，这是因为干燥外壳的缘故。本发明化合物经过延长的时间，例如经过一个星期到一年的时间对患者的施用，可通过含有对于达到所需释放时间而言足够的活性成分的控释体系的单次施用来实现。各种缓释体系，如整体式或贮库形式微囊，贮库植入剂，渗透泵，泡(vesicle)，胶束，脂质体，透皮贴片，电离子透入器件和可供选择的可注射剂型都可用于这一目的。希望该活性成分被给予的位置确定是一些缓释装置的附加特征，它们在某些疾病的治疗上证明是有益的。下面是使用本文所述的RAR选择性激动剂用于促进弹性蛋白介导的基质修复和肺泡分隔的有代表性药物制剂。片剂均匀混合以下成分，并压制成单刻痕片剂。胶囊剂均匀混合以下成分，并装入硬壳明胶胶囊。混悬液制剂混合以下成分以形成口服给药的混悬液。注射剂混合以下成分以形成注射制剂。滴鼻制剂混合以下成分以形成用于滴鼻给药的混悬液。给出下列制剂和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。实施例11.1(R，S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚酸的制备将2.85ml二异丙基胺溶解于80ml无水(abs.)THF(四氢呋喃)，用12.7mlBuLi(丁基锂，1.6M在己烷中)在0℃逐滴处理。0℃处理30分钟后，滴入2.0g(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸在20mlTHF中的溶液。0℃搅拌反应混合物1小时，然后室温搅拌30分钟。冷却回0℃后，逐滴加入1.6ml碘化戊烷在5mlTHF中的溶液。混合物在0℃保持1小时，然后在室温保持2小时。加50ml水淬灭反应，用25％HCl将pH调节到2。用3份50ml二乙基醚分别萃取混合物。用2份25ml硫代硫酸钠饱和溶液、1份25ml水和1份25mlNaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物。通过MgSO4干燥有机相，溶剂挥发掉后产生的橙黄色的油。快速色谱(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)得到2.37g淡黄色的油，其放置后固化，m.p.108-110℃。按照类似于实施例1.1.的方法，通过应用相应的烷基碘化物，烷基溴化物或苄基溴化物，合成下列化合物1.1(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(DMSO-d6)12.21(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.58(q，J＝13.0Hz，1H)，1.62(s，4H)，1.32(d，J＝7.1Hz，3H)，1.22(s，12H)。1.2(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊酸，1HNMR(DMSO-d6)12.21(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，3.43(m，1H)，1.89(m，1H)，1.62(s，4H)，1.55(m，1H)，1，25(m，2H)，1.22(s，6H)，1.21(s，6H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。1.3(RS)-(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-4-烯酸，1H(DMSO-d6)12.24(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，5.36(m，2H)，3.45(m，1H)，2.60(m，1H)，2.25(m，1H)，1.62(s，4H)，1.57(dd，J＝1.2，4.9Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)。1.4(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己酸，1HNMR(DMSO-d6)12.15(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.40(m，1H)，1.89(m，1H)，1.64(m，2H)，1.62(s，4H)，1.24(m，4H)，1.22(s，6H)，1.21(s，6H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。1.5(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-癸酸，1H(DMSO-d6)12.24(s，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.39(m，1H)，1.73(m，2H)，1.64(m，2H)，1.62(s，4H)，1.27(m，20H)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H)。1.6(RS)-4-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊酸，1HNMR(DMSO-d6)12.19(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，3.49(m，1H)，1.80(m，1H)，1.62(s，4H)，1.44(m，2H)，1.22(s，6H)，1.21(s，6H)，0.86(d，J＝6.5Hz，6H)。1.7(RS)-3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-丙酸，黄色油，1HNMR(CDCl3)7.05-7.25(m，8H)，3.82(dd，J＝10.5，7.3Hz，1H)，3.39(dd，J＝15，10.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝15，7.3Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，9H)，1.19(s，1H)。1.8(RS)-3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酸，黄色固体，1HNMR(CDCl3)7.0-7.3(m，7H)，3.77(t，J＝9.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，1.67(s，4H)，1.26(s，9H)，1.20(s，3H)。1.9(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酸，黄色固体，1HNMR(CDCl3)7.48(d，J＝9.6Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.21(d，J＝9.5Hz，2H)，7.08(m，2H)，3.80(dd，J＝9.6，9.0Hz，1H)，3.44(dd，J＝15.3，9.6Hz，1H)，3.05(dd，J＝15.4，9.0Hz，1H)，1.65(s，4H)，1.26(s，6H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)。1.10(RS)-4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酸，淡黄色固体，1HNMR(CDCl3)7.04-7.35(m，8H)，3.52(t，J＝8.1Hz，1H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，12H)。1.11(RS)-4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酸，黄色油，1HNMR(CDCl3)7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.74(t，J＝7.6Hz，1H)，3.30-3.60(m，4H)，2.35(m，1H)，1.96(m，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，6H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。1.12(RS)-3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(DMSO)12.28(brs，1H)，7.3-7.15(m，4H)，7.1-7.0(m，3H)，3.78(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.7，9.3Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.7，6.3Hz，1H)，1.61(s，4H)，1.22(s，9H)，1.21(s，3H)。1.13(RS)-3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(CDCl3)7.3-7.0(m，5H)，6.95-6.7(m，2H)，3.78(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.8，9.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.8，6.4Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)。1.14(RS)-3-(3-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(CDCl3)7.3-6.9(m，7H)，3.76(dd，J＝8.7，6.7Hz，1H)，3.34(dd，J＝13.7，8.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.7，6.7Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)。1.15(RS)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酸，1HNMR(CDCl3)7.24(d，J＝8.5HZ，1H)，7.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.755(dd，J＝9.3，6.2Hz，1H)，3.32(dd，J＝13.8，9.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，3H)，1.25(s，6H)，1.20(s，3H)。实施例22.1.(RS)-苄基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚酰氧基]-苯甲酸酯的制备将300mg2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚酸溶解于10ml二氯甲烷，向该溶液中连续加入240mg苄基-4-羟基苯甲酸酯和116mgN，N-二甲基氨基吡啶。将反应混合物冷却到0℃，立即加入217mg1，3-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。过滤反应混合物，得到的滤液，用2份25ml水洗涤。有机相通过MgSO4干燥，挥发溶剂。油/固体残留物通过快速色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到403mg无色油，1HNMR(CDCl3)8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.50(m，4H)，7.27(m，3H)，7.15(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.73(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.82(m，1H)，1.68(s，4H)，1.2-1.5(m，6H)，1.29(s，3H)，1.28(s，9H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。按照类似于实施例2.1.的方法，用实施例1的烷基化酸与适当的4-羟基苯甲酸酯偶合；2.2.(RS)-苄基-4-[3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基(propanoyloxy)]-苯甲酸酯，无色油，1HNMR(CDCl3)8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17-7.42(m，13H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.33(s，2H)，4.06(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝13.9，9.6Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，12H)。2.3.(RS)-苄基-4-[4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸酯，无色油，1HNMR(CDCl3)8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02-7.47(m，13H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.75(t，J＝9.0Hz，1H)，2.68(t，J＝9.0Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.18(m，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，12H)。2.4.(RS)-烯丙基-4-[3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸酯，黄色油，1HNMR(CDCl3)8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.40(m，7H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.04(m，1H)，5.40(dd，J＝17.4，1.2Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.5，1.2Hz，1H)，4.82(d，J＝7.2Hz，2H)，4.02(dd，J＝10.2，7.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝15.6，10.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.4，7.4Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，9H)，1.24(s，3H)。2.5.(RS)-苄基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸酯，淡黄色油，1HNMR(CDCl3)8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10-7.48(m，10H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(s，2H)，4.04(dd，J＝9.6，7.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝1.8，9.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，9H)，1.20(s，3H)。2.6.(RS)-苄基-4-[4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸酯，无色油，1HNMR(CDCl3)8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.43(m，5H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.97(t，J＝7.2Hz，1H)，3.36-3.53(m，4H)，2.47(m，1H)，2.03(m，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，3H)，1.27(s，9H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。2.7.(RS)-苄基-4-[3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸酯，1HNMR(CDCl3)8.04(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45-7.20(m，8H)，7.20-7.10(m，2H)，7.05-6.85(m，4H)，5.34(s，2H)，4.00(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，3.42(dd，J＝13.7，9.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.7，6.1Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，9H)，1.23(s，3H)。2.8.(RS)-苄基-4-[3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸酯，1HNMR(CDCl3)8.04(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45-7.10(m，11H)，7.05-6.85(m，3H)，5.34(s，2H)，4.04(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.8，9.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.7，6.0Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.28(s，9H)，1.23(s，3H)。按照类似于实施例3.1.的方法，在同样的方法中使用实施例2的苄基酯，得到3.2.(RS)-4-[3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸，无定形白色固体，m.p.163-164℃。3.3.(RS)-4-[4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸，无定形白色固体，m.p.124-125℃。3.4.(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸，无定形白色固体，m.p.158-159℃。3.5.(RS)-4-[4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸，无色固体，m.p.133-134℃。3.6.[(RS)-4-[3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸]，白色固体，m.p.164-165℃。3.7.[(RS)-4-[3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸]，白色固体，m.p.171-172℃。按照类似于实施例5.1的方法，通过使用实施例1的合适的酸，合成下列化合物5.2.(RS)-3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙醇，无色油，1HNMR(CDCl3)6.95-7.30(m，8H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.97(m，3H)，1.66(s，4H)，1.26(s，6H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H)。5.3.(RS)-3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙醇，黄色油，1HNMR(CDCl3)7.10-7.35(m，3H)，6.92-7.10(m，4H)，3.75(d，J＝7.2Hz，2H)，3.00(m，2H)，2.85(m，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，6H)，1.24(s，3H)，1.20(s，3H)。5.4.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙醇，淡黄色油，1HNMR(CDCl3)7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(m，2H)，3.76(d，J＝6.6Hz，2H)，2.83-3.18(m，3H)，1.65(s，4H)，1.26(s，6H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)。5.5.(RS)-4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁醇，无色油，1HNMR(CDCl3)7.07-7.32(m，7H)，6.98(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，3.72(d，J＝7.2Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.52(m，2H)，1.95(m，2H)，1.68(s，4H)，1.29(s，3H)，1.28(s，9H)。5.6.2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙醇，1HNMR(CDCl3)7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，3.79(br.q，J＝6.1Hz，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.27(s，6H)，126(s，6H)。按照类似于实施例6.1的方法，通过使用实施例1的合适的酸，合成下列化合物6.2.(RS)-N-甲氧基-N-甲基2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊酰胺，1HNMR(CDCl3)7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.47(brs，3H)，3.15(s，3H)，2.03(m，1H)，1.65(s，4H)，1.67(m，1H)，1.27(m，2H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。6.3.(RS)-N-甲氧基-N-甲基2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己酰胺，1HNMR(CDCl3)7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.47(s，3H)，3.15(s，3H)，2.04(m，1H)，1.67(m，1H)，1.65(s，4H)，1.31(m，4H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。6.4.(RS)-N-甲氧基-N-甲基4-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊酰胺，1HNMR(CDCl3)7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.49(s3H)，3.15(s，3H)，1.98(m，1H)，1.65(s，4H)，1.52(m，2H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H)。6.5.(RS)-N-甲氧基-N-甲基2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-4-烯酰胺，1HNMR(CDCl3)7.19(m，2H)，7.07(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，5.40(m，2H)，3.97(m，1H)，3.46(s，3H)，3.15(s，3H)，2.76(m，1H)，2.34(m，1H)，1.65(s，4H)，1.61(dd，J＝1.1，4.8Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，6H)，1.24(s，3H)。6.6.(RS)-N-甲氧基-N-甲基2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-癸酰胺，1HNMR(CDCl3)7.19(m，2H)，7.07(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.47(s，3H)，3.15(s，3H)，2.03(m，1H)，1.67(m，1H)，1.65(s，4H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，1.22(m，10H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)。6.7.(RS)-N-甲氧基-N-甲基3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰胺，1HNMR(CDCl3)7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15-7.00(m，3H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，4.19(br.，1H)，3.41(dd，J＝13.5，9.2Hz，1H)，3.26(br.s，3H)，3.09(s，3H)，2.89(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，1.65(s，4H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，1.19(s，3H)。6.8.(RS)-N-甲氧基-N-甲基3-(3-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰胺，1HNMR(CDCl3)7.30-6.95(m，7H)，4.18(br.，1H)，3.38(dd，J＝13.4，8.7Hz，1H)，3.27(br.s，3H)，3.10(s，3H)，2.90(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.65(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)。6.9.(RS)-N-甲氧基-N-甲基3-(4-甲氧基苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰胺，1HNMR(CDCl3)7.35-7.10(m，3H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.20(br.，1H)，3.76(s，3H)，3.42(dd，J＝13.6，9.5Hz，1H)，3.26(br.s，3H)，3.08(s，3H)，2.87(dd，J＝13.3，5.6Hz，1H)，1.65(s，4H)，1.27(s，3H)，1.24(s，6H)，1.21(s，3H)。按照类似于实施例7.1的方法，通过使用实施例5的合适的酸，合成下列化合物7.2.(RS)-3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙醛，无色油，1HNMR(CDCl3)9.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.06(m，2H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.78(td，J＝7.1，1.7Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.8，7.1Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.17(s，3H)。7.3.(RS)-3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙醛，无色油，1HNMR(CDCl3)9.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝3.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，3.73(t，J＝7.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝14.4，7.5Hz，1H)，2.89(dd，J＝14.4，7.5Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，6H)，1.23(s，3H)，1.17(s，3H)。7.4.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙醛，黄色油，1HNMR(CDCl3)9.75(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(m，2H)，3.78(t，J＝7.8Hz，1H)，3.49(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，6H)，1.22(s，3H)，1.13(s，3H)。7.5.(RS)-4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁醛，无色油，1HNMR(CDCl3)9.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.10-7.35(m，6H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.9(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，3.45(td，J＝7.2，1.9Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.38(m，1H)，2.04(m，1H)，1.69(s，4H)，1.28(s，9H)，1.27(s，3H)。按照类似于实施例8.1的方法，通过使用实施例6的合适的酰胺，合成下列化合物8.2.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊醛，1HNMR(CDCl3)9.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝1.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.44(dt，J＝2.3，8.0Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.68(m，1H)，1.67(s，4H)，1.30(m，1H)，1.27(s，12H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。8.3.(RS)-(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-4-烯醛，1HNMR(CDCl3)9.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，5.40(m，2H)，3.49(dt，J＝2.1，8.4Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.42(m，1H)，1.67(s，4H)，1.61(dd，J＝1.2，4.9Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)。8.4.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己醛，1HNMR(CDCl3)9.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.42(dt，J＝2.3，7.3Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.67(s，4H)，1.30(m，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。8.5.(RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-癸醛，1HNMR(CDCl3)9.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，3.43(dt，J＝2.3，7.3Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.70(m，1H)，1.68(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.23(m，10H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)。8.6.(RS)-4-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊醛，1HNMR(CDCl3)9.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.53(dt，J＝2.4，7.4Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.67(s，4H)，1.54(m，2H)，1.27(s，12H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)。8.7.(RS)-3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙醛，1HNMR(CDCl3)9.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.10-6.80(m，7H)，3.73(td，J＝7.2，1.5Hz，1H)，3.40(dd，J＝14.0，7.1Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.0，7.4Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.17(s，3H)。8.8.(RS)-3-(3-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙醛，1HNMR(CDCl3)9.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.00-6.80(m，4H)，3.74(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.16(s，3H)。8.9.(RS)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙醛，1HNMR(CDCl3)9.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05-6.85(m，3H)，6.76(d，J＝8.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.74(td，J＝7.3，1.8Hz，1H)，3.37(dd，J＝14.0，7.5Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.19(s，3H)。按照类似于实施例9.1的方法，通过使用实施例7和8的合适的醛和适当的膦酸酯，合成下列化合物9.2(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，6.51(dd，J＝15.9，6.0Hz，1H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.60(m，1H)，1.67(s，4H)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，6H)，1.27(s，6H)。9.3(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.44(m，2H)，3.89(s，3H)，3.36(m，1H)，1.73(m，2H)，1.67(s，4H)，1.29(m，2H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。9.4(RS)-(E，E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚-1，5-二烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，6.45(m，2H)，5.45(m，2H)，3.89(s，3H)，3.42(q，J＝7.2Hz，1H)，2.50(m，2H)，1.67(s，4H)，1.60(m，3H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)。9.5(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，6.43(m，2H)，3.89(s，3H)，3.35(m，1H)，1.77(m，2H)，1.67(s，4H)，1.29(m，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H)。9.6(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，6.43(m，2H)，3.89(s，3H)，3.35(m，1H)，1.77(m，2H)，1.66(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.25(m，10H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)。9.7(RS)-(E)-4-[5-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.42(m，2H)，3.89(s，3H)，3.43(m，1H)，1.66(s，4H)，1.65(m，1H)，1.56(m，2H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)。9.8(RS)-(E)-4-[4-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯，浅黄色油，1HNMR(CDCl3)7.91(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00-7.30(m，8H)，6.53(dd，J＝16.2，7.8Hz，1H)，6.30(d，J＝16.2Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(q，J＝7.8Hz，1H)，3.10(d，J＝7.8Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.25(s，3H)，1.19(s，3H)。9.9(RS)-(E)-4-[4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯，无色油，1HNMR(CDCl3)7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.33(m，3H)，6.92-7.10(m，4H)，6.48(dd，J＝16.5，7.5Hz，1H)，6.31(d，J＝16.5Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，3.62(q，J＝7.5Hz，1H)，3.07(d，J＝7.5Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)。9.10(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯，无色油，1HNMR(CDCl3)7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90-7.05(m，2H)，6.51(dd，J＝16.2，7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝16.2Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.66(m，1H)，3.13(m，2H)，1.66(s，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(s，6H)，1.22(s，3H)，1.13(s，3H)。9.11(RS)-(E)-4-[5-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸乙酯，浅黄色油，1HNMR(CDCl3)7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.35(m，7H)，7.02(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，6.44(m，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(m，1H)，2.63(m，2H)，2.13(q，J＝7.8Hz，2H)，1.68(s，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.27(s，9H)。9.12(RS)-(E)-5-[3-(5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-噻吩-2-羧酸乙酯，无色油，1HNMR(CDCl3)7.62(d，J＝4.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝3.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.85(d，J＝4.5Hz，1H)，6.48(d，J＝16.2Hz，1H)，6.32(dd，J＝16.2，8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.31(q，J＝8.3Hz，1H)，1.70-1.90(m，2H)，1.67(s，4H)，1.20-1.45(m，6H)，1.27(s，9H)，1.26(s，3H)，0.86(m，3H)。9.13(RS)-(E)-4-[4-(4-氟苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05-6.95(m，3H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，6.50(dd，J＝15.9，7.7Hz，1H)，6.29(d，J＝15.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(q，J＝7.9Hz，1H)，3.05(d，J＝7.9Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)。9.14(RS)-(E)-4-[4-(3-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-6.90(m，7H)，6.51(dd，J＝15.8，7.6Hz，1H)，6.35(d，J＝15.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.65(m，1H)，3.06(m，2H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.17(s，3H)。9.15(RS)-(E)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，2H)，6.50(dd，J＝15.9，7.8Hz，1H)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H)，3.62(q，J＝7.6Hz，1H)，3.03(d，J＝7.5Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)。9.16(RS)-(E)-3-氟-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.73(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝11.1，1.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.59(d，J＝16.0Hz，1H)，6.51(dd，J＝16.0，7.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.37(q，J＝8.3Hz，1H)，1.77(m，2H)，1.67(s，4H)，1.28(s，6H)，1.26(s，6H)，1.40-1.20(m，6H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)。按照类似于实施例10.1.的方法，用实施例9的适当的酯合成下列化合物10.2.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，m.p.203-204℃。10.3.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸，m.p.116-118℃。10.4.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚-1，5-二烯]-苯甲酸，m.p.145-147℃。10.5.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚-1-烯基]-苯甲酸，m.p.107-108℃。10.6.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸，粘性油，1HNMR(DMSO-d6)12.84(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝1.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝15.9，8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝15.9Hz，1H)，3.37(q，J＝7.7Hz，1H)，1.70(m，2H)，1.61(s，4H)，1.22(s，6H)，1.20(s，6H)，1.15(m，10H)，0.82(t，J＝6.5Hz，3H)。10.7.(RS)-(E)-4-[5-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸，m.p.61-78℃1HNMR(DMSO-d6)12.81(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，lH)，7.03(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝15.9，7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝15.9Hz，1H)，3.47(q，J＝7.6Hz，1H)，1.62(s，4H)，1.60(m，2H)，1.43(m，1H)，1.23(s，6H)，1.21(s，6H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)。10.8.(RS)-(E)-4-[4-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，淡黄色固体，m.p.183-184℃。10.9.(RS)-(E)-4-[4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固体，m.p.168-169℃。10.10.(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固体，m.p.188-189℃。10.11.(RS)-(E)-4-[5-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸，淡黄色固体，m.p.78-79℃。10.12.(RS)-(E)-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-噻吩-2-羧酸，白色固体，m.p.128-129℃。10.13.(RS)-(E)-4-[4-(4-氟苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固体，m.p.168-169℃。10.14.(RS)-(E)-4-[4-(3-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固体，m.p.166-169℃。10.15.(RS)-(E)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固体，m.p.170-175℃。10.16.(RS)-(E)-3-氟-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，白色固体，m.p.112-113℃。该酯(591mg)溶解于8ml无水乙醇，并用1.47g氢氧化钾在5ml水中的溶液处理。向该多相混合物中加入4mlTHF。得到的澄清溶液加热到45℃3小时。用20ml水稀释反应混合物，并用25％HCl将pH调整到2。用3份20ml乙酸乙酯萃取混合物。混合萃取物通过硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色油。粗产品通过快速色谱(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，产生466mg熔点极低的淡黄色固体，微量元素分析计算值C79.58％，H9.06％；实际值C79.50％，H9.05％。按照类似于实施例11.1的方法，用2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙醇(实施例5.6.)合成下列化合物11.2.4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙氧基]-苯甲酸，白色固体，m.p.195-196℃。按照类似于实施例11.1的方法，用4-巯基苯甲酸甲酯合成下列化合物11.3.(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚基-硫烷基(sulfanyl)]-苯甲酸，低熔点的黄色固体，微量元素分析计算值C76.67％，H8，83％；实际值C76.79％，H8.80％。将该二溴化物(1.03g)溶解于17ml无水THF，并冷却到-78℃。该溶液用3.0ml1.6M丁基锂在己烷中的溶液处理。反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。加入10ml水和10ml饱和氯化铵水溶液淬灭混合物。用3份20ml二乙基醚萃取混合物。合并的有机萃取物通过硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的黄色油通过快速色谱(SiO2，己烷)纯化，产生591mg无色油状(RS)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-炔。将653mg4-碘苯甲酸甲酯溶解于15ml无水二甲基甲酰胺，并用1.4ml三乙胺，70mg二氯-双(三苯膦)钯和38mg碘化亚铜连续处理。溶液抽真空两次，充氩气，然后加入上述炔(591mg)在4ml无水二甲基甲酰胺中的液体。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用50ml水稀释。混合物用3份30ml二乙基醚萃取。合并的有机萃取物用2份20mlHCl1N，1份20ml水和1份20ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的棕色油通过快速色谱(SiO2，5％叔-丁基甲基醚/己烷)纯化，产生609mg浅黄色油状(RS)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-炔基]-苯甲酸甲酯。将该酯(609mg)溶解于9ml乙醇，用1.59g氢氧化钾在6ml水中的溶液处理。多相混合物进一步用4mlTHF处理，将得到的澄清溶液加热到45℃1.5小时。用20ml水稀释混合物，用25％HCl将pH调整到2。混合物用3份25ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物通过硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的橙色油通过快速色谱(SiO2，25％乙基/己烷)纯化，然后在戊烷中研制，得到290mg白色固体状(RS)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-炔基]-苯甲酸，m.p.115-116℃。将该溴化物(13.8g)溶解于120ml乙腈，加入0.4g18-冠醚-6和6.73g研磨成粉的氰化钾。将反应混合物加热到50℃2小时。将混合物冷却到0℃，并过滤。真空浓缩溶液。固体残留物用次氯酸钠溶液处理，以破坏过量氢化物。真空浓缩后，得到12.05g黄色油。产物经快速色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.99g淡黄色油状2-(1，1，3，3-四甲基二氢化茚基)-乙腈。将氢氧化钾(6.5g)溶解于30ml95％乙醇，并加入上述腈(3.5g)。混合物在氩气流下加热回流6小时，以除去形成的氨气。冷却反应混合物，真空浓缩。残留物置于100ml水，并用3份50ml乙醚洗涤，洗涤后弃去乙醚。水相用25％HCl酸化到pH2，然后用3份100ml乙醚萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，产生3.64g淡黄色固体状2-(1，1，3，3-四甲基二氢化茚-5-基)-乙酸，m.p.143℃。将6.4g该苄基酯溶解于150ml乙酸乙酯，用1.2g10％Pd-C处理，在常压/室温下氢化。45分钟剧烈搅拌，理论量的氢已经被吸收后；过滤掉催化剂，蒸发滤液，结晶状残留物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到4g白色结晶状题述化合物，m.p.129-130℃。按照类似于实施例15.1.b)和c)的方法，使用不同的甲硅烷基醚作为起始材料，合成下列化合物15.2.b)和c)用甲氧基三甲基硅烷起始，得到(RS)-甲氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸，m.p.135-136℃(己烷/乙酸乙酯)。15.3.b)和c)用乙氧基三甲基硅烷起始，得到(RS)-乙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸，m.p.106-109℃。15.4.b)和c)用丙氧基三甲基硅烷起始，得到(RS)-丙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸，m.p.84-86℃。按照类似于实施例15.1.d)的方法，使用实施例15的适当的酸，合成下列终产物15.2.d)(RS)-4-[甲氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.190-195℃(乙酸乙酯/己烷)。15.3.d)(RS)-4-[乙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.123-125℃(乙腈)。15.4.d)(RS)-4-[丙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.155-156℃。将711mg对映异构体I溶解于30ml四氢呋喃和水的2∶1混合物，用276mg氢氧化锂一水合物处理。在室温下搅拌溶液7小时，然后注入冰水，用0.5N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，挥发溶剂。油状残留物通过硅胶短垫过滤(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到616mg无色油状(R)-或(S)-丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸，([α]20546＝-76.95)。按照类似于实施例4的方法，将680mg该酸与4-羟基-苯甲酸苄基酯偶合，HPLC(硅胶，洗脱液己烷/5％乙酸乙酯)纯化后得到无色油状(R)-或(S)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸苄基酯，([α]20546＝-76.08)。将685mg该苄基酯溶解于15ml乙酸乙酯，加入135mgPd-C10％，在常压下氢化0.5小时。过滤掉催化剂，蒸发滤液，残留物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到444mg白色结晶状(R)-或(S)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.112-113℃，([α]20546＝-92.55)。同分异构体II的处理按照上述同样方法，产生581mg白色结晶(S)-或(R)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸，m.p.113-114℃，([α]20546＝+88.39)。将该粗油溶解于140ml乙醇，用10g氢氧化钾在20ml水中的溶液处理，室温下搅拌2小时。将反应混合物注入冰水，用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)，挥发溶剂。油状残留物通过硅胶过滤(洗脱液己烷/10％乙酸乙酯)，得到9.8g微黄色油状戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-胺。1g该胺在20ml四氢呋喃中的溶液用380mg三光气处理，加热回流3小时，然后注入冰水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，挥发溶剂。油状残留物在戊烷中结晶，得到1.2g白色结晶状戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-氨基甲酰氯，m.p.79-81℃。b)将376mg氢化钠(在矿物油中的50％的混悬液)混悬于20mlDMF，在0℃下用4-羟基-苯甲酸苄基酯在10mlDMF中的溶液处理。在0℃下搅拌反应混合物，直到形成澄清溶液(约15分钟)，然后用1.2g上述氨基甲酰氯在10mlDME中的溶液处理。在室温下搅拌1小时后，将得到的混悬液注入冰-冷却的饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，挥发溶剂。用快速色谱纯化油状残留物(硅胶，洗脱液己烷/10％乙酸乙酯)，得到1.4g无色油状4-[戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-氨基甲酰基氧]-苯甲酸苄基酯。将其溶解于50ml乙酸乙酯，加入400mgPd-C10％后，在常压下氢化。30分钟后，过滤掉催化剂，蒸发滤液，油状残留物通过硅胶(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝2∶1)过滤，得到无色油，其在戊烷中结晶。得到750mg白色结晶状的题述化合物，m.p.100-102℃。将该油溶解于25ml乙醇中，用4.3g氢氧化钾在10ml水中的溶液处理。反应混合物在室温下搅拌5小时，注入冰水，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。固体残留物在乙腈中重结晶，得到1.2g黄色结晶状题述化合物，m.p.140-143℃。按照类似于实施例17a)描述的方法，用DIBAH将上述化合物还原为(RS)-2-苄氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5-6-7-8-四氢化萘-2-基)-乙醇(产率1.05g，无色油)，按照类似于实施例17b)的方法氧化为(RS)-苄氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙醛(产率420mg，微黄色油)，按照类似于实施例17c)的方法与(4-乙酯基苄基)磷酸二乙酯反应，并按照实施例17d)的方法水解为题述化合物，得到312mg无定形、无色泡沫。1HNMR(CDCl3)δ1.28(s，12H)，1.68(s，4H，4.55qu，2H，J＝12Hz)，4.97(d，1H，J＝6.4Hz)，6.48(dd，1H，J＝16Hz，6.8Hz)，6.69(d，1H，J＝16Hz)，7.15-7.46(m，8H)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，8.02(d，2H，J＝8Hz)。按照类似于实施例22.1的方法，分别使用4-三氟甲基-苯酚，p-甲酚和4-甲氧基苯酚作为起始材料，合成下列化合物22.2.(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸，m.p.97-99℃。22.3.(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-p-甲苯氧基-丙烯基]-苯甲酸，m.p.141-142℃。22.4.(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸，m.p.178-183℃。按照类似于实施例26.1的方法，用(S)-4-(1-甲基乙基)-5，5-二苯基噁唑烷-2-酮也制备出了对应的对映异构体26.2.(S)-4-(1-甲基乙基)-3-(S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚酰基]-5，5-二苯基噁唑烷-2-酮，[α]D＝-63.5(c＝0.492，在CHCl3中)。按照类似于实施例27.1.的方法，用(S)-4-(1-甲基乙基)-3-[(S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚酰基]-5，5-二苯基噁唑烷-2-酮也制备了对应的异构体。27.2.(S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚醇，[α]D＝+11.5(c＝0.307，在CHCl3中)。溶解于20mlTHF/5mlH2O/5ml甲醇中的该酯(1g)用380mg氢氧化锂水合物处理。混合物在室温下搅拌4小时。用50ml水稀释混合物，用1N盐酸酸化到pH2。将得到的混悬液置于100ml乙醚，进行相分离。水相用三份50ml乙醚萃取。混合的萃取物通过硫酸镁干燥。真空除去溶剂，从乙腈/水中重结晶，来纯化粗产物，产生796mg光亮小片状产物。m.p.74-76℃，[α]D＝-22.2(c＝0.500，在CHCl3中)。按照类似于实施例28.1.的方法，也制备了对应的异构体28.2.[(S)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸]，m.p.76-77℃，[α]D＝+23.1(c＝0.506，在CHCl3中)。按照类似于实施例29.1.的方法，使用适当的烷基碘和适当的底物，合成下列化合物29.2.2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊酸，1HNMR(CDCl3)7.25-7.15(m，2H)，7.04(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.66(s，4H)，1.26(s，6H)，1.25(s，6H)，1.25-1.05(m，4H)，0.90(t，J＝7.0Hz，6H)。用24ml1M四氢锂铝在乙醚中的溶液处理溶解于14mlTHF中的0.66g2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酸。在室温下搅拌混合物18小时。缓慢加入Na2SO4.H2O，直到不产生氢气，以使混合物淬灭。过滤掉固体，蒸发溶剂，得到浅黄色油，其经快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3)7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，3.55(br.d，J＝5.4Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.31(s，6H)，1.28(s，6H)，1.27(s，6H)。按照类似于实施例30.1.的方法，合成下列化合物30.2.2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊醇，1HNMR(CDCl3)7.40-7.30(m，2H)，7.05(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.66(s，2H)，1.75-1.55(m，4H)，1.67(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.35-1.05(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，6H)。按照类似于实施例31.1.的方法，合成下列化合物31.2.4-[2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊氧基]-苯甲酸，1HNMR(CDCl3)8.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，4.14(s，2H)，1.67(s，4H)，1.60-1.40(m，4H)，1.30-1.10(m，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，0.88(t，J＝7.1Hz，6H)。按照类似于实施例32.1.的方法，合成下列化合物32.2.2-乙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁腈，1HNMR(CDCl3)7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，2.07-1.80(m，4H)，1.68(s，4H)，1.30(s，6H)，1.27(s，6H)，0.92(t，J＝7.4Hz，6H)。32.3.2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊腈，1HNMR(CDCl3)7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，2.00-1.70(m，4H)，1.68(s，4H)，1.55-1.45(m，2H)，1.30-1.10(m，2H)，1.28(s，6H)，1.27(s，6H)，0.88(t，J＝7.4Hz，6H)。实施例3333.1.2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙醛的制备用8.8ml1M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液处理溶解于8ml干甲苯中的1.12g2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙腈。加热回流混合物18小时。加入10ml水淬灭混合物，得到的混合物在25ml乙酸乙酯/25ml饱和氯化钠水溶液中分层。相分离，有机相经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到521mg题述化合物。1HNMR(CDCl3)9.47(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，1.68(s，4H)，1.44(s，6H)，1.27(s，12H)。按照类似于实施例33.1.的方法，合成下列化合物33.2.2-乙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁醛，1HNMR(CDCl3)9.46(s，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，1.94(q，J＝7.6Hz，4H)，1.67(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.76(t，J＝7.5Hz，6H)。33.3.2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊醛，1HNMR(CDCl3)9.45(s，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，1.95-1.85(m，4H)，1.67(s，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.20-1.05(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)。将该酯(743mg)溶解于37mlTHF/7.5ml水，加入772mg氢氧化锂水合物。将反应混合物加热到40℃保持18小时。用1N盐酸酸化混合物至pH2，然后在100ml乙酸乙酯/50ml饱和氯化钠水溶液中分层。相分离，有机相经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到691mg白色泡沫状题述化合物，m.p.219-220℃。按照类似于实施例34.1.的方法，合成下列化合物34.2.[E)-4-[3-乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸]，m.p.144-145℃。34.3.[(E)-4-[3-丙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸]，m.p.65-68℃。将该硫代酰胺(6.5g)溶解于54ml冰乙酸/8.3ml水，然后用5ml浓硫酸处理。加热回流混合物14小时。冷却后，将反应混合物注入300ml冰水上，然后用三份100ml乙酸乙酯萃取。用1份100ml水和一份100ml饱和氯化钠水溶液洗涤混合的萃取物。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黑色固体。粗产物经快速色谱(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)纯化，产生4.5g米色固体。1HNMR(CDCl3)7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.31(s，6H)。将1.12ml二异丙胺溶解于24mlTHF，在0℃下用3.2ml丁基锂(2.5M)逐滴处理。30分钟后，在0℃下滴入0.6g(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-乙酸在4mlTHF中的溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌30分钟。冷却回0℃后，滴加入0.5ml碘化戊烷在2mlTHF中的溶液。将混合物在0℃保温1小时，然后在室温下保持2小时。加入25ml水淬灭混合物，用1NHCl将pH调整为2。用三份25ml乙醚萃取混合物。合并的有机萃取物用两份25ml水和一份25ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物经快速色谱(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)纯化，产生0.65g浅黄色油。1HNMR(CDCl3)7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，3.46(t，J＝7.7Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.15-1.95(m，3H)，1.85-1.60(m，1H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)，1.35-1.20(m，6H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)。按照类似于实施例36.1.的方法，加入相应的烷基卤化物或苄基卤化物，合成下列化合物36.2.(RS)-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-3-苯基丙酸，1HNMR(CDCl3)7.30-7.00(m，8H)，3.77(t，J＝7.7Hz，1H)，3.36(dd，J＝13.8，8.3Hz，1H)，3.05-2.90(m，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.29(s，3H)，1.22(s，3H)。36.3.(RS)-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-4-苯基丁酸，1HNMR(CDCl3)7.30-7.10(m，6H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，3.45(t，J＝7.7Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.31(s，3H)，1.30(s，3H)。按照类似于实施例37.1.的方法，合成下列化合物37.2.(RS)-N-甲氧基-N-甲基-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-3-苯基丙酸，1HNMR(CDCl3)7.30-6.95(m，8H)，4.25-4.15(m，1H)，3.40(dd，J＝13.5，8.3Hz，1H)，3.27(br.s，3H)，3.10(s，3H)，3.05-2.85(m，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.28(s，3H)，1.21(s，3H)。37.3.(RS)-N-甲氧基-N-甲基-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-4-苯基丁酸，1HNMR(CDCl3)7.30-7.10(m，6H)，7.05-6.90(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.38(br.s，3H)，3.14(s，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.56(t，J＝7.7Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.30(s，6H)。按照类似于实施例38.1.的方法，合成下列化合物38.2.(RS)-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-3-苯基丙醛，1HNMR(CDCl3)9.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.25-7.00(m，6H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.74(td，J＝6.6，1.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝13.9，6.5Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.90(dd，J＝13.9，8.0Hz，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.27(s，3H)，1.20(s，3H)。38.3.(RS)-2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-4-苯基丁醛，1HNMR(CDCl3)9.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.05(m，7H)，6.86(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.41(td，J＝8.3，1.7Hz，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.70-2.30(m，3H)，2.10-1.90(m，3H)，1.33(s，3H)，1.32(s，3H)。按照类似于实施例39.1.的方法，合成下列化合物39.2.(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-4-苯基丁-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25-7.00(m，7H)，6.92(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.52(dd，J＝15.9，7.3Hz，1H)，6.33(d，J＝15.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.65(m，1H)，3.20-2.95(m，4H)，2.00-1.90(m，2H)，1.28(s，3H)，1.21(s，3H)。39.3.(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-5-苯基戊-1-烯基]-苯甲酸甲酯，1HNMR(CDCl3)7.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.25-7.10(m，4H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，6.39(d，J＝16.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.36(m，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.2-2.05(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。按照类似于实施例40.1.的方法，合成下列化合物40.2.(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-4-苯基丁-1-烯基]-苯甲酸，白色固体，m.p.183-184℃。40.3.(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-5-苯基戊-1-烯基]-苯甲酸，白色固体，m.p.63-76℃。用260mg氢氧化锂水合物处理溶解于5mlTHF/5mlH2O/5ml甲醇的该酯(670mg)。混合物在40℃下搅拌6小时。用5ml水稀释混合物，用1N盐酸酸化为pH2。将得到的混悬液置于20ml乙醚，进行相分离。水相用三份10ml乙醚萃取。混合的萃取物用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物经制备性TLC纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，产生320mg浅黄色油。1HNMR(CDCl3)8.01(d，J＝9.0HZ，2H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95-6.85(m，3H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(quint，J＝5.8Hz，1H)，3.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.25-3.15(m，2H)，2.88(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，1.80-1.65(m，4H)，1.55-1.25(m，6H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)。用200mg氢氧化锂水合物处理溶解于20mlTHF/5mlH2O/5ml甲醇中的110mg(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-1-氧化物-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸甲酯。混合物在40℃下搅拌6小时。用5ml水稀释混合物，用1N盐酸酸化至pH2。将得到的混悬液置于20ml乙醚，进行相分离。用三份10ml乙醚萃取水相。混合的萃取物通过硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化，产生无色油。在乙腈中研制，得到90mg白色固体，m.p.146-146.5℃。实施例53(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-1，1-二氧化物-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸的制备用1.86g＂过硫酸氢钾制剂＂处理溶解于15mlTHF/18mlH2O/20ml甲醇的230mg(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯。在室温下搅拌混合物4小时。用25ml水稀释混合物，然后置于50ml乙酸乙酯，进行相分离。水相用三份20ml乙酸乙酯萃取。混合的萃取物通过硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，产生190mg无色油。用200mg氢氧化锂水合物处理溶解于20mlTHF/5mlH2O/5ml甲醇的190mg(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-1，1-二氧化物-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯。在40℃下，搅拌混合物6小时。用5ml水稀释混合物，用1N盐酸酸化为pH2。将得到的混悬液置于20ml乙醚中，进行相分离。水相用三份10ml乙醚萃取。混合的萃取物用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物在己烷中研制纯化，产生淡黄色固体，m.p.195-206℃。将该硫代酰胺(2.9g)溶解于24ml冰乙酸/3.5ml水，然后用2.5ml浓硫酸处理。加热回流混合物14小时。冷却后，将反应混合物注入300ml冰水，然后用三份100ml乙酸乙酯萃取。混合的萃取物用一份100ml水和一份100ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黑色固体。该粗产物经快速色谱(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，产生米色固体，其从己烷中重结晶(1.9g)。1HNMR(CDCl3)7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，3.57(s，2H)，1.82(s，2H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)。通过以恒定速度(1ml/g体重/min)的气管内滴注，用10％中性缓冲福尔马林膨胀肺部。切除肺，在处理之前浸渍在固定剂中24小时。使用标准方法制备5μm的石蜡切片。切片用苏木精和曙红(H％E)染色。进行计算机化形态测定分析(ComputerizedMorphometricanalysis)以测定平均肺泡大小和肺泡数目(表1)。表1给出(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸的数据上述发明已经通过举例说明和实施例得到详细的描述，以便清楚和理解。本领域的普通技术人员显而易见可以在所附权利要求书的范围内做出一些变化和修改。因此，可以理解以上描述是例证性的，不是限制性的。因此本发明的范围将参考以下所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的整个范围来决定。在本申请中引用的专利、专利申请和出版物以其全部内容被引入供参考，与各个专利、专利申请或出版物单独公开的效力相一致。权利要求1.式I的化合物其中R1，R2各自独立为氢或低级烷基；A代表C(R5R6)，和n为整数1，2或3；或A为氧，和n为1，B代表C(R3R4)，氧，S(O)m或N-烷基，条件是，当A为氧，则B为C(R3R4)；m为0，1或2；X为-CR7’-或氮；R3，R4，R5，R6各自独立是氢或低级烷基；R7和R7’各自独立地是氢，烷基，烯基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，或R7和R7’一起为-(CH2)p-，其中p为2-6，条件是当X为氮则R7为烷基，烷氧基烷基或取代的烷基；Z为-COO-，-OCO-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-或-CH2CO-，条件是当Z为-OCH2-，或-SCH2-，则X为-CR7’-，当Z为-C≡C-，则X为CR7’和R7为苯氧基或取代的苯氧基；Ar为苯基，取代的苯基或杂芳环；和R8为氢，低级烷基或苄基；和式I羧酸的药用盐。2.按照权利要求1的化合物，其特征在于B代表C(R3R4)，氧，S(O)m或N-CH3，条件是，当A为氧，则B为C(R3R4)；R7和R7’各自独立地是氢，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，条件是当X为氮则R7为烷基，烷氧基烷基或取代的烷基；Z为-COO-，-OCO-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-，-CH2CO-，条件是当Z为-OCH2-，-SCH2-，则X为-CH-。3.按照权利要求1或2的式I的化合物，其中X为CH，其外消旋形式为(R)或(S)型。4.按照权利要求1、2或3中任何一项的式I的化合物，其中R8为氢和其药物活性的钠和钾盐，或铵盐或取代的铵盐。5.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中X为CR7’或氮，R7为C2-C8-烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基，结构式为其中符号如权利要求1或2所定义。6.按照权利要求5的化合物，其中R7’为氢。7.按照权利要求5或6的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为基团C(R3R4)，Ar为苯基，-COOR8基团在4位上。8.按照权利要求7的式I-A的化合物，其中R7为C2-C8-烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基。9.按照权利要求8的化合物，(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-苯基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-乙氧基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(RS)-4-[甲氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(RS)-4-[乙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[丙氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R)-和(S)-4-[丁氧基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-p-甲苯氧基-乙酸基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(4-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(3-氟苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙酰氧基]-苯甲酸。10.按照权利要求5或6的式I-A的化合物，其中A为-(CH2)-，B为氧，(R，S)-4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-庚酰氧基]-苯甲酸。11.按照权利要求5或6的式I-B的化合物，其中R7为烷基，烷氧基，烷氧基烷基或取代的烷基，苯氧基或取代的苯氧基。12.按照权利要求11的化合物，(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚-1，5-二烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[5-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[5-苯基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-噻吩-2-羧酸；(RS)-4-[3-丁氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-苄氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-氟苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(3-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-3-氟-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-甲基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸；(E)-4-[3-丙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己-1-烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸；(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-p-甲苯氧基-丙烯基-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙烯基]-苯甲酸。13.按照权利要求5或6的式I-B的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为硫，-S(O)2-或氧，[(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸]；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-4-苯基丁-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-1，1-二氧化物-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸；(RS)-(E)-4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-5-苯基戊-1-烯基]-苯甲酸；和(R，S)-4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-辛-1-乙基]-苯甲酸。14.按照权利要求5或6的式I-D的化合物，其中A为-(CH2)2-，B为-(CR3R4)-，(RS)-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-辛-1-基]-苯甲酸。15.按照权利要求5或6的式I-G的化合物，其中A为-(CR5R6)-，n为2，B为-(CR3R4)-，4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-乙氧基]-苯甲酸；(R)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸；(S)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-庚氧基]-苯甲酸；4-[2-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；4-[2-丙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-戊氧基]-苯甲酸；4-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-环戊基甲氧基]-苯甲酸；4-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-环己基甲氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(吡啶-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡啶-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(1-吡唑-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡唑-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[4-(吡咯-1-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(5-甲基-异噁唑-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(呋喃-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(四氢呋喃-2-基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[3-(环己基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丙氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[6-羟基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-己氧基]-苯甲酸；和(RS)-4-[4-硫代乙基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-丁氧基]-苯甲酸。16.按照权利要求5或6的式I-G的化合物，其中A为-(CR5R6)，n为2，B为氧，N-烷基或S(O)m，m为0或1，(RS)-4-[2-(N-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；(RS)-4-[2-(4，4-二甲基-1-氧化物-硫代苯并二氢吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸；和(RS)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-庚氧基]-苯甲酸。17.权利要求1-16中任何一项的化合物，其中R8为氢的式I化合物的药用盐是由药用碱形成的盐，如碱盐或铵盐或取代的铵盐。18.一种药物，其含有一种或多种权利要求1-16中任何一项的化合物和药用赋形剂。19.权利要求18的药物，其用于治疗肺气肿和相关性肺病。20.一种药物，其含有一种或多种权利要求1-16中任何一项的化合物和药用赋形剂。21.权利要求18的药物，其用于治疗肺气肿和相关性肺病的治疗。22.权利要求1-16中任何一项的化合物在治疗肺气肿和相关性肺病中的用途或在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途。全文摘要本发明涉及新的式I的RAR选择性视黄酸类激动剂，其中符号如说明书中所定义，和式I羧酸的药物活性盐，本发明进一步涉及该视黄酸受体激动剂，特别是视黄酸受体γ(RARγ)选择性激动剂用于治疗肺气肿和相关性肺病，以及用于治疗和预防皮肤病、用于治疗和预防恶变和恶变前的上皮损害，在嘴，舌，喉，食道，膀胱，宫颈和结肠中粘膜的肿瘤和癌变前的变化。文档编号A61K31/045GK1430596SQ01808914公开日2003年7月16日申请日期2001年4月23日优先权日2000年5月2日发明者保拉·南妮特·拜洛尼,西内塞·若利多,迈克尔·克劳斯,琼－马雷·拉皮埃尔申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司