专利名称：一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法。
背景技术：
妥曲珠利(Toltrazuril)是人工合成抗球虫剂。化学名1- 〔3-甲基-4 (4-三氟甲硫 基苯氮基)苯基〕-3-甲基-1, 3， 5-三嗪-2， 4, 6 (1H, 3H， 5H〕-三嗪酮，简称甲苯三嗪 酮，分子式为CJ^F3N必S，相对分子质量为425.4， CAS号:69004-03-1。其结构式为
妥曲珠利为白色或类白色结晶粉末，熔点194 。C，不溶于水，溶于聚乙二醇、丙二醇等 有机溶剂。妥曲珠利是新型人工合成抗球虫剂，其作用机制是在球虫正常发育阶段诱导虫体 细胞内质网和高尔基体发生膨胀，从而使细胞核周围空间的分布发生异常。同时，妥曲珠利 还抑制球虫呼吸链酶活性，抑制球虫细胞线粒体内氧化磷酸化作用，结果导致球虫的呼吸作 用受阻，从而影响虫体的正常新陈代谢，导致球虫死亡。妥曲珠利可有效杀灭包括球虫在内 的多种原虫。其中对柔嫩、堆型、毒害、布氏、巨型、和缓等6种最主要的艾美耳球虫都有 高效，抗球虫指数均超过180且无耐药性，属高效抗球虫药物，常用于鸡、兔、鸽、仔猪等 动物的球虫感染。该药是德国拜耳公司于20世纪80年代开发的三嗪酮类抗球虫药物，由于其 杀虫效果好，毒性低，在欧洲、加拿大、日本等应用广泛，但价格昂贵，在国内很少应用。
妥曲珠利的药代动力学特点是生物半衰期长。目前，妥曲珠利的上市产品以饮水剂居多， 其浓度低，溶出不完全，生物利用率较低。
中国专利(CN1839845)报道了含有妥曲珠利的抗球虫溶液及其制备方法，该方法采用 了液态聚乙二醇为溶剂，加入增溶剂曲拉通X-IOO，以增加妥曲珠利的溶解度和稳定性。该 法用来制备的饮水剂采用了有机溶剂和增溶剂，成本较高，使用、运输困难，且长时间放置 会出现不稳定的现象。
发明内容
本发明的目的在于提供一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，该方法工艺简单、生 产成本较低、溶解度高。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是 一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法， 其特征在于它包括如下步骤
31) 原料的选取按妥曲珠利与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1 1:20，选取下述 二种原料①妥曲珠利、②环糊精或环糊精衍生物(也可釆用二者任意配比混合)；按妥曲 珠利与碱性水溶液的配比为(O. 1 1.0g): (5 50ml)，选取碱性水溶液，备用；
2) 进行包合
将妥曲珠利溶解于碱性水溶液中，然后在20 80'C温度条件下加入环糊精或环糊精衍生 物，进行包合，得包合物溶液；
或者先将妥曲珠利加入到环糊精或环糊精衍生物中，然后加入碱性水溶液，再在20 S0 'C温度条件下进行包合，得包合物溶液；
3) 包合物溶液中缓慢滴加酸中和至pH为6.5 7.5;抽滤，得到的固体进行干燥，粉碎， 得妥曲珠利-环糊精包合物。
所述的环糊精或环糊精衍生物为a-环糊精、e-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-e-环糊 精、甲基-e-环糊精、羟乙基-e-环糊精、磺丁基-e-环糊精、6-0-a-麦芽糖基-a-环糊 精等中的任意一种或任意二种以上的混合(含任意二种)，任意二种以上混合时为任意配比。
所述的碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠或尿素等水溶液；碱性水溶液的浓度为0. 01 1. OOmol / L。
所述的酸为盐酸、醋酸、乳酸、枸橼酸或丙酸；酸的浓度为O. 5-5mol/L。
所述的包合为研磨法、胶体磨法、高速组织捣碎法、磁力搅拌法、电动搅拌、超声法、 球磨法、饱和水溶液法。
所述干燥为烘干法、减压干燥法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
本发明的有益效果是
1、本发明采用制备包合物的方法来增加妥曲珠利的溶解度，使疏水性的妥曲珠利能溶 于水中，增加药物的包合常数，生成的包合物质量稳定，有利于提高妥曲珠利在水中的溶解 度。将本发明制备的妥曲珠利-环糊精包合物与妥曲珠利原料药、妥曲珠利与环糊精的物理 混合物进行水溶性实验，其溶解度(100g水溶液中饱和溶质的量)分别为妥曲珠利原料药 0.6mg、妥曲珠利与环糊精的物理混合物15.4mg、本发明制备的妥曲珠利-环糊精包合物 76. lmg;实验表明，与妥曲珠利原料药比较，本发明增溶效果提高100多倍；本发明制备的 包合物具有溶解度高的特点。本发明的包合物的包合率较高。
2、与现有技术相比，本发明制备妥曲珠利-环糊精包合物的方法不使用有机溶剂、工 艺简单、易于控制、成本低、可大批量生产；制得的包合物安全性高，稳定性好，溶解性好， 使用方便。
具体实施例方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清 楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该 理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或 替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例l:妥曲珠利-环糊精包合物的制备称取妥曲珠利0. 9g，溶于50ml、浓度为0. 10mo1/ L NaOH水溶液中，加热至50'C持续 搅拌，加入P -环糊精5. 0g使其溶解，继续搅拌2h;之后缓慢滴加lmol/L HC1调节溶液至 pH为7.0; 4'C条件放置过夜，抽滤，白色固体烘干、粉碎过筛即得妥曲珠利-环糊精包合物。 本实施例制备的妥曲珠利-环糊精包合物与单一的妥曲珠利原料药、妥曲珠利与环糊精 的物理混合物进行水溶性实验，其溶解度(100g水溶液中包合溶质的量)分别为单一的妥 曲珠利原料药0.6mg、妥曲珠利与环糊精的物理混合物15.4mg、本实施例制备的妥曲珠利-环糊精包合物76. lmg，与妥曲珠利原料药比较，本发明增溶效果提高100多倍；本发明制备 的包合物具有溶解度高的特点。
实施例2:妥曲珠利-环糊精包合物的制备
称取妥曲珠利0. 9g，溶于50ml、浓度为0. 10mo1/ L NaOH水溶液中，加热至50。C持续 搅拌，加入羟丙基-e-环糊精5.0g使其溶解，继续搅拌2h;之后缓慢滴加lmol/LHCl调节 溶液至pH为7.0; 4'C条件放置过夜，抽滤，白色固体烘千、粉碎过筛即得妥曲珠利-环糊精 包合物。
本实施例制备的妥曲珠利-环糊精包合物与单一的妥曲珠利原料药、妥曲珠利与环糊精 的物理混合物进行水溶性实验，其溶解度(100g水溶液中包合溶质的量)分别为单一的妥 曲珠利原料药0.6mg、妥曲珠利与环糊精的物理混合物15.4rng、本实施例制备的妥曲珠利-环糊精包合物76. lmg，与妥曲珠利原料药比较，本发明增溶效果提高100多倍；本发明制备 的包合物具有溶解度高的特点。
实施例3:
与实施例l基本相同，不同之处在于0-环糊精由Y-环糊精替代。 实施例4:
与实施例i基本相同，不同之处在于e-环糊精由甲基-e-环糊精替代。
实施例5:
与实施例l基本相同，不同之处在于NaOH由氢氧化钾替代。
实施例6:
与实施例l基本相同，不同之处在于NaOH由碳酸钠替代。
实施例7:
与实施例l基本相同，不同之处在于HC1由醋酸替代。 实施例8:
与实施例l基本相同，不同之处在于HC1由乳酸替代。 实施例9:
与实施例l基本相同，不同之处在于烘干改为喷雾干燥。 实施例10:
与实施例l基本相同，不同之处在于搅拌包合改为研磨包合。 实施例11:
与实施例l基本相同，不同之处在于搅拌包合改为超声包合。实施例12:
一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，它包括如下步骤
1) 原料的选取按妥曲珠利与环糊精的摩尔比为1:1，选取妥曲珠利和环糊精；按妥曲 珠利与浓度为O.Olmol/L氢氧化钠水溶液的配比为0. lg: 5ml,选取浓度为0. Olmol / L氢 氧化钠水溶液，备用；所述的环糊精为a-环糊精和P-环糊精，a-环糊精、环糊精各占 环糊精摩尔数的1/2;
2) 进行包合将妥曲珠利溶解于氢氧化钠水溶液中，然后在2(TC温度条件下加入环糊
精，进行搅拌包合，搅拌2h，得包合物溶液；
3) 包合物溶液中缓慢滴加浓度为0. 5mo1 / L盐酸中和至pH为7. 5;抽滤，得到的固体 进行干燥，粉碎，得妥曲珠利-环糊精包合物。
实施例13:
一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，它包括如下步骤
1) 原料的选取按妥曲珠利与环糊精的摩尔比为1:20，选取妥曲珠利和环糊精(a-环糊精)；按妥曲珠利与浓度为1.00mol/L氢氧化钠水溶液的配比为1.0g: 50ml，选取浓 度为1. OOmol / L氢氧化钠水溶液；所述的环糊精为a -环糊精；
2) 进行包合先将妥曲珠利加入到环糊精中，然后加入氢氧化钠水溶液，再在8(TC温 度条件下进行搅拌包合，搅拌2h，得包合物溶液；
3) 包合物溶液中缓慢滴加浓度为5mo1 / L盐酸中和至pH为6. 5;抽滤，得到的固体进 行干燥，粉碎，得妥曲珠利-环糊精包合物。
本发明所列举的各原料都能实现本发明，以及各原料的上下限取值、区间值都能实现本 发明，本发明的工艺参数(如温度、时间、浓度等)的上下限取值以及区间值都能实现本发 明，在此不一一列举实施例。
权利要求
1. 一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤1)原料的选取按妥曲珠利与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1∶1～1∶20，选取下述二种原料①妥曲珠利、②环糊精或环糊精衍生物；按妥曲珠利与碱性水溶液的配比为0.1～1.0g5～50ml，选取碱性水溶液，备用；2)进行包合将妥曲珠利溶解于碱性水溶液中，然后在20～80℃温度条件下加入环糊精或环糊精衍生物，进行包合，得包合物溶液；或者先将妥曲珠利加入到环糊精或环糊精衍生物中，然后加入碱性水溶液，再在20～80℃温度条件下进行包合，得包合物溶液；3)包合物溶液中滴加酸中和至pH为6.5～7.5；抽滤，得到的固体进行干燥，粉碎，得妥曲珠利-环糊精包合物。
2. 根据权利要求1所述的一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于所述 的环糊精或环糊精衍生物为a-环糊精、e-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-e-环糊精、甲基-P-环糊精、羟乙基-e-环糊精、磺丁基-e-环糊精、6-0-a-麦芽糖基-a-环糊精中的任意 一种或任意二种以上的混合，任意二种以上混合时为任意配比。
3. 根据权利要求1所述的一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于所述 的碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢 钠或尿素水溶液。
4. 根据权利要求1所述的一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于碱性 水溶液的浓度为0. 01 1. OOmol / L。
5. 根据权利要求1所述的一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于所述 的酸为盐酸、醋酸、乳酸、枸橼酸或丙酸。
6. 根据权利要求1所述的一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于酸的 浓度为0. 5-5mo1 / L。
7. 根据权利要求1所述的一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于所述 的包合为研磨法、胶体磨法、高速组织捣碎法、磁力搅拌法、超声法、球磨法、饱和水溶液法。
8. 根据权利要求1所述的一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于所述 干燥为烘干法、减压干燥法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
全文摘要
本发明涉及一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法。一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤将妥曲珠利溶解于稀的碱性水溶液中，与环糊精或其衍生物，在20～80℃温度条件下进行包合，然后用酸中和整个体系，经干燥、粉碎即得妥曲珠利-环糊精包合物。本发明不使用有机溶剂溶解、工艺简单、易于控制、成本低、可大批量生产；制得的包合物安全性高，稳定性好，溶解性好，使用方便。
文档编号A61K47/48GK101518652SQ20091006139
公开日2009年9月2日 申请日期2009年4月3日 优先权日2009年4月3日
发明者念 刘, 刘永琼, 萤 李, 李俊杰, 祁雯雯, 宏 祝 申请人:武汉工程大学