一种瑞戈非尼与β-环糊精的包合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种瑞戈非尼与β?环糊精的包合物及其制备方法。包合物是以瑞戈非尼作为药物活性成分，β?环糊精作为主体分子(host)，瑞戈非尼分子与β?环糊精分子的摩尔比为1：1，形成包合物。本发明的生物利用度大大提高，制备方法简便易行，条件温和，适合工业化生产，制得的包合物对结肠癌靶向给药具有极好的针对性，且安全性好，可有效克服瑞戈非尼本身水溶性差和生物利用度低的缺点。
【专利说明】
-种瑞戈非尼与e-环糊精的包合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于制药技术领域，具体地说，设及一种新型的瑞戈非尼与β-环糊精的包 合物，及其该包合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞戈非尼(Regorafen;Lb)是由德国Bayer Healthcare公司开发的多祀点酪氨酸激 酶抑制剂类抗肿瘤药，主要用于治疗转移性结肠直肠癌，商品名称为Stivarga。该药为薄膜 衣片，药用成分为其一水合物，于2012年9月27日获美国FDA批准上市。瑞戈非尼作为新型的 口服多祀点激酶抑制剂，祀向作用设及肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的多个蛋白激酶，具 有广泛的抗肿瘤活性。基于C0R-RECT和GRID两项III期临床试验临床获益的结果，美国FDA 已批准瑞戈非尼用于转移性结直肠癌和进展期胃间质瘤的治疗。体外生化实验结果显示， 瑞戈非尼对VEGFR-2、PDGFR-e、bFGFR-l和c-Kit的抑制活性强于索拉非尼（SorafenA)，而 对TIE-2的抑制作用其更具广泛的抗血管生成活性，对MAP激酶p38独特的抑制作用。
[0003] 瑞戈非尼几乎不溶于水，属于BCS(biopha;rmaceutics classification system) II类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程。 一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途 径。环糊精包合技术是一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物。运种包合 物是由主分子化ost molecule)和客分子(guest molecule)两种组分加和组成，主分子具 有较大的空穴结构，足W将客分子容纳在内，形成分子囊。药物作为客分子经包合后，溶解 度增大，稳定性提高。β-环糊精(β-CD)独特的笼状结构可W包合药物分子形成包合物，此时 药物分子被包含于e-CD分子空腔中，具有很高的分散度，同时由于β-CD外部多径基的亲水 性，使包合物具有良好的可润湿性，从而达到对难溶性药物的增溶效果。
[0004] 专利(W02008/058644A1、W02008/055629A1、CN101547903A)报道瑞戈非尼存在四 种晶型，即i、n、mw及一水合物晶型，四种晶型的水溶性都很差，其中一水合物晶型是四 种晶型中溶解性最好的，但其在水中的也几乎不溶。中国专利CN103923001要求保护瑞格非 尼的2-径基乙横酸盐（依西酸盐)和乙基横酸盐及其晶型，但运两种盐型在水溶液和抑4.1 的水溶液中的溶解性与瑞戈非尼一水合物晶型一样，均几乎不溶，没有真正达到改善其溶 解性的目的。中国专利CN101287463报道了瑞戈非尼固体分散体组合物及制备方法，但没有 相关溶解性改善的证据。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种水溶性好、稳定性高的瑞戈非尼-β-环糊精(RG-i3-CD) 包合物，及其制备方法，并对其结构进行表征。该药物包合物的制备提高了原料药的溶解 性、稳定性和生物利用度，并为瑞戈非尼新制剂的研发提供了一条途径。
[0006] 本发明中用到的药物活性成为为瑞戈非尼（Regorafenib)，其化学名为：4-[4- ({[4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯基]氨基甲酯}氨基)-3-氣苯氧基]-N-甲基化晚-2-甲酯胺，分子 式为：C2l出5ClF4N地3，其结构式如式a所示。本发明中用到的主分子化ost)为β-环糊精(β- CD)，分子式为:C42出0〇35，其结构式如b式所示。β-环糊精能增加难溶性药物的溶解度和稳定 性，促进药物吸收，掩盖药物不良气味，作为药物载体，目前已广泛用于各种给药系统。
[0007]
[000引
[0009] 本发明是通过W下技术方案来实现的：
[0010] 本发明公开了一种瑞戈非尼-β-环糊精包合物，所述的包合物是W瑞戈非尼作为 药物活性成分，0-环糊精作为主体分子化ost)，瑞戈非尼分子与β-环糊精分子的摩尔比为 1:1，形成包合物。
[0011] 作为进一步地改进，本发明所述的包合物用CuKa作为特征X射线进行衍射分析，W 衍射角2目，± 0.2° 表示 X-射线衍射包含 6.07° ,7.19° ,9.74° ,10.06° ,11.92° ,12.16。， 14.16°,14.64°,15.16°,15.54°,15.72°,17.60°,17.82°,18.60°,18.72°,19.76°,20.84°， 21.38° ,24.06° ,25.86°处的特征峰。图1是瑞戈非尼-β-环糊精包合物的X畑谱图。
[0012] 与瑞戈非尼和β-环糊精的特征衍射峰明显不同，说明因主客分子之间的相互作 用，形成了新的物相。瑞戈非尼-0-环糊精包合物的热重谱图（TG)显示，在室溫至150°C范围 内，其失重率为13.9 %，表明结构中含有结晶水;其差热谱图（DSC)显示，在76.8°C，131.9°C 处有两个吸热峰，已无瑞戈非尼（213.7°C)和β-环糊精(282.0°C)的烙点峰和烙融分解峰， 说明瑞戈非尼已被0-环糊精包合，形成了一种新的物质;瑞戈非尼-0-环糊精包合物的分解 溫度(峰顶值)为293.4Γ，生成包合物后瑞戈非尼的热稳定性大大提高(瑞戈非尼生成包合 物前的分解溫度为214.2°C)。红外光谱显示，瑞戈非尼-β-环糊精包合物中，瑞戈非尼的部 分特征峰（1720cnfi处的C = 0伸缩振动峰)消失或减弱，而β-环糊精中C-0伸缩振动，-0Η伸缩 振动峰均向高频位移了几个到十几个单位，1641cnfi处的C = 0吸收峰消失，可W推断β-环糊 精对瑞戈非尼有包合作用，且只有部分基团被包裹于0-环糊精的空腔中。包合物图谱中也 未出现新的吸收峰，表明包合物中无新的化学键产生，它们之间只是分子间作用力或氨键 相互作用。核磁共振iH-NMR谱显示，瑞戈非尼-β-环糊精包合物中，瑞戈非尼的一些氨(氧原 子连接的一个苯环和一个化晚环上的氨W及氨基上的氨）已消失，只有Ξ氣甲基相连的苯 环上的氨还在，说明β-环糊精已部分包合了瑞戈非尼，产生了屏蔽作用，证明了包合物形 成。核磁共振N0ESY spec化um谱显示，瑞格非尼中的Ξ氣甲基相连的苯环上的氨与β-环糊 精分子中的径基相关，证明两者间有氨键作用。
[0013] -种瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，将瑞戈非尼和β-环糊精 W摩尔比为1:1投料，加入到一定体积的的乙醇与水的混合溶剂中，加热至60~85°C，揽拌， 直至完全溶清，再继续揽拌15~30小时，停止加热和揽拌，自然降溫，降至15~3(TC，析晶时 间约4~8小时，直到析晶完全，抽滤，烘干，即得瑞戈非尼-β-环糊精包合物。
[0014] 作为进一步地改进，本发明所述的混合溶剂中，乙醇与水的体积比为1:1至3:1。
[0015] 作为进一步地改进，本发明所述的反应体系中溶质和溶液的物质的量(摩尔)体积 (毫升)比为1:40-100。
[0016] 作为进一步地改进，本发明所述的烘干是在25Γ溫度下真空干燥。
[0017] 本发明还公开了一种瑞戈非尼-β-环糊精包合物在治疗结肠癌和胃肠道间质瘤中 的应用。
[0018] 本发明中检测药物包合物结构及性能的仪器如下：
[0019] X射线粉末衍射仪：日本理学公司，型号为D/Max-2550PC，Cu-Kaa=l.54056A)福 射，管电压40KV，管电流250mA，扫描速度5°/min，步宽0.02°，扫描范围3-40°(2目）的目-2目连 续扫描。
[0020] 综合热分析仪:美国TA公司，型号为SDTQ600，吹扫气:氮气120ml/min，升溫速度10 °C/min，溫度范围：室溫~400°C。
[0021 ] 差示扫描量热仪:美国ΤΑ公司，型号为DSCQ100，吹扫气:氮气120ml/min，升溫速度 10/min，溫度范围：室溫~275°C。
[0022] 傅里叶红外光谱仪：德国化uker公司，型号为Vector 22,扫描波数范围：4000- 400cm_i。
[0023] 核磁共振光谱:仪器型号:Br址er DMX-500核磁共振仪，测定条件:溶剂:DMS0-d6
[0024] 紫外吸收光谱(UV):采用Dynamica HALO DB-20紫外分光光度计，将样品配制成一 定浓度溶液，并用同批溶剂作为空白对照，采用1cm吸收池在200~400nm范围内测定。仪器 校正与检定按中国药典2015版附录进行校正。
[0025] 本发明相对于现有技术的有益效果如下：
[0026] 1 )、本发明针对瑞戈非尼水溶性差，几乎不溶于水，采用包合技术，改善其水溶性。 瑞戈非尼被β-环糊精包合后，大大增加它的溶解性，提高它的稳定性，还可降低其肠胃道的 刺激性和不良反应并延长药物的释放时间和提高其生物利用度，并具有结肠祀向性，同时 应用β-环糊精包合技术可有效避免或减少有机溶剂、表面活性剂和脂类的应用。溶解性实 验显示(表1 )，瑞戈非尼-β-环糊精包合物在水，pHl. 2酸性溶液和抑6.如溝酸缓冲溶液中溶 解度大大增加。
[0027] 表1瑞戈非尼一水合物晶型和瑞戈非尼-β-环糊精包合物的溶解度(37°C)
[002引
[0029] 2)、本发明的生物利用度大大提高。体内实验显示:瑞戈非尼-β环糊精包合物在血 液中的浓度是瑞戈非尼的Ξ倍，而在肝脏单独使用瑞戈非尼的浓度是瑞戈非尼-β环糊精包 合物的Ξ倍，说明瑞戈非尼-β环糊精包合物的首过效应中瑞戈非尼在肝脏代谢较少，进入 血液中的浓度提高，由于在肝脏中代谢浓度减低，对肝脏损伤减小。在其他代谢途径组织中 瑞戈非尼-β环糊精包合物和瑞戈非尼的浓度无显著性差异。
[0030] 3)、体内肿瘤抑制实验显示，瑞戈非尼-β环糊精包合物组肿瘤明显被抑制，而瑞戈 非尼组在一周后出现肿瘤体积增加。
[0031] 4)、本发明包合物的制备方法简便易行，条件溫和，适合工业化生产。
[0032] 5)、本发明制得的包合物对结肠癌祀向给药具有极好的针对性，且安全性好，可有 效克服瑞戈非尼本身水溶性差和生物利用度低的缺点。
【附图说明】
[0033] 图1是瑞戈非尼-β-环糊精包合物的邸的普图；
[0034] 图2是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼与β-环糊精物理混合物、瑞戈非尼-β-环糊精 包合物的XRD谱图的叠加图；
[0035] 图中，（a) RG-f3-CD包合物，（b) RG/f3-CD物理混合物，（C)β-CD (d) RG;图中瑞戈非尼 与β-环糊精混合物的邸的普图是瑞戈非尼原料药与β-环糊精的邸的普图的简单叠加，而瑞戈 非尼β-环糊精包合物的谱图既不同于原料药瑞戈非尼也不同于β-环糊精，证明有新的物相 生成，为制备得到的瑞戈非尼和0-环糊精的包合物。
[0036] 图3是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼与β-环糊精物理混合物、瑞戈非尼-β-环糊精 包合物的TG图的叠加图；
[0037] 图中，（a)RG-f3-CD包合物，（b)RG/f3-CD物理混合物，（c)f3-CD(d)RG;瑞戈非尼没有 失水峰，β-环糊精在25-75°C有两个失水台阶，共失水11.3%，瑞戈非尼-β-环糊精包合物在 25-150°C不断有失水，且在300°C左右开始烙融分解，与瑞戈非尼有很大差别，说明β-环糊 精已基本包合瑞戈非尼，并提高了药物的耐热分解能力，对于物理混合物的曲线(b)，基本 上是曲线
[003引（c)(d)的叠加。
[0039] 图4是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼与β-环糊精物理混合物、瑞戈非尼-β-环糊精 包合物的DSC叠加图；
[0040] 图中，（a) RG-f3-CD包合物，（b) RG/f3-CD物理混合物，（C) β-CD (d) RG;由图可知，包合 物与混合物W及瑞戈非尼本身具有明显差别。在瑞戈非尼-β-环糊精包合物的曲线中，共有 Ξ个吸热峰(76.81：，131.91：，192.8°(：)，已无瑞戈非尼(213.7°(：)和护环糊精(282.0°(：)的 烙点峰和烙融分解峰，而瑞戈非尼和0-环糊精的物理混合物具有两者的烙点峰，说明瑞戈 非尼已被β-环糊精包合，形成了一种新的物质。
[0041] 图5是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼与β-环糊精物理混合物、瑞戈非尼-β-环糊精 包合物的红外光谱（IR)叠加图；图中，（a)RG-f3-CD包合物，（b)RG/f3-CD物理混合物，（c)f3- CD，（d)RG;
[0042] 由图可见瑞戈非尼-β-环糊精包合物的红外光谱图与其对应的物理混合物的完全 不同。瑞戈非尼（曲线d)在3350cm-i处-Ν此伸缩振动强峰，3142cm-i，3076cm-i为C-H吸收峰， 1721cm-i处C = 0伸缩振动，1658cm-i，1546cm-i，1486cm-i为苯环的强吸收峰;β-环糊精（曲线 C)在3440cm 1附近为-0Η的伸缩振动吸收峰，2922cm 1附近为-C出的反对称伸缩振动吸收峰， 1416cm-i附近显示-C出的弯曲振动吸收峰，1641cm-i处-COOH中C = 0键的吸收峰;瑞戈非尼和 0-环糊精的物理混合物（曲线b)中，瑞戈非尼的吸收峰基本都存在，只是叠加了β-环糊精的 某些吸收峰，其吸收峰的强弱与曲线d有些差别;在曲线a中，部分特征峰（1720cnfi处的C = 0 伸缩振动峰)消失或较弱，而β-环糊精中C-0伸缩振动，-OH伸缩振动峰均向高频位移了几个 到十几个单位，1641cnfi处的C = 0吸收峰消失，可W推断β-环糊精对瑞戈非尼有包合作用， 且只有部分基团被包裹于0-环糊精空腔中。
[0043] 图6是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼-β-环糊精包合物的H-NMR谱的叠加图；
[0044] 瑞戈非尼-β-环糊精包合物中，瑞戈非尼的一些氨(氧原子连接的一个苯环和一个 化晚环上的氨W及氨基上的氨）已消失，只有Ξ氣甲基相连的苯环上的氨还在，说明β-环糊 精已部分包合了瑞戈非尼，产生了屏蔽作用，证明了包合物形成，图中，In表示瑞戈非尼-β- 环糊精包合物。
[0045] 图7是瑞戈非尼-β-环糊精包合物的N0ESY spectr皿图；
[0046] 从图可见，瑞格非尼中的Ξ氣甲基相连的苯环上的氨与β-环糊精分子中的径基相 关，证明两者间有分子间作用力或氨键。
[0047] 图8是瑞戈非尼、β-环糊精、瑞戈非尼-β-环糊精包合物在水、pHl. 2酸性溶液和 P册.如溝酸缓冲溶液中溶解速率图；
[0048] 从图可见，瑞戈非尼-β-环糊精包合物在Ξ种溶出介质中的溶出度是都是最好的， 其最大溶出浓度分别约为瑞戈非尼的100倍化20)，400倍(Ρ化.2)和110倍(Ρ册.8)。
[0049] 图9是瑞戈非尼(RG)和瑞戈非尼-β环糊精包合物体内分布曲线；
[0050] 从图可见，瑞戈非尼-β环糊精包合物在血液中的浓度是瑞戈非尼的Ξ倍，而在肝 脏单独使用瑞戈非尼的浓度是瑞戈非尼-β环糊精包合物的Ξ倍，说明瑞戈非尼-β环糊精包 合物的首过效应中瑞戈非尼在肝脏代谢较少，进入血液中的浓度提高，由于在肝脏中代谢 浓度减低，对肝脏损伤减小。在其他代谢途径组织中瑞戈非尼-β环糊精包合物和瑞戈非尼 的浓度无显著性差异。说明瑞戈非尼-β环糊精包合物体内生物利用度明显优于瑞戈非尼， 但其对肝脏的毒性又明显低于瑞戈非尼。
[0051] 图10是瑞戈非尼及瑞戈非尼-β环糊精包合物的体内肿瘤抑制曲线；
[0052] 从图可见，瑞戈非尼-β环糊精包合物组肿瘤明显被抑制，而瑞戈非尼组在一周后 出现肿瘤体积增加。
【具体实施方式】
[0053] 下面通过附图和实施例进一步对本发明中所述方法进行描述，但本发明保护范围 不受实施例限制，W下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能W限定本发明的保护范 围。
[0054] 实施例1瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
[0055] 精密称取β-环糊精1.134g(lmmol)和瑞戈非尼0.482g(lmmol)至茄型瓶中，加70% 的乙醇40ml放入水浴锅中边揽拌边加热到85°C，溶清后继续揽拌，揽拌时间不小于24小时， 然后取出放置室溫（15~30°C)，静置析晶，析晶时间约8~10小时，直至析晶完全，抽滤，烘 干(25°C真空干燥），即得。
[0056] 实施例2瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
[0057] 精密称取β-环糊精1.134g(lmmol)和瑞戈非尼0.482g(lmmol)至茄型瓶中，加70% 的乙醇100ml放入水浴锅中边揽拌边加热到75°C，溶清后继续揽拌，揽拌时间不小于24小 时，然后取出放置室溫（15~30°C)，静置析晶，析晶时间约8~10小时，直至析晶完全，抽滤， 烘干(25°C真空干燥），即得。
[0化引实施例3瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
[0059] 精密称取β-环糊精1.134g(lmmol)和瑞戈非尼0.482g(lmmol)至茄型瓶中，加50% 的乙醇80ml放入水浴锅中边揽拌边加热到85°C，溶清后继续揽拌，揽拌时间不小于24小时， 然后取出放置室溫（15~30°C)，静置析晶，析晶时间约8~10小时，直至析晶完全，抽滤，烘 干(25°C真空干燥），即得。
[0060] 实施例4瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
[0061 ] 精密称取β-环糊精1.134g(lmmol)和瑞戈非尼0.482g(lmmol)至茄型瓶中，加60% 的乙醇70ml放入水浴锅中边揽拌边加热到85°C，溶清后继续揽拌，揽拌时间不小于24小时， 然后取出放置室溫（15~30°C)，静置析晶，析晶时间约8~10小时，直至析晶完全，抽滤，烘 干(25°C真空干燥），即得。
[0062] 实施例5瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备
[0063] 精密称取β-环糊精1.134g(lmmol)和瑞戈非尼0.482g(lmmol)至茄型瓶中，加75% 的乙醇42ml放入水浴锅中边揽拌边加热到85°C，溶清后继续揽拌，揽拌时间不小于24小时， 然后取出放置室溫（15~30°C)，静置析晶，析晶时间约8~10小时，直至析晶完全，抽滤，烘 干(25°C真空干燥），即得。
[0064] 实施例6测定瑞戈非尼-β-环糊精包合物在水、P化.2酸性溶液和抑6.如溝酸缓冲溶 液中的平衡溶解度
[0065] 称取适量的瑞戈非尼和瑞戈非尼-β-环糊精包合物样品，分别加入适量的注射用 水、Ρ化.2酸性溶液和ρΗ6.8憐酸缓冲溶液，于37 ±0.5°C恒溫揽拌4她，达到溶解平衡后，用 0.45WI1的过滤器过滤，弃去初滤液，取续滤液在最大吸收波长处测定吸光度值，用标准曲线 法计算其对应的浓度，得到平衡溶解度。
[0066] 实施例7测定瑞戈非尼-β-环糊精包合物在水、P化.2酸性溶液和抑6.如溝酸缓冲溶 液中的溶出速率，并与瑞戈非尼一水合物晶型进行对比
[0067] 分别取瑞戈非尼（0.5g)、瑞戈非尼-β-环糊精包合物（2g)粉末分别加入500mL水 (加0.2%SDS(十二烷基硫酸钢））、pH1.2酸性水溶液（加0.2%SDS(十二烷基硫酸钢））和 pH6.8憐酸缓冲溶液（加0.2 % SDS(十二烷基硫酸钢））中，置水浴锅中，W溫度37 °C，转速 100 巧 m 缓慢揽拌，在1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、90、120、150、180111111时取样51111 过0.24WI1的微孔滤膜至离屯、管中，每次取样完成后加等溫等量的溶出空白介质。为使测定 得到的吸光度值在规定范围内，取样得到的澄清溶液用相应的空白介质稀释一定的倍数， 在最大吸收波长处测定所制备溶液的吸光度。每个样品平行测定3次。用标准曲线法计算其 对应的浓度，绘制出对应的溶出曲线。
[0068] 实施例8瑞戈非尼和瑞戈非尼-β-环糊精包合物在小鼠体内的分布实验
[0069] BALB/c裸鼠（16-18克），给药前禁食12小时（自由饮水），瑞戈非尼(RG)和瑞戈非 尼-β环糊精包合物(RG-KD)用分别用生理盐水配成250微克/毫升和1000微克/毫升（相当 于250毫克/毫升瑞戈非尼的量）。每只裸鼠口服给药80微克/200微升。给药2小时后，眼眶取 血并解剖取裸鼠组织:肝、肾、膜和肺组织，用ο. Imol/L的PBS洗涂组织，吸干称重，用2毫升 组织匀浆器研磨，用流动相震荡萃取，用Ξ氣醋酸沉淀蛋白，用化0H中和，定容后离屯、去蛋 白。准确移取一定量的上清液定容至2毫升容量瓶，进行高效液相色谱分析。
[0070] 瑞戈非尼高效液相色谱分析条件，检测波长:262皿，色谱柱:4肖11611*201^4乂58- C18(5um,4.6 X 250mm)，流动相:含0.5m mol/L醋酸锭的水溶液：乙腊=3:7，流速：1毫升/分 钟，柱溫:40 C。
[0071] 实施例9瑞戈非尼及瑞戈非尼-β环糊精包合物的体内肿瘤抑制实验
[0072] BALB/c裸鼠（16-18克）15只，用SW620结肠癌细胞株荷瘤，每只裸鼠注射6Χ10 6个 细胞，待肿瘤长至60-10mm3后，随机分为Ξ组，分别为PBS对照组、瑞戈非尼组和瑞戈非尼-β 环糊精包合物组，每周1，3,5给药，连续给药3周，给药Ξ周后停止给药，继续观察裸鼠的肿 瘤生长和裸鼠的生存情况。瑞戈非尼和瑞戈非尼-β环糊精包合物分别用生理盐水配成250 微克/毫升和1000微克/毫升(相当于250毫克/毫升瑞戈非尼的量）。每只裸鼠口服给药80微 克/200微升。
[0073] 最后，还需要注意的是，W上列举的仅是本发明的几个具体实施例。显然，本发明 不限于W上实施例，还可W有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直 接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种瑞戈非尼-β-环糊精包合物，其特征在于，所述的包合物是以瑞戈非尼作为药物 活性成分，β-环糊精作为主体分子(host)，瑞戈非尼分子与β-环糊精分子的摩尔比为1:1， 形成包合物。2. 如权利要求1所述的瑞戈非尼-β_环糊精包合物，其特征在于，所述的包合物用CuKa作 为特征X射线进行衍射分析，以衍射角2Θ，± 0.2°表示X-射线衍射包含6.07°，7.19°，9.74°， 10.06°，11.92°，12.16°，14.16°，14.64°，15.16°，15.54°，15.72°，17.60°，17.82°，18.60°， 18.72°，19.76°，20.84°，21.38°，24.06°，25.86° 处的特征峰。3. -种如权利要求1或2所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，将 瑞戈非尼和β-环糊精以摩尔比为1:1投料，加入到一定体积的的乙醇与水的混合溶剂中，加 热至60~85°C，搅拌，直至完全溶清，再继续搅拌15~30小时，停止加热和搅拌，自然降温， 降至15~30°C，析晶时间约4~8小时，直到析晶完全，抽滤，烘干，即得瑞戈非尼-β-环糊精 包合物。4. 根据权利要求3所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述的 混合溶剂中，乙醇与水的体积比为1:1至3:1。5. 根据权利要求3所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述的 反应体系中溶质和溶液的物质的量(摩尔)体积(毫升)比为1:40-100。6. 根据权利要求4或5所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述 的烘干是在25°C温度下真空干燥。7. -种如权利1或2所述的瑞戈非尼-β-环糊精包合物在治疗结肠癌和胃肠道间质瘤中 的应用。
【文档编号】A61P35/00GK105879049SQ201610319281
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月13日
【发明人】胡秀荣, 孙梦莹, 汤谷平
【申请人】浙江大学