专利名称：十全大补丸挥发油——β－环糊精包合物及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有挥发油的补益类中成药及其制备工艺，具体涉及一种增强十全大补丸挥发油稳定性的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物及其制备工艺。
背景技术：
十全大补丸是一种经典的补益类中成药，它是以党参、白术、茯苓、甘草、当归、川芎、白芍、熟地黄、黄芪和肉桂为原料，按比例配制，提取挥发油制成的药物制剂，主治气血两虚、面色苍白、气短心悸、头晕自汗、四肢不温。现有的十全大补丸制剂因其挥发油易挥发，药物的稳定性较差，生物利用度不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种增强十全大补丸挥发油稳定性的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物及其制备工艺。
实现上述目的的技术方案是将十全大补丸挥发油进行β-环糊精包合得包合物，该十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物，它由十全大补丸挥发油、β-环糊精和水组成，各组份的重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊精3～15份、水20～140份，所述的组份经搅拌、冷却、离心得的沉淀物、干燥而成β-环糊精包合十全大补丸挥发油，其中所述的十全大补丸挥发油是按重量份为白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份，加水进行水蒸气蒸馏法提取得到。
所述的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物的制备工艺，包括如下步骤1).按重量份数取原料十全大补丸挥发油1份、β-环糊精3～12份、水20～140份，其中十全大补丸挥发油是按重量份为白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份，加水进行水蒸气蒸馏法提取得到；2).将β-环糊精与水混合，加热到50～70℃溶解，冷至25±10℃制得β-环糊精水溶液；3).向步骤2制得的β-环糊精水溶液中加入十全大补丸挥发油，用搅拌器或组织碎机搅拌，搅拌时间为5-120分钟，在＜5℃下放置，离心得的沉淀物，在＜60℃常温下干燥1～3d，即得十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物。
本发明的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物用于制备十全大补丸的各种制剂1)、颗粒剂的制备，按重量份数取党参60～100份、茯苓60～100份、甘草20～60份、白芍60～100份、熟地黄100～140份和黄芪60～100份，加水为所述六味药材总重量的10～15倍煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置；取上清液与白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份加水进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后的残液和药渣过滤得的水溶液合并，浓缩至上述十味药材重量的1～2倍，加乙醇等量使沉淀；取上清液浓缩成稠膏，加蔗糖粉，稠膏与蔗糖粉按重量比为1∶1～6，制成颗粒物，在＜80℃常温下干燥，放冷，加入上述白术、当归、川芎和肉桂提取的挥发油制备的挥发油——β-环糊精包合物，混匀，即得颗粒剂。
2)、片剂的制备，按重量份数取党参60～100份、茯苓60～100份、甘草20～60份、白芍60～100份、熟地黄100～140份和黄芪60～100份、加水为所述六味药材总重量的10～15倍煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置；取上清液与白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份加水进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后的残液和药渣过滤得的水溶液合并，浓缩至上述十味药材重量的1～2倍，加乙醇等量使沉淀，取上清液浓缩成稠膏，加蔗糖粉，稠膏与蔗糖粉按重量比为1∶1～6，制成颗粒物，在＜80℃常温下干燥，放冷，加入上述白术、当归、川芎和肉桂提取的挥发油制备的挥发油——β-环糊精包合物，压片，包衣，即得片剂。
3)、胶囊剂的制备，按重量份数取党参60～100份、茯苓60～100份、甘草20～60份、白芍60～100份、熟地黄100～140份和黄芪60～100份、加水为所述六味药材总重量的10～15倍煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置；取上清液与白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份加水进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后的残液和药渣过滤得的水溶液合并，浓缩至上述十味药材重量的1～2倍，加乙醇等量使沉淀，取上清液浓缩成稠膏，加蔗糖粉，稠膏与蔗糖粉按重量比为1∶1～6，制成颗粒物，在＜80℃常温下干燥，放冷，加入上述白术、当归、川芎和肉桂提取的挥发油制备的挥发油——β-环糊精包合物，混匀，装入空胶囊，即得胶囊剂。
环糊精包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主分子和客分子两种组分加合而成，主分子具有较大的孔穴结构，足以将客分子容纳在内。包合后的包合物可以显著地改善被包合药物的溶解度、稳定性等诸多理化性质。本发明通过β-环糊精包合十全大补丸挥发油可防止十全大补丸挥发油挥发，增强十全大补丸挥发油的稳定性，增大其水溶性，提高其生物利用度，为进一步开发十全大补丸系列口服制剂提供可靠的保证。
对β-环糊精与十全大补丸挥发油两者的混合物，β-环糊精与十全大补丸挥发油两者的包合物分别进行测试，结果显示，十全大补丸挥发油——β-环糊精混合物与十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物的X-衍射图有较大差异，混合物为挥发油与β-环糊精衍射特征峰的叠加，而包合物显示全新的图谱.(见图1-3)。
稳定性实验表明，十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物的稳定性较好，预测有效期达2年，符合药品存放的规定。
图1是十全大补丸挥发油与β-环糊精混合物的X-射线衍射图谱图2是β-环糊精的X-射线衍射图谱图3是本发明十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物的X-射线衍射图谱图4是β-环糊精、β-环糊精包合物红外对比1-3X-射线衍射法测试条件D/MAX-IIIA型x射线衍射仪(日本理学Rikagu)；扫描方式定性，步进扫描；电压/电流35kV/30mA；扫描速度10°/min；步长0.02°(2θ)；预置时间0.2s；靶Cu靶；扫描范围(2θ)5-60°。
由图1-3可知，对β-环糊精、两者的混合物、两者的包合物分别进行测试，结果显示，十全大补丸挥发油β-环糊精混合物与十全大补丸挥发油β-环糊精包合物的X-衍射图有较大差异，混合物为挥发油与β-环糊精衍射特征峰的叠加，而包合物显示全新的图谱，从而判断包合成功。
图4的红外图谱测试方法WQF-200型傅立叶变换红外光谱仪(北京第二光学仪器厂)称取约200mg溴化钾，在玛瑙研钵中研成细粉，在干燥箱中干燥。再称取β-环糊精约2mg，置于玛瑙研钵中，加入已干燥好的溴化钾，研磨混匀，在压片模具中压片，目视检测，片子呈透明状。将所得的片子在傅立叶红外光谱仪中检测，得到图谱。见图4中的1。
照上法制得包合物溴化钾片，将所得的片子在傅立叶红外光谱仪中检测，得到图谱。见图4中的2。
由图4可知，在指纹区，包合物的峰的吸收度高于β-环糊精的峰的吸收度，前者的峰比后者的峰弱且短，而且峰的位置都向长波方向移动，有些β-环糊精中的峰在包结物中已消失，以上现象亦说明挥发油已被β-环糊精包结。
具体实施例方式
十全大补丸配方为现有技术，重量份配比为党参60～100份、白术60～100份、茯苓60～100份、甘草20～60份、当归100～140份、川芎20～60份、白芍60～100份、熟地黄100～140份、黄芪60～100份和肉桂10～30份。最佳重量份配比为党参80份、白术80份、茯苓80份、甘草40份、当归120份、川芎40份、白芍80份、熟地黄120份、黄芪80份和肉桂20份。
十全大补丸提取挥发油为现有技术按重量份选取白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份，加水进行水蒸气蒸馏法提取得到挥发油，水溶液和药渣过滤，药渣用水继续煎煮1小时，过滤，合并两次滤液即得提取挥发油后的溶液备用。
本发明所用β-环糊精(β-CD)纯度≥95％；所用的仪器还有磁力搅拌器；DS-1高速组织捣碎机；挥发油测定仪；光照实验仪；实施例1十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物，它由十全大补丸挥发油、β-环糊精和水组成，各组份的重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊精3份、水20份。
上述十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物的制备工艺，包括如下步骤1).按重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊3份、水20份选取原料；2).将β-环糊精与水混合，加热到50℃溶解，冷至25±5℃制得β-环糊精水溶液；3).将上述β-环糊精水溶液中加入十全大补丸挥发油，用搅拌器搅拌，搅拌时间为5分钟，在＜5℃下放置，离心得的沉淀物，在＜60℃常温下干燥1小时，即得十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物。
上述十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂取党参、茯苓、甘草、白芍、熟地黄和黄芪六味，按重量份数为党参60份、茯苓60份、甘草20份、白芍60份、熟地黄100份和黄芪60份、水为六味药材总重量的10倍，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置；取上清液与重量白术80份、当归120份、川芎40份和肉桂20份蒸馏提取挥发油后的水溶液合并，浓缩至上述十味药材重量1～2倍，加乙醇等量使沉淀，取上清液浓缩成稠膏，加蔗糖粉，稠膏与蔗糖粉按重量比为1∶1～6，制成颗粒物，干燥，放冷，加入用重量白术80份、当归120份、川芎40份和肉桂20份制得十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物，即得颗粒剂。若取上清液浓缩成稠膏，加淀粉，稠膏与淀粉按重量比为1∶0.2～2，制成颗粒物，干燥，放冷，加入上述量白术、当归、川芎和肉桂制得的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物，混匀，得颗粒剂，装入空胶囊，即得胶囊剂；混匀后如果采用继续压片，包衣，即得片剂。
实施例2十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物，它由十全大补丸挥发油、β-环糊精和水组成，各组份的重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊精15份、水140份。
上述十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物的制备工艺，包括如下步骤1).选取原料按重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊15份、水140份，选取原料；2).将β-环糊精与水混合，加热到80℃溶解，冷至25±5℃制得β-环糊精水溶液；3).将上述β-环糊精水溶液中加入十全大补丸挥发油，用组织捣碎机搅拌，搅拌时间为120分钟，在＜5℃下放置，离心得的沉淀物，在＜60℃常温常温下干燥3小时，即得十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物。其中提取十全大补丸挥发油用的药材及用量同实施例1。
实施例3十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物，它由十全大补丸挥发油、β-环糊精和水组成，各组份的重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊精4份、水70份。
上述十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物的制备工艺，包括如下步骤1).选取原料按重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊4份、水70份，选取原料；2).将β-环糊精与水混合，加热到60℃溶解，冷至25±5℃制得β-环糊精水溶液；3).将上述β-环糊精水溶液中加入十全大补丸挥发油，用搅拌器搅拌，搅拌时间为60分钟，在＜5℃下放置，离心得的沉淀物，在＜60℃常温下干燥2小时，即得十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物。其中提取十全大补丸挥发油用的药材及用量同实施例1实施例4十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物，它由十全大补丸挥发油、β-环糊精和水组成，各组份的重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊精8份、水100份。
上述十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物的制备工艺，包括如下步骤1).选取原料按重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊8份、水100份，选取原料；2).将β-环糊精与水混合，加热到65℃溶解，冷至25±5℃制得β-环糊精水溶液；3).将上述β-环糊精水溶液中加入十全大补丸挥发油，用组织捣碎机搅拌，搅拌时间为80分钟，在＜5℃下放置，离心得的沉淀物，在＜60℃常温下干燥2小时，即得十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物。其中提取十全大补丸挥发油用的药材及用量同实施例1实施例5十全大补丸挥发油β-CD包合物制备工艺考察采用饱和水溶液法，称取β-CD，以10ml/g比例加水，加热溶解，冷至25±℃室温。加入十全大补丸挥发油，用磁力搅拌器或组织碎机搅拌，取出放入冰箱中冷却1d。离心，在＜60℃常温下干燥2d，即得十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物，不同搅拌方式和搅拌时间实验结果列于表1，由表1可见，适当延长搅拌时间可增加包合物的收率。
实施例6十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物的光照稳定性实验将十全大补丸挥发油-β-CD包合物置于光照箱中(3000lX)放置10d，分别于0、3、5、10d取样并用挥发油测定仪测定十全大补丸挥发油含量，实验结果列于表2。结果表明，包合物胶囊对光稳定。
实施例7十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物的高温稳定性实验实验结果列于表3。由表可知，温度越高，外观变化越大。这说明各样品在高温实验中内部发生了复杂的变化，但不是单纯的零级或一级反应，因此，不应按常规的方法求算有效期。
实施例8十全大补丸挥发油-β-环糊精包合物加速实验实验结果列于表4。结果表明，包合物胶囊在40℃，相对湿度75％条件下存放3个月后，其相对含量仍在90％以上。按美国FDA标准，具有上述实验结果的包合物有效期在两年以上。FDA规定固体药物在37℃～40℃、相对湿度75％或更高的情况下，其有效成分仍在规定范围内，则有效期为2年以上。为进一步开发十全大补丸系列口服制剂提供可靠的保证。
表1十全大补丸挥发油包合物的制备工艺考察结果
表2十全大补丸挥发油包合物光照实验结果
表3十全大补丸挥发油包合物高温实验结果
表4十全大补丸挥发油包合物的加速实验结果
权利要求
1.十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物，其特征在于它由十全大补丸挥发油、β-环糊精和水组成，各组份的重量份数为十全大补丸挥发油1份、β-环糊精3～15份、水20～140份，所述的组份经搅拌、冷却、离心得的沉淀物、干燥而成β-环糊精包合十全大补丸挥发油，其中所述的十全大补丸挥发油是按重量份为白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份，加水进行水蒸气蒸馏法提取得到。
2.权利要求1所述的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物的制备工艺，其特征在于包括如下步骤1).按重量份数取原料十全大补丸挥发油1份、β-环糊精3～12份、水20～140份，其中十全大补丸挥发油是按重量份为白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份，加水进行水蒸气蒸馏法提取得到；2).将β-环糊精与水混合，加热到50～70℃溶解，冷至25±10℃制得β-环糊精水溶液；3).向步骤2制得的β-环糊精水溶液中加入十全大补丸挥发油，用搅拌器或组织碎机搅拌，搅拌时间为5-120分钟，在＜5℃下放置，离心得的沉淀物，在＜60℃常温下干燥1～3d，即得十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物。
3.权利要求1所述的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物用于制备十全大补丸颗粒剂，其特征在于，按重量份数取党参60～100份、茯苓60～100份、甘草20～60份、白芍60～100份、熟地黄100～140份和黄芪60～100份，加水为所述六味药材总重量的10～15倍煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置；取上清液与白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份加水进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后的残液和药渣过滤得的水溶液合并，浓缩至上述十味药材重量的1～2倍，加乙醇等量使沉淀；取上清液浓缩成稠膏，加蔗糖粉，稠膏与蔗糖粉按重量比为1∶1～6，制成颗粒物，在＜80℃常温下干燥，放冷，加入上述白术、当归、川芎和肉桂提取的挥发油制备的挥发油——β-环糊精包合物，混匀，即得颗粒剂。
4.权利要求1所述的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物用于制备十全大补丸片剂，其特征在于按重量份数取党参60～100份、茯苓60～100份、甘草20～60份、白芍60～100份、熟地黄100～140份和黄芪60～100份，加水为所述六味药材总重量的10～15倍煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置；取上清液与白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和解肉桂10～30份加水进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后的残液和药渣过滤得的水溶液合并，浓缩至上述十味药材重量的1～2倍，加乙醇等量使沉淀，取上清液浓缩成稠膏，加蔗糖粉，稠膏与蔗糖粉按重量比为1∶1～6，制成颗粒物，在＜80℃常温下干燥，放冷，加入上述白术、当归、川芎和肉桂提取的挥发油制备的挥发油——β-环糊精包合物，压片，包衣，即得片剂。
5.权利要求1所述的十全大补丸挥发油——β-环糊精包合物用于制备十全大补丸胶囊剂，其特征在于，按重量份数取党参60～100份、茯苓60～100份、甘草20～60份、白芍60～100份、熟地黄100～140份和黄芪60～100份，加水为所述六味药材总重量的10～15倍煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置；取上清液与白术60～100份、当归100～140份、川芎20～60份和肉桂10～30份加水进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后的残液和药渣过滤得的水溶液合并，浓缩至上述十味药材重量的1～2倍，加乙醇等量使沉淀，取上清液浓缩成稠膏，加蔗糖粉，稠膏与蔗糖粉按重量比为1∶1～6，制成颗粒物，＜80℃常温下干燥，放冷，加入上述白术、当归、川芎和肉桂提取的挥发油制备的挥发油——β-环糊精包合物，混匀，装入空胶囊，即得胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种含有十全大补丸挥发油的中成药及其制备工艺。十全大补丸挥发油——β－环糊精包合物，其特征是它由十全大补丸挥发油、β－环糊精和水组成，各组份的重量份数为十全大补丸挥发油1份、β－环糊精3～15份、水20～140份，上述组份经搅拌、冷却、离心得的沉淀物、＜60℃下干燥而成β－环糊精包合十全大补丸挥发油。本发明通过β－环糊精包合十全大补丸挥发油可防止十全大补丸挥发油挥发，增强十全大补丸挥发油的稳定性，增大其水溶性，提高其生物利用度，为进一步开发十全大补丸系列口服制剂提供可靠的保证。
文档编号A61K9/20GK1762453SQ200510019518
公开日2006年4月26日 申请日期2005年9月29日 优先权日2005年9月29日
发明者徐海星, 刘小平, 龚云霞 申请人:武汉理工大学