专利名称：：一种盐酸麻黄碱环糊精包合物及其颗粒剂的制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种盐酸麻黄碱环糊精包合物及其颗粒剂的制备方法。确切的说是利用环糊精或其衍生物与盐酸麻黄碱形成包合物然后制成小儿化痰止咳颗粒剂，提高其稳定性。
背景技术：
：小儿化痰止咳颗粒为已上市药品，主要成份是盐酸麻黄碱、桔梗流浸膏、桑白皮流浸膏、吐根酊、枸橼酸、枸橼酸钠等等，具有镇咳祛痰的功效，临床用于小儿支气管炎所致的咳嗽、咯痰。其中盐酸麻黄碱是肾上腺素受体激动药，能直接作用于a、e两种受体，发挥拟肾上腺素作用，也能促使肾上腺素能神经末梢释放出化学递质，间接地发挥拟肾上腺素作用，特点是性质稳定，口服有效，作用持久，中枢兴奋作用较显著，具有松弛支气管平滑肌、兴奋心脏、收縮血管、升高血压等作用。鉴于小儿化痰止咳颗粒部颁标准中药成方制剂第九册WS3-B-1691-94中未对盐酸麻黄碱作含量控制，且小儿用药一直是国家药品监督管理部门重点监控项目，因此，2005年颁布的小儿化痰止咳颗粒国家食品药品监督管理局标准(试行)YBZ16712005增加了盐酸麻黄碱含量测定的项目，规定每袋小儿化痰止咳颗粒(5g/袋)中含盐酸麻黄碱(CuftsNO*HC1)应为1.688mg2.062mg。虽然盐酸麻黄碱原料本身对光、热、湿稳定，但目前的生产实践证明因小儿化痰止咳颗粒处方中成分复杂，盐酸麻黄碱会缓慢降解，按105%含量投料生产的小儿化痰止咳颗粒在规定条件下储存18个月会下降到约90%。
发明内容本发明采用包合技术的方法，目的是提供一种盐酸麻黄碱环糊精包合物，然后按照处方制成小儿化痰止咳颗粒，使其具有良好的稳定性，临床应用更安全、有效。本发明选择环糊精或其衍生物(如a-环糊精、e-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-e-环糊精、羟乙基-e-环糊精、甲基-e-环糊賴、磺酸基-e-环糊精等)作为包合材料，将盐酸麻黄碱制成环糊精包合物。本发明优选羟丙基-e-环糊精作为包合材料，将盐酸麻黄碱制成环糊精包合物。本发明所述的盐酸麻黄碱环糊精包合物，盐酸麻黄碱与环糊精或其衍生物的重量比为i:1一200范围中的任何一种比例。本发明所述的盐酸麻黄碱环糊精包合物，盐酸麻黄碱与环糊精或其衍生物的优选重量比为1:10—40。本发明中盐酸麻黄碱环糊精包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等方法中的任何一种。本发明中盐酸麻黄碱环糊精包合物的制备取按上述重量比取环糊精或其衍生物，溶于相当于环糊精1—50倍重量的水中，加热至40—99'C，高速搅拌，取符合上述重量比的盐酸麻黄碱，可用适量的水溶解后，加入到搅拌中的环糊精溶液中，也可以直接加入，然后以1000_10000转高速搅拌0.5—24小时，滤过，滤液(或滤渣)进行喷雾干燥或冷冻干燥或真空干燥或冷冻真空干燥。本发明中盐酸麻黄碱环糊精包合物也可以采用研磨法制备，工艺步骤如下按上述重量比取环糊精或其衍生物，加入相当于环糊精重量0.5—3倍的水，加热至40—99'C，搅拌成糊状，取符合上述重量比的盐酸麻黄碱，可用适量的水溶解后，边研磨边缓缓加入盐酸麻黄碱溶液，继续研磨0.5—24小时，然后进行冷冻干燥或真空千燥或冷冻真空干燥。本发明中盐酸麻黄碱环糊精包合物也可以采用超声波法制备，工艺步骤如下按上述重量比取环糊精或其衍生物，加入相当于环糊精重量0.5—3倍的水，置于超声波器中超声，另取符合上述重量比的盐酸麻黄碱，可用适量的水溶解后，缓缓加入环糊精溶液中，继续超声0.5—24小时，然后进行喷雾干燥或冷冻干燥或真空干燥或冷冻真空干燥。本发明中盐酸麻黄碱环糊精包合物可以采用常规颗粒剂制备工艺制备成小儿化痰止咳颗粒。本发明得到的盐酸麻黄碱环糊精包合物具有如下特征它是一种含有盐酸麻黄碱的环糊精或其衍生物的超分子包合物，颜色为.白色或类白色，具有较好的水溶性和稳定性，应用于小儿化痰止咳颗粒的制备，可以解决盐酸麻黄碱的稳定性问题。按本发明得到的盐酸麻黄碱环糊精包合物不是简单的物理混合物，它是一种超分子包合物。理论上来说环糊精或其衍生物由68个葡萄糖分子通过糖苷键结合而呈现环状中空圆筒型，筒型空腔内径为0.7nm左右，空腔有疏水性，该疏水空腔具有很强的包络作用，可把许多大小合适的分子容纳在空腔中形成包合物。实验方面这主要是通过如下方法来证明将本发明的盐酸麻黄碱环糊精包合物、k酸麻黄碱、环糊精或其衍生物以及盐酸麻黄碱与环糊精或其衍生物的物理混合物做热分析(DSC)，升温速率为1(TC/分钟，升温范围为5035(TC，测定气为氮气，对DSC图谱进行分析后表明，混合物的DSC图谱是盐酸麻黄碱的图谱和环糊精或其衍生的图谱的叠加，只是简单的物理混合而无包合作用，而本发明的盐酸麻黄碱环糊精包合物物相DSC图谱完全不同于其他几种物料物相图谱，药物的熔点(mp)消失，表明药物被包裹，证明本发明的盐酸麻黄碱环糊精包合物形成了一种新的物相。本发明盐酸麻黄碱环糊精包合物的影响因素试验取本发明盐酸麻黄碱环糊精包合物和盐酸麻黄碱原料进行影响因素试验。1.高温试验(6(TC)取盐酸麻黄碱羟丙基环糊精包合物和盐酸麻黄碱开口置适宜的洁净容器中，6(TC温度下放置10天，分别于第O天、第5天、第10天取样检测其性状、含量。结果见表l。表l:高温试验数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表1结果表明高温对盐酸麻黄碱环糊精包合物及盐酸麻黄碱均基本无影响。2.高湿度试验取盐酸麻黄碱环糊精包合物和盐酸麻黄碱开口置恒湿密闭容器中，在25"C于相对湿度90%±5%条件下放置10天，分别于第0天、第5天、第10天取样检测。结果见表2。表2:高湿度试验数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2结果表明，高湿度对盐酸麻黄碱环糊精包合物的性状有一定影响，但基本不影响其含量，而对盐酸麻黄碱的性状及含量则影响不大。3.强光照射试验取盐酸麻黄碱环糊精包合物和盐酸麻黄碱开口放在装有円光灯的光照箱内，于照度为45001x士5001x的条件下放置10天，分别于第0天、第5天、第10天取样检测。结果见表3。表3:强光照射试验数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3结果表明光对盐酸麻黄碱环糊精包合物及盐酸麻黄碱均基本无影响。实验结果表明，盐酸麻黄碱原料本身在包合前后均对光、热、湿稳定。将盐酸麻黄碱环糊精包合物和盐酸麻黄碱分别按常规工艺制成小儿化痰止咳颗粒，进行加速试验和长期稳定性试验。本发明中的小儿化痰止咳颗粒盐酸麻黄碱含量是依据国家食品药品监督管理局药品标准(试行)YBZ16712005测定的，其方法是高效液相色谱法，色谱条件ds色谱柱，流动相为甲醇-0.5%的三乙胺溶液(25:75)，检测波长为210nm，采用外标法定量。取含有本发明盐酸麻黄碱环糊精包合物的小儿化痰止咳颗粒(简称"包合颗粒")和直接用盐酸麻黄碱投料生产的小儿化痰止咳颗粒(简称"未包合颗粒")进行加速试验及长期稳定性试验考察。1.加速试验取包合颗粒和未包合颗粒，按市售包装，在温度40士2'C、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于第O个月、l个月、2个月、3个月、6个月末取样检测，检测结果见表4。表4:加速试验数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表4结果表明未包合颗粒在温度40±2°C、相对湿度75%±5%的条件下放置含量不稳定，其盐酸麻黄碱的含量随着时间的推移下降明显，而本发明将盐酸麻黄碱制备成环糊精包合物后再制成小儿化痰止咳颗粒则稳定性大大提高。2.长期稳定性试验取包合颗粒和未包合颗粒，按市售包装，在温度25士2'C、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，分别于第O个月、3个月、6个月、9个月、12个月末取样检测，检测结果见表5。表5:长期稳定性试验数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表5结果同样表明未包合咳颗粒在温度25士2。C、相对湿度60%±10%的条件下放置含量不稳定，其盐酸麻黄碱的含量随着时间的推移下降明显，而本发明将盐酸麻黄碱制备成环糊精包合物后再制成小儿化痰止咳颗粒则稳定性大大提高。本发明的优点效果如下-按本发明的制备方法制成的小儿化^止咳颗粒通过一系列试验表明，该方法制备的小儿化痰止咳颗粒中盐酸麻黄碱的含量稳定性好，利于产业化大生产，利于临床应用安全有效，解决了目前小儿化痰止咳颗粒中盐酸麻黄碱含量持续下降的问题。具体实施方式实施例1本发明盐酸麻黄碱环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，盐酸麻黄碱羟丙基-e-环糊精=1:10:按上述重量比取羟丙基-e-环糊精100g，溶于400g水中，加热至70'C，搅拌/超声，取盐酸麻黄碱10g，溶解于40ml水中，并边搅拌/超声边缓慢滴加至羟丙基_P-环糊精溶液中，继续搅拌/超声2小时，冷却，抽滤，滤液进行真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，即得。实施例2本发明盐酸麻黄碱环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，盐酸麻黄碱羟丙基-e-环糊精=1:50;按上述重量比取羟丙基-e-环糊精100g，溶于600g水中，加热至5(TC，搅拌/超声，取盐酸麻黄碱2g，溶解于8ml水中，边搅拌/超声边缓慢滴加至羟丙基-P-环糊精溶液中，继续搅拌/超声4小时，冷却，抽滤，滤液进行真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，即得。实施例3本发明盐酸麻黄碱环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，盐酸麻黄碱羟丙基-e-环糊精=1:20:按上述重量比取羟丙基-e-环糊精100g、盐酸麻黄碱5g，加入150g水，搅拌均匀成糊状，放入胶体磨中，加热至50-7(TC，循环研磨20次，放料，进行真空干燥/冷冻干燥后，即得。实施例4本发明盐酸麻黄碱环糊精包合物，由下述物料按重量比组成，盐酸麻黄碱=1:12;按上述重量比取盐酸麻黄碱iog，加适量水溶解备用，另取符合上述重量比的e-环糊精120g，加入适量水在50-7(TC恒温水浴中制成饱和溶液，在一定速度搅拌/超声下缓缓滴加盐酸麻黄碱水溶液，继续搅拌/超声至规定时间，停止加热，继续搅拌/超声，冷藏24小时，抽滤，洗涤，沉淀物低温干燥，即得。实施例5本发明盐酸麻黄碱环糊精包合物水溶液的制备，可按实施例1至实施例4所述方法制备成溶液搅拌/超声/研磨完毕后，勿需过滤、干燥，即得，可直接用于生产小儿化痰止咳颗粒。实施例6本发明中小儿化痰止咳颗粒的制备，处方如下盐酸麻黄碱环糊精包合物(相当于dAsNOHC1)1.875g枸橼酸(无水拧檬酸)1.104g枸椽酸钠10.4g桔梗流浸膏50ml桑白皮流浸膏75ml吐根酊300ml蔗糖粉，适量香精适量制成1000袋小儿化痰止咳颗粒(5g/袋)按上述处方投料，除香精外，其它经预处理，配料，加适量水制软材，过筛制粒，干燥，再过筛整粒，总混，加入香精，内包装，外包装，全检合格，即得可市售小儿化痰止咳颗粒。实施例7本发明中小儿化痰止咳颗粒的制备，也可以将盐酸麻黄碱包合物水溶液(如实施例5所述方法制备)直接投料生产，其它按实施例6所述处方和方法进行制备。权利要求1.一种盐酸麻黄碱环糊精包合物及其颗粒剂的制备方法，其特征在于利用环糊精或其衍生物(α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精)包合来提高盐酸麻黄碱在小儿化痰止咳颗粒中的稳定性。2.按权利要求1所述的盐酸麻黄碱环糊精包合物及其颗粒剂的制备方法，其特征在于所说的环糊精或其衍生物优选为羟丙基-e-环糊精。3.按权利要求1所述的盐酸麻黄碱环糊精包合物及其颗粒剂的制备方法，其特征在于所说的盐酸麻黄碱环糊精包合物的制备所用的"盐酸麻黄碱"与"环糊精或其衍生物"的重量比为1:1一200。4.按权利要求1所述的盐酸麻黄碱环糊精包合物及其颗粒剂的制备方法，其特征在于所说的盐酸麻黄碱环糊精包合物的制备可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法的任何一种。5.按权利要求1所述的盐酸麻黄碱环糊精包合物及其颗粒剂的制备方法，其特征在于.-所说的颗粒剂为小儿化痰止咳颗粒。6.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于所用的"盐酸麻黄碱"与"环糊精或其衍生物"的重量比优选为1:10—40。7.按权利要求5所述的制备方法，'其特征在于所说的小儿化痰止咳颗粒是先将盐酸麻黄碱制备成盐酸麻黄碱环糊精包合物后再按处方和常规颗粒剂工艺制得。全文摘要本发明公开了一种盐酸麻黄碱环糊精包合物及其颗粒剂的制备方法。确切的说是利用环糊精或其衍生物与盐酸麻黄碱形成包合物后制成小儿化痰止咳颗粒剂，解决了小儿化痰止咳颗粒中盐酸麻黄碱含量稳定性差的问题，有利于临床使用安全、有效。文档编号A61K47/48GK101185761SQ200710032439公开日2008年5月28日申请日期2007年12月14日优先权日2007年12月14日发明者匡卫文,成土生,林上灿,琼蒋,郭德铭,黄国香申请人:广东宏远集团药业有限公司