专利名称：：一种抗菌消炎的穿心莲内酯自乳化胶囊的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种医用配置品，具体涉及以穿心莲内酯为活性成分的胶囊。
背景技术：
：穿心莲(Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees)又名榄核莲、一见喜等，为爵床科植物,原产于菲律宾、印度、斯里兰卡、泰国等热带地区，20世纪50年代由华侨引入我国广东、福建栽培,后北移至陕西、北京、四川等地。穿心莲为临床常用药,是抗病毒的首选药物之一，以全草入药，有清热解毒、消炎、消肿止痛等功效,具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌、抗心血管疾病等作用。目前以穿心莲内酯为穿心莲抗菌消炎有效成份制成的制剂有穿心莲内酯片、穿心莲注射液、莲必治注射液、穿琥宁注射液等。穿心莲内酯片为临床常用口服制剂但由于穿心莲内酯为脂溶性成分在水中溶解度低，为提高药物的生物利用度，将穿心莲内酯片制成穿心莲内酯滴丸，可加快药物的溶出，提高药物的生物利用度，其疗效优于穿心莲内酯片。釆用自乳化技术可以进一步提高穿心莲内酯的生物利用度。自乳化技术是由药物、油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成，在环境温度(通常指37'C左右)和温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在、自发乳化形成乳滴为5pm左右的乳剂、微乳或纳米乳。且据文献报道，在表面活性剂作用下，自乳化形成的0/W型乳剂克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，有利于提高药物溶出度和渗透率，药物能持续从基质中溶出并渗透到吸收部位，以保持在血液中的药物浓度平衡，可降低药-时曲线的峰/谷比。并用药物通过淋巴管吸收，既可克服首过效应，也可避免口服药物后胃肠道内酶的水解，有助于提高生物利用度。目前研制的自乳化制剂多为将药物与油相、乳化剂等制成油状的液态封装于软胶囊中，但是这种剂型需要专门的软胶囊生产线用于自乳化制剂的制备。国知局2007年3月28日公开了一项发明专利申请"嵩甲醚自乳化胶囊剂及其制备方法"(申请号200610037384.x)，该申请所公开的嵩甲醚自乳化胶囊剂的内容物是由下列重量百分比的原料制成的均相溶液嵩甲醚1020%，油2550%，非离子表面活性剂2550，助剂030%;其中，所述油是豆油、葵花籽油、椰子油、氢化玉米油、橄榄油、维生素E、维生素E油酸乙酯、甘油单/双/三辛酸酯、甘油单/双/三葵酸酯、甘油单/双/三油酸酯、甘油亚油酸酯、油酸山梨醇酯、向日葵油单甘油酯中任意一种或24种的混合物；所述的非离子表面活性剂是聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪油縮合物、聚氧乙烯脂肪酸酯縮合五、聚氧乙烯脂肪酸縮合物、聚氧乙烯脂肪醇縮合物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯维生素E、聚乙二醇脂肪酸甘油酯中任意一种或24种的混合物；所述的助剂是乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇单乙基醚、单甘油以酸酯zhon个任意一种。该胶囊是在常温下将油、非离子表面活性剂、助剂混合均匀后，加入嵩甲醚并使其溶解形成均相溶液，然后注入硬胶囊经密封后制成液体胶囊剂或将均相溶液按常规的工艺制成软胶囊剂。该自乳化胶囊中含有大量的流体成分，如乙醇、丙二醇、油等，因此只能制备成软胶囊，或注入硬胶囊中须经密封，对生产设备要求较高。
发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种穿心莲内酯的自乳化固体制剂。本发明解决上述技术问题的技术方案是一种抗菌消炎的穿心莲内酯自乳化胶囊，其特征在于该胶囊内的药物是由以下重量百分比的组分组成的穿心莲内酯5%30%，植物油1%20%，乳化剂1%40%，固体分散体成型剂20%90%;所述的植物油是大豆油或茶油，乳化剂是吐温-80、大豆磷脂或泊洛沙姆188，固体分散体成型剂是分子量为400020000的聚乙二醇。本发明所述的自乳化胶囊内的药物中各组分的配比优选穿心莲内酯8%15%，植物油5%15%，乳化剂15%30%，固体分散体成型剂40%70%;最佳是穿心莲内酯11%,植物油7%，乳化剂27%，固体分散体成型剂55%。本发明所述的自乳化胶囊，其中所述的植物油最好是大豆油，乳化剂最好是泊洛沙姆188，固体分散体成型剂较好是聚乙二醇4000，6000，10000，20000，最好是聚乙二醇-6000。本发明自乳化胶囊是由下述方法制备得到的按配方量称取穿心莲内酯、植物油和乳化剂在室温下混合均匀，加入固体分散体成型剂混合并加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入空胶囊中，待冷却凝固后即可。本发明采用自乳化技术并结合固体分散体技术将穿心莲内酯制成自乳化固体制剂，使用的高分子量的聚乙二醇作为固体分散体成型剂，并且植物油的用量大大减少，使得胶囊内容物冷却后能够凝固成固体，可用普通的硬胶囊生产线生产，不仅降低了其工业生产对设备的要求，还大大提高了穿心莲内酯的生物利用度。下面将通过药效实验和体外释放实验来证明本发明具有的技术效果。一、释放度实验(l)实验材料实施例112本发明所述的抗菌消炎的穿心莲内酯自乳化胶囊，分别编号为112。(2)实验方法①全溶样品(100%溶出)处理取各处方下的样品各一颗，按溶出度实验的条件和方法溶出4小时，之后停止转动，于溶出仪中37.(TC下放置过夜，取样前开启转速转动10分钟，取出的样品过0.45um滤膜，即得。②溶出穿心莲内酯溶出介质0.5%十二烷基硫酸钠，煮沸脱气或超声脱气；溶出介质量500ml/杯；转速100转/分钟温度37.(TC;取样时间5、10、15、20、25、30、45、60分钟。取样量6ml/次，每次取样后立即补充于37.(TC保温的新鲜溶出介质6ml;取出的样品待进一步处理，再进行含量测定。③溶出度含量测定取步骤①不同时间段的样品5ml置中性氧化铝柱(200-300目，2.5g，内径1.5cm),用甲醇4ml洗脱，收集洗脱液，置10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，0.45um滤膜过滤，得测试样品。采用高效液相法测定穿心莲内酯含量，流动相甲醇—水(60:40)，柱温35'C，lmLrnin—1流速，20pL定量环进样。(3)实验结果相对累积溶出百分率^(A,XW)/AX10(MX100y。(其中A是各样品测定的吸收度，.A为比较A值，W,为每个样品的重量)，测得12个样品的相对累积释放百分率如表1所示，本发明胶囊在实验开始45min后释放率达80%以上。表1本发明胶囊体外溶出相对累积释放百分率<table>complextableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>二、溶出度对比实验1、实验材料-穿心莲内酯滴丸天津天士力制药股份有限公司；本发明自乳化胶囊采用下述实施例1所述方法制备。2、实验方法取上述溶出度测定中取出溶液的5ml置中性氧化铝柱(200-300目，2.5g，内径1.5cm)，用甲醇4ml洗脱，收集洗脱液，置10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，0.45um滤膜过滤，按下述公式测定含量相对累积溶出百分率。/^AI/AX100c/。(其中AI是各样品HPLC测得的峰面积，A为各样品全溶时间点的峰面积)；其中，溶出介质0.5%十二烷基硫酸钠，煮沸脱气或超声脱气；溶出介质量500ml/杯；转速100转/分钟;温度..37.0。C;取样时间5、10、15、20、30、45、60分钟;取样量6ml/次，每次取样后立即补充于37.(TC保温的新鲜溶出介质6ml;取出的样品待进一步处理，再进行含量测定。全溶样品(100%溶出)处理按溶出度实验的条件和方法溶出4小时，作为全溶样品。溶出度含量测定的色谱条件色谱柱:DiamonsilC18(5"，150X4.6mm)，流动相甲醇一水(60:40)，柱温35°C，lmLmin-l流速，检测波长226nm(用于检测穿心莲内酯)，254nm(用于检测脱水穿心莲内酯)，采用20uL定量环进样。3、实验结果结果如表2所示，本发明自乳化胶囊药物的溶出速率明显快于穿心莲内酯滴丸，且胶囊内药物的释放更完全。表2样品溶出度(％)11=6(Z土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注样品l为本发明自乳化胶囊；样品2为穿心莲内酯滴丸:具体实施方式例l称取100g穿心莲内酯、240g吐温80、65g大豆油在室温下混合均匀、然后加入495gPEG—6000，加热至6070'C，热融搅拌均匀，封装入l号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例2称取100g穿心莲内酯、240g吐温80、96g大豆油在室温下混合均匀、然后加入464gPEG—6000，加热至6070'C，热融搅拌均匀，封装入1号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例3称取100g穿心莲内酯、200g吐温80、32g大豆油在室温下混合均匀、然后加入568gPEG—6000，加热至6070。C，热融搅拌均匀，封装入l号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例4称取100g穿心莲内酯、200g吐温80、80g大豆油在室温下混合均匀、然后加入520gPEG—6000，加热至6070。C，热融搅拌均匀，封装入l号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例5称取100g穿心莲内酯、161g吐温80、111g大豆油在室温下混合均匀、然后加入528gPEG—6000，加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入1号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例6称取100g穿心莲内酯、160g吐温80、49g大豆油在室温下混合均匀、然后加入591gPEG—6000，加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入l号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例7称取100g穿心莲内酯、120g吐温80、98g大豆油在室温下混合均匀、然后加入582gPEG—6000，加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入l号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例8称取100g穿心莲内酯、120g吐温80、33g大豆油在室温下混合均匀、然后加入647gPEG—6000，加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入1号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例9称取100g穿心莲内酯、80g吐温80、65g大豆油在室温下混合均匀、然后加入655gPEG—6000，加热至6070。C，热融搅拌均匀，封装入l号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例10称取100g穿心莲内酯、81g吐温80、112g大豆油在室温下混合均匀、然后加入607gPEG—6000，加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入1号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒03g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例11称取100g穿心莲内酯、40g吐温80、50g大豆油在室温下混合均匀、然后加入710gPEG—6000，加热至6070。C，热融搅拌均匀，封装入1号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例12称取100g穿心莲内酯、40g吐温80、81g大豆油在室温下混合均匀、然后加入679gPEG—6000，加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入1号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例13称取45g穿心莲内酯、345g大豆磷脂、180g茶油在室温下混合均匀、然后加入330gPEG—4000，加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入l号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.015g。服用方法口服，每次2-4粒，每日3次。例14称取270g穿心莲内酯、200g大豆磷脂、230g茶油在室温下混合均匀、然后加入200gPEG—lOOOO，加热至6070'C，热融搅拌均匀，封装入2号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊9000粒，每粒0.1g，其中含穿心莲内酯0.03g。服用方法口服，每次l-2粒，每日3次。例15称取45g穿心莲内酯、30g大豆磷脂、45g茶油在室温下混合均匀、然后加入795gPEG—20000，加热至607(TC，热融搅拌均匀，封装入1号空胶囊中，冷却，凝固，制成自乳化胶囊3000粒，每粒0.3g，其中含穿心莲内酯0.015g。服用方法口服，每次2-4粒，每日3次。权利要求1、一种抗菌消炎的穿心莲内酯自乳化胶囊，其特征在于该胶囊内的药物是由以下重量百分比的组分组成的穿心莲内酯5％～30％，植物油1％～20％，乳化剂1％～40％，固体分散体成型剂20％～90％；所述的植物油是大豆油或茶油，乳化剂是吐温-80、大豆磷脂或泊洛沙姆188，固体分散体成型剂是分子量为4000～20000的聚乙二醇。2、根据权利要求1所述的自乳化胶囊，其特征在于所述的药物中各组分的配比是穿心莲内酯8%15%，植物油5%15%，乳化剂15%35%，固体分散体成型剂40%70%。3、根据权利要求1所述的自乳化胶囊，其特征在于所述的药物中各组分的配比是穿心莲内酯11%，植物油7%，乳化剂27%，固体分散体成型剂55%。4、根据权利要求l、2或3所述的自乳化胶囊，其特征在于所述植物油是大豆油。5、根据权利要求l、2或3所述的自乳化胶囊，其特征在于所述乳化剂是泊洛沙姆188。6、根据权利要求l、2或3所述的自乳化胶囊，其特征在于所述固体分散体成型剂是聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-10000或聚乙二醇-20000。7、根据权利要求l、2或3所述的自乳化胶囊，其特征在于所述固体分散体成型剂是聚乙二醇-6000。8、权利要求l、2或3所述的一种自乳化胶囊的制备方法，该方法是按配方量称取穿心莲内酯、植物油和乳化剂在室温下混合均匀，加入固体分散体成型剂混合并加热至6070°C，热融搅拌均匀，封装入空胶囊中，待冷却凝固后即可。全文摘要本发明提供了一种抗菌消炎的穿心莲内酯自乳化胶囊，该胶囊是将5％～30％穿心莲内酯，1％～20％植物油和1％～40％乳化剂在常温下混合均匀，然后加入20％～90％固体分散体成型剂加热至60～70℃，热融搅拌均匀，封装入空胶囊中，冷却后制备得到的；其中，所述的植物油是大豆油或茶油，乳化剂是吐温-80、大豆磷脂或泊洛沙姆188，固体分散体成型剂是分子量为4000～20000的聚乙二醇。文档编号A61K31/365GK101199511SQ20071003238公开日2008年6月18日申请日期2007年12月12日优先权日2007年12月12日发明者琳孙,勤杜,纠王,王振华,陈伶俐,魏志强申请人:广州中医药大学