一种紫杉醇药物组合物及其冻干制剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种紫杉醇的新型药物组合物，以及该药物组合物的制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003]癌症严重地威胁着人类的生命和健康，寻找有效的抗癌药物成为研宄的热点。紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机制，它的问世被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一，也是目前临床应用最为广泛的抗癌药物。然而，目前的紫杉醇注射液存在严重的过敏反应，极大限制了临床应用的进一步扩大。众多研宄人员利用一些新手段，如乳剂技术、纳米技术、聚合胶束技术、环糊精包合技术、脂质体技术、微球技术、前体药物技术等，试图解决紫杉醇难溶于水的技术难题，但均存在实际应用中的诸多问题，实现产业化还需要时间。
[0004]CN101366696A和CN102670579A以及CN103110581A为解决现行紫杉醇注射液含大量聚氧乙稀蓖麻油(Cremphor EL)而引起的严重过敏反应，利用15-轻基硬脂酸聚乙二醇酯和聚山梨酯80的协同增溶作用分别建立了紫杉醇复合胶束体系和复合微乳体系，克服了紫杉醇的水溶性技术难题，为解决紫杉醇注射液的严重过敏反应提供了新思路。但是，这几种技术中均含有大量聚山梨酯80，仍存在导致不良反应的安全隐患。虽然聚山梨酯80因其优良的乳化性能，在临床上作为注射用途应用广泛，可是近年来临床上含聚山梨酯80的注射剂多有不良反应发生，易引起类过敏反应，因此，聚山梨酯80注射用途的安全性仍需高度重视。
[0005]
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供了一种既不含聚氧乙烯蓖麻油又不含聚山梨酯80的紫杉醇药物组合物，在合适的组成比例范围内，该药物组合物具有良好的水溶性和水溶液稳定性。
[0007]本发明的另一目的是为提供一种紫杉醇药物组合物的制备方法，在合适的制备步骤和技术参数条件下，该药物组合物具有良好的可加工性且工艺简单。
[0008]本发明的再一目的是提供一种紫杉醇药物组合物冻干制剂的制备方法，该冻干制剂具有良好的复溶性和临床用药稳定性。
[0009]本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
[0010]一种紫杉醇药物组合物，由紫杉醇、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、中链甘油三酸酯和注射用水在内的各种成分组成，其特征在于，所述药物组合物的处方重量份比例为:紫杉醇30、乙醇O?200、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2200?3200、中链甘油三酸酯50?200、注射用水8000?30000 ;其中，所述乙醇是指质量分数为98?100%的乙醇。该组合物溶液的平均粒径范围为10?20nm，稳定性超过24小时。
[0011]进一步，本发明所述紫杉醇药物组合物还包括赋形剂和酸度调节剂；药物组合物的pH值为3.0?4.5 ;赋形剂的处方重量份为700?2100 ;该组合物溶液平均粒径范围为10?20nm，稳定性超过24小时。其中，所述赋形剂选自乳糖、山梨醇、甘露醇的一种或多种，优选为山梨醇和甘露醇两种混合，其重量份比例为1: 3?5;所述酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的一种，优选为柠檬酸和磷酸。
[0012]本发明所述紫杉醇药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的甘露醇处方重量份比例为600?1500，山梨醇处方重量份比例为100?600 ;该组合物溶液的平均粒径范围为10?20nm，稳定性超过24小时。
[0013]本发明所述的紫杉醇药物组合物，其制备方法的具体步骤包括:1)称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，30?60°C搅拌融化，得澄清透明溶液I ;2)称取紫杉醇，直接加入溶液I中或加入乙醇部分溶解后加入溶液I中，30?60°C搅拌溶解，得澄清透明溶液II ；3)称取中链甘油三酸酯，加入溶液II中，30?60°C搅拌混合，得澄清透明溶液III，降温至室温；4)将注射用水缓慢地边搅边加入溶液III中，搅拌混合，得澄清透明溶液，即为该紫杉醇药物组合物溶液A。
[0014]本发明所述紫杉醇药物组合物，其冻干制剂制备方法的具体步骤包括:1)该紫杉醇药物组合物溶液A的制备:同上；2)预处理辅料溶液B的制备:称取赋形剂等辅料，用注射用水溶解，加入注射用活性炭处理，脱炭得澄清透明的预处理辅料溶液B ;3)冻干前溶液C的制备:将预处理辅料溶液B加入到紫杉醇药物组合物溶液A中，搅拌均匀得澄清透明溶液，用酸度调节剂调节溶液的PH值至3.0?4.5，加入0.05?0.15%的注射用活性炭处理10?40min，经脱炭和过滤除菌，得紫杉醇药物组合物冻干前溶液C ；4)分装冻干前溶液C进入20?50ml无菌冻干瓶中进行冷冻干燥，升华阶段控制板温-10?5°C，后干燥阶段控制板温25?45°C，所得冻干制剂的水分应不超过1.0%。
[0015]通过上述方法制备的紫杉醇药物组合物的溶液或其冻干制剂复溶后溶液的外观澄清透明，粒径大小均勾，平均粒径范围为10?20nm，稳定性超过24小时。
[0016]本发明的最突出特点之一是该紫杉醇药物组合物中只用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为增溶剂，不含聚山梨酯80，这有利于降低紫杉醇注射剂类过敏反应的发生。聚山梨酯80具有协同15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯增溶紫杉醇的作用，现有技术CN103110581A、CN101366696A和CN102670579A就是充分利用这种协同作用解决了紫杉醇药物组合物的水溶性和水溶稳定性技术难题。然而，缺少聚山梨酯80协同增溶作用，仅以15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为唯一增溶剂要解决紫杉醇药物组合物的水溶性和水溶稳定性，将是巨大的新挑战，现有技术还未曾涉及。
[0017]本发明的最突出特点之二是本药物组合物各组分比例的协调性。本药物组合物为仅以15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为表面活性剂的微乳体系，微乳体系形成的关键就是各个组分比例的协调。本发明通过细致的研宄工作获得了意想不到的结果，紫杉醇、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、中链甘油三酸酯、注射用水等的比例对本药物组合物水溶液稳定性的影响至关重要，直接影响到该药物组合物的制备成药物的可行性，直接影响到所制备药物临床用药的安全性。本发明所述药物组合物各组分的比例范围，可获得本药物组合物溶液小于20nm的平均粒径和超过24小时的临床用药稳定性，这是现有技术所无法实现的。
[0018]本发明的最突出特点之三是该紫杉醇药物组合物水溶液和冻干制剂复溶水溶液的平均粒径均小于20nm，且稳定性超过24小时。这是现有技术难以达到的技术效果。本发明通过深入细致的比例研宄和增溶过程研宄发现，以15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为唯一增溶剂与中链甘油三酸酯为油相形成的水包油微乳体系增溶紫杉醇，紫杉醇药物组合物的水溶性、水溶液的粒径和水溶液的稳定性受到各组分比例和各组分添加次序非常显著的影响。
[0019]本发明的最突出特点之四是该紫杉醇药物组合物需用少量潜溶剂一乙醇加快该组合物溶液的加工速度，且不影响溶液的稳定性。本发明不用乙醇也可实现的其技术目标，但其制备速度较慢，且会导致组合物的有关物质较高，增加其安全隐患。研宄发现，本发明所述乙醇用量范围内，既可缩短加工速度，有效控制有关物质增加，同时又可保持水溶液的良好稳定性。
[0020]
具体实施方案
[0021]下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0022]实施例1:配制不含乙醇的紫杉醇药物组合物溶液800ml。
[0023]1、组成:紫杉醇3g、15_羟基硬脂酸聚乙二醇酯220g、中链甘油三酸酯5g、用注射用水定容至800ml ；
2、制备过程:1)称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯220g，55?60°C恒温搅拌，得澄清透明溶液I ;2)称取紫杉醇3g，加入溶液I中，55?60°C恒温搅拌溶解得澄清透明溶液II ；
3)称取中链甘油三酸酯5g，加入溶液II中，55?60°C恒温搅拌溶解得澄清透明溶液III，降温至室温；4)将注射用水缓