含有乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍的复方药用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及以多奈哌齐（Donepezil)、加兰他 敏（Galanthamine)或石杉碱甲（HuperzineA)等こ酰胆碱醋酶抑制剂和二甲双胍 (Metformin)为活性成分的复方药用组合物、其制备方法及其治疗用途。
【背景技术】
[0002] 2013年全球有4400万阿尔茨海默（老年痴呆症，Alzheimer'sdisease,AD)患 者，预计到2030将有7600万患者。目前全球每年的AD治疗费用估计在3150亿美元。2013 年我国的AD患者总数约有900万，居世界首位。截至2013年底，全国60岁及以上老年人 ロ 2. 02亿人，占总人口的14. 9%。超过60岁人口AD患病率估计在3%，85岁以上人口的 患病率估计40%，有效的预防和治疗方法的发现极为重要，目前美国FDA批准的用于冶疗 AD的药物主要有二类：こ酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏、他克林（Tacrine)或利 斯的明（Rivastigmine)和兴奋性氨基酸受体诘抗剂如美金刚（Memantine)。石杉碱甲是我 国上市的こ酰胆碱酯酶抑制剂，用于AD的治疗。
[0003] 随着AD病症的发展，大脑神经细胞死亡，失去了神经细胞之间的联结，导致认知 障碍的恶化，但是现有的药物并不能改善AD神经细胞功能，只是有限的短期的改善或稳定 症状。
[0004] 多奈哌齐为こ酰胆碱酯酶抑制剂，主要用于记忆、思维、语言、判断和其它认知障 碍的患者，是唯一可用于轻度、中度和重度阿尔茨海默症状患者的药物。こ酰胆碱酯酶抑制 剂通过抑制こ酰胆碱的降解，提高こ酰胆碱的浓度，促进神经细胞与神经细胞之间的信号 传递，提高学习记忆。大约50%的用药病人能将症状恶化推迟6到12个月。
[0005] 二甲双胍是胰岛素信号增敏剂，临床用于II型糖尿病的治疗。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了ー种治疗阿尔茨海默型痴呆症的复方药物组合物，药物活性成分由 こ酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍组成，药效学实验证明，两者联用能协同治疗阿尔茨海默 型痴呆症。所述こ酰胆碱酯酶抑制剂优选多奈哌齐、加兰它敏、石杉碱甲或其中任ー药物的 药学上可接受的盐。本发明所述二甲双胍既可以是二甲双胍也可以是二甲双胍的药学上可 接受的盐。
[0007] 其中こ酰胆碱酯酶抑制剂与二甲双胍的摩尔比优选1 : 25~1 : 2000。更优选 1 : 30 ~1 : 500。最优选1 : 60 ~1 : 400。
[0008] 药学上可接受的盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或 对甲苯磺酸盐。更优选盐酸盐。
[0009] 最优选的复方制剂其活性成分由盐酸多奈哌齐和盐酸二甲双胍组成。单位制剂中 优选含盐酸多奈哌齐Img~10mg，含盐酸二甲双胍100mg~1000mg。更优选单位制剂中含 盐酸多奈哌齐2. 5mg~7. 5mg，含盐酸二甲双胍250mg~750mg。
[0010] 本发明的复方药物组合物可制成各种制剂。如普通片、普通胶囊、缓释片或胶囊、 分散片、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、脂质体、固体分散体、液体制剂等。
[0011] 药效学试验证明，本发明的复方药物组合物可用于阿尔茨海默型痴呆症的预防和 治疗，并且由多奈哌齐和二甲双胍联合使用在疗效上具有协同作用。下面是本发明复方药 物组合物的部分药效学试验及結果，鉴于目前多奈哌齐和二甲双胍上市的都是其盐酸盐， 故本药效学试验采用其盐酸盐。多奈哌齐和二甲双胍的其他药学上可接受的盐具有同样的 疗效。
[0012] 一、复方药物组合物对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能的 影响
[0013] 分组给药：实验动物用8个月的转基因Amyloid-AD(老年斑阿茨海默型痴呆症） Tg2576小鼠40只，这些小鼠被随机分为4组，每阻10只，分别为：痴呆模型溶媒空白组（A); 盐酸多奈哌齐+盐酸二甲双胍组（B);盐酸多奈哌齐组（C);盐酸二甲双胍组（D) ;10只正常 小鼠溶媒空白对照组（正常对照组，E)。一周给药六天，毎日二次灌胃，每次给药：盐酸多 奈哌齐（lmg/kg) +盐酸二甲双胍（50mg/kg)，盐酸多奈哌齐（lmg/kg)，盐酸二甲双胍（50mg/ kg)，用药1个月后进行Morris水迷宫实验测定小鼠的空间记忆。
[0014] 实验方法：空间学习记忆能力测试，训练分3个过程。获得性训练：将水池分为4 个象限，平台隐藏于ー个象限区的中间。每只动物每天训练4次，两次训练时间间隔15~ 20min，连续训练6天。同时测定小鼠寻找平台（安全岛）的潜服期，来分析盐酸多奈哌齐 合用盐酸二甲双胍对小鼠学习的影响。
[0015] 实验结果见图1。图1显示盐酸二甲双胍能显著提高盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默 型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能，盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用其冶 疗老年痴呆症的效果明显强于两个药物的单用效果。图中*P〈〇. 05或**P〈0. 01是两者合 用与其中单用相同剂量的盐酸多奈哌齐的比较結果，°P〈〇. 05或° °P〈0. 01是两者合用 与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍的比较結果，#P〈〇. 05或##P〈0. 01是单用盐酸多奈哌 齐和单用盐酸二甲双胍与空白对照组的比较结果。采用ANOVA统计Mean土SD。
[0016] 本试验表明盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用治疗老年痴呆症产生协同增 强效果。
[0017] 本发明还探讨了盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍不同的配比组合以及氢溴酸加兰 他敏（2mg/kg)和盐酸二甲双胍（75mg/kg)合用对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间 学习记忆功能的影响，实验方法同前。实验结果见表1。表1結果表明盐酸多奈哌齐与盐 酸二甲双胍两者合用其冶疗老年痴呆症的效果明显强于两个药物的单用效果。单用盐酸多 奈哌齐或单用盐酸二甲双胍与Tg2576痴呆症小鼠溶媒空白组比，能显著改善小鼠的学习 功能（#P〈〇. 05, ##P〈0. 01);盐酸多奈哌齐与盐酸二甲双胍两者合用与其中单用相同剂量的 盐酸多奈哌齐比（*P〈〇. 05, #P〈0. 01)，或两者合用与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍比 (aP〈0. 05,aaP〈0. 01)，均显示出增效作用。氢溴酸加兰他敏和盐酸二甲双胍两者合用与其 中单用相同剂量的氢溴酸加兰他敏比（*P〈〇. 05, #P〈0. 01)，或两者合用与其中单用相同剂 量的盐酸二甲双胍比（aP〈〇. 05,aaP〈0. 01)，也显示出增效作用。
[0018] 表1.不同用药剂量和组合对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功 能的影响
【主权项】
1. 一种治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物组合物，含药物活性成分和药学上可接受的载 体，其特征是所述的药物活性成分由乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍组成，其中二甲双胍 是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、加兰它敏、石杉碱 甲或其药学上可接受的盐。
3. 权利要求2的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受 的盐。
4. 权利要求1的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂与二甲双胍的摩尔比为1 : 25 ~1 : 2000。
5. 权利要求4的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂与二甲双胍的摩尔比为1 : 30 ~1 : 500。
6. 权利要求1的药物组合物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂与二甲双胍的摩尔比为1 : 60 ~1 : 400 〇
7. 权利要求1、2或3的药物组合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸 盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。
8. 权利要求7的药物组合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。
9. 权利要求3的药物组合物，其中单位制剂中含盐酸多奈哌齐lmg~10mg，含盐酸二 甲双狐lOOmg~lOOOmg。
10. 权利要求9的药物组合物，其中单位制剂中含盐酸多奈哌齐2. 5mg~7. 5mg，含盐 酸二甲双狐250mg~750mg。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及以多奈哌齐、加兰他敏或石杉碱甲等乙酰胆碱酯酶抑制剂和二甲双胍为活性成分的复方药用组合物、其制备方法及其治疗用途。药效学试验显示，本发明的复方药物组合物可用于阿尔茨海默型痴呆症的预防和治疗，并且复方药物联合使用在疗效上具有协同作用。
【IPC分类】A61K31-4748, A61K31-445, A61K31-55, A61K31-155, A61P25-28, A61K45-06
【公开号】CN104623671
【申请号】CN201510066439
【发明人】贡岳松, 徐云根
【申请人】徐云根, 贡岳松
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年2月9日