专利名称：Pkc抑制剂在移植中的用途的制作方法
PKC抑制剂在移植中的用途
本发明涉及PKC抑制剂在治疗或预防胰岛素生成细胞或组织排斥如 胰岛移植排斥、特别是胰岛细胞移植中、或者在预防或延緩胰岛素生成组 织如转分化肝细胞排斥中的用途、例如用于治疗糖尿病。
整个胰脏的移植是重大手术，需要全身麻醉、长期住院，并且具有相 关的外科手术和麻醉风险。胰岛细胞的移植是侵入性较低的操作，仅需要 局部麻醉。胰岛细胞可从供者胰脏中分离，通过细针注射到受者腹部的脐 静脉，或者通过插入到静脉的管注射到肝中。 一旦移植，新胰岛细胞即制 造并释放胰岛素。
尽管对于治疗或预防这些移植物排斥有多种治疗选择，但是仍需要扩 充可用来增加胰岛移植长期成功率、即用来治疗、预防或延緩胰島移植排 斥的可用免疫抑制药物。
本发明提供了 PKC抑制剂、特别是吲味基马来酰亚胺衍生物在预防、 治疗或延緩胰岛移植排斥、特别是在糖尿病或慢性胰腺炎的情况下的用途， 其中丐|味基马来酰亚胺衍生物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Ra是H; d—4烷基；或被OH、 NH2、 NHC"烷基或N(二-d.4烷基)2取代
的d—4烷基；且 R是式(a)或(b)的基团
其中<formula>formula see original document page 6</formula>其中
每个R,和R 是杂环残基；NR4R5 ，其中R4和Rs与它们所结合的氮 原子一起形成杂环残基；
每个R2、 R3、 R，2和R，3独立地是H、闺素、Cw烷基、CF3、 OH、 SH、 NH2、 Cw烷氧基、Cw烷硫基、NHd—4烷基、N(二-CV4烷基)2或CN; 且
环A任选被取代。
在式(I)中，任何烷基或在例如烷氧基中的烷基部分可以是直链或支链 的。卣素可以是F、 Cl、 Br或I，优选是F或C1。任何芳基可以是苯基或 萘基，优选是苯基。
如R,或Rn、或由NR4Rs形成的杂环残l^示三元或八元、优选五元 至八元饱和、不饱和或芳族杂环，包含1或2个杂原子，优选地选自N、 O和S，且任选被取代。
如R、Ru或由NR4Rs形成的杂环残基的适合实例包括例如吡咬基， 例如3-或4-吡咬基；哌t基、例如哌淀-l-基、3-或4-哌^^基、高哌1^ (homopiperidyl); p底"秦基，例如l画艰漆基、高p底噪基(homopiperazinyl); 吗啉_4-基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯基或吡咯烷基，任选被取代，例如单 取代或多取代。当杂环残基被取代时，这可以位于一个或多个环碳原子上 和/或当存在时的环氮原子上。环碳原子上取代基的实例包括例如C^烷
基,例如CH3; (:3.6环烷基，例如环丙基，任选进一步被C，—4烷基取代；\(c"， 其中p是l、 2或3，优选l; CF3;卣素；OH; NH2; CH2-NH2; -CH2-OH; 哌咬-l-基；或吡咯烷基。环氮原子上取代基的实例例如是C"烷基；酰基， 例如R，x-CO，其中R，x是H、 d—6烷基或任选被Cw烷基、Cw烷氧基或 氨基取代的苯基，例如曱酰基；Cw环烷基；Q^环烷基-d-4烷基；苯基;苯基-d-4烷基，例如千基；杂环残基，例如如上所公开，例如包含1或2 个氮原子的芳族杂环残基；或式a残基
其中R21是Cm亚烷基或被O间断的Cw亚烷基，且Y，是OH、 NH2、
NH(d—4烷基)或N(C，—4烷基)2。
在式(I)中，被O间断的C2-4亚烷基可以是例如-CH2-CH2-0-CH2-CHr。 在式(I)中，当环氮上的取代基是杂环残基时，它可以是五元或六元饱 和、不饱和或芳族杂环，包含1或2个优选地选自N、 O和S的杂原子。 实例包括例如3-或4-吡咬基；哌咬基，例如哌啶-l-基、3-或4-哌咬基、高 哌淀基、哌溱基、高哌，秦基、嘧咬基、吗#~4-基、咪唑基、咪唑烷基、吡 咯基或吡咯烷基，
在式(I)中，当Ra是取代的Cw烷基时，取代基优选地位于末端碳原子上。
当环A被取代时，它可以是单取代的或多取代的，优选单取代的，取 代基选自下组例如卤素、OH、 d—4烷氧基如OCH3、 C"烷基如CHb、 N()2、 CF3、 NH2、 NHC,-4烷基、N(二-d-4烷基)2和CN。例如，环A可以 是下式残基
其中
Rd是H; Cw烷基；或自素；且
Re是OH; N02; NH2; NHCV4烷基；或N(二-Cw烷基)2。 优选Rd处在l位；优选地Re处于3位。 当Rc含有被CRJRy替代的CH2时，它优选为携带Y的CH2。 如R,、 Rn或由NR4Rs形成的杂环残基的实例包括例如式(力残基其中
环D是5、 6或7元饱和、不饱和或芳族环； Xb是-N-、 O或-CH-;
Xc;l-N=、 -NRr、 -^^，=或-(:10^，-，其中Rf是如上关于环氮原子所示的
取代基，且Rf，是如上关于环碳原子所示的取代基； d与<:2之间的键是饱和的或不饱和的；
每个C,和C2独立地是碳原子，它任选被一个或两个选自如上关于环碳原
子所示的那些取代基取代；且 C3与Xb之间和d与Xb之间的线分别代表得到5、 6或7元环D所需的碳
原子数，
优选的式(Y)残基是这样的残基，其中环D构成所示的任选C-和/或N-取代的1,4-哌溱基环。
式(Y)残基的代表性实例例如有3-或4-吡咬基；哌啶-l-基；l-N-(C" 烷基)-或-(co-羟基-CL4烷基)-3-哌咬基；吗啉-4-基；咪唑基；吡咯烷基；1-旅噪基；2-C"烷基-或-(:3.6环烷基-1-旅嘹基；3-d，4烷基-或-<:3.6环烷基-1-哌嗪基；2，2-或3，5-或2，5-或2，6-二(d.4烷基)-l-咪,基；3，4,5-三-(d.4烷 基)-l-哌，秦基；4-N-(Cm烷基)-或-(co-羟基-d-4烷基)-或-(co—-二曱氨基-Cw 烷基)-l-哌溱基；4-N-吡咬-4-基-l-哌嚷基；4-N-苯基-或-C3—6环烷基-l-哌溱 基；4-N-(d—4烷基)-或-(co-羟基-Cw烷基)-3-d.4烷基-或-3，3-二(C1_4烷基)-l-哌。秦基； 4-N-(l-d-4烷基-C^6环烷基)-l-旅溱基；4-N-曱酰基-l-哌嗪基；4-N-嘧啶-2-基-l-哌、秦基；4,7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基或4-N-d_4烷基-l-高派溱 基。
式(I)化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如与例如有机或无机酸 如盐酸、乙酸的加成盐，当R,或Ru和/或Rz、 R3、 Ru或Ru包括任选取
代的氨基或可形成酸加成盐的杂环残基时。
应理解，式(I)化合物可以存在旋光异构体、外消旋体或非对映异构体 形式。例如，如R,、 Rn或由NR4Rs形成的杂环残基中携带取代基的环碳 原子是不对称的，可以具有D-或L-构型。应理解，本发明涵盖所有对映体和它们的混合物。相似的考虑适用于具有所述不对称碳原子的原料。
在式(I)化合物中，下列含义个别或者以任意亚组合是优选的
1. Ra是H或CH3;
2. Rb是H;
3. 环A是未取代的；或被曱基在7位取代；
4. 由NR4Rs形成的优选的杂环残基例如是哌溱-l-基，任选N-取代，例如 被以下取代Cw烷基、口-羟基-C,-4烷基、口-二甲氨基-Cw烷基、C5-6 环烷基、Cw烷基-C^环烷基、包含1或2个氮原子的芳族杂环残基如 吡咬基或嘧咬-2-基，或4，7-二氮杂-螺[2.5辛-7-基；或如上定义和/或任 选C-取代的式P残基，例如被CH3取代，例如在2位和/或3位和/或5
位和/或6位和/或2，2位或3，3位，或被\^取代，例如在2或3位； 哌啶-l-基，任选C-取代，例如在4位被NH2、 -<:112-1\112或哌咬-1-基、 或在3位例如被OH或NH2取代；或任选在3位被OH或NH2 C-取代 的吡咯烷基；
5. 每个R，和Ru独立地是l-N-甲基-哌咬-4-基；4-曱基-派,-l-基；4-曱基 画l-高哌唤基；4-(2画羟乙基)画哌嗪-l-基；或隱X，-C,, 2或3画亚烷基-NR7Rs， 其中X，是直皿、O或NH;
6. R,是任选被取代的哌溱-l-基，例如l-N-曱基-哌淀-4-基；且Rn是4，7-二氮杂-螺2.5辛-7-基；
7. 在式(a)残基中，每个R2和R3是H或R2和R3中的一个是H而另一个 是F、 Cl、 CH3、 OCH3或CF3;
8. 在式(a)残基中，每个R，和R2是H或R，和R2中的一个是H而另一个 是F、 Cl、 CH3、 OCHb或CF3;优选地112是H且R！处于5、 6、 7或 8位，优选处于6位；
9. 在式(b)残基中，每个R,2和R,3是H;或R^和R13中的一个是氢而另 一个是F、 Cl、 CH3、 OCH3或CF3;优选地R,3是H且R12处于7位；
10. 在式(b)残基中，每个R，2和Ru是H; R 是4，7-二氮杂-螺[2.51辛-7画基；或在3位被甲基或乙基取代且任选在4位被甲基取代的哌溱-l-基。 式(I)化合物是已知的，且可如本领域中所公开制备，例如如 US6，645，970、 EP14卯355A1中所述，其在此引入作为参考。它们可如所公 开或通过类似于这些参考文献中所述的方法制备。
优选的式(I)化合物是游离形式或药学上可接受盐形式的3-(/./f.-吲哚 _3-基)-4-[2-(4-曱基-哌溱-1-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮(在下文称为化 合物A)、3-(/.7/,引味-3-基)-4-2-(哌漆-l-基)-奮唑t4-基l-吡咯-2，5-二酮(在 下文称为化合物B)、 3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5辛-7-基)-异壹啉-l-基-4-(7-甲 基-lH-吲咪-3-基)-吡咯-2，5-二酮(化合物C)，例如3-(/."-11引咮-3-基)一4-f2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基卜吡咯-2,5-二酮的醋酸盐，或 3-3-(4，7-二氮杂-螺[2.5I辛-7-基)-异喹啉-l-基-4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡 咯-2，5-二酮的醋酸盐。
根据本发明使用的其他PKC抑制剂是式IIa化合物或其药学上可接受 的盐
H
其中
其中S，是0且R，u是氢或CL4烷基；或S，是1且R，,2是吡咬基、优选
且
R、是氢或d—4烷基。
式IIa化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在。 甚至更优选的是3-(l-甲基-lHJ引哚-3-基)-4-[l-Kl-吡梵-2-基曱基)-哌 啶一4—基)-lH-丐l咪-3-基j-吡咯-2，5-二酮(化合物D)或3-(l-甲基-lH-P引哚-3-基)-4-[l-(哌咬-4-基)-lH-P引哚-3-基]-吡^2，5-二酮(化合物E)或其药学上可
-R
N——R接受的盐、水合物或溶剂合物。
式IIa化合物可如本领域中已知制备，例如如US 5,545,636中所述合成。
在一系列进一步的具体或替代性的实施方案中，本发明还提供了 1.特别在患有糖尿病如l型糖尿病或胰腺炎如慢性胰腺炎的对象的情况 下治疗、预防或延緩胰岛素生成细胞或组织排斥如胰岛移植排斥或者 预防或延緩胰岛素生成组织如转分化肝细胞排斥的方法，所述方法包 括对受影响的对象施用治疗有效量的PKC抑制剂，如式I化合物或式 IIa化合物，优选化合物A、 B、 C、 D或E，或其药学上可接受的盐。
2. 治疗、预防或延緩糖尿病如l型糖尿病或胰腺炎如慢性胰腺炎的方法， 所述方法包括对受影响的对象施用治疗有效量的PKC抑制剂，如式I 化合物或式IIa化合物，优选化合物A、 B、 C、 D或E，或其药学上可 接受的盐。
如本文定义，"胰岛移植"是指胰岛细胞自体移植和胰岛细胞异体移植。 胰岛素生成组织例如包括转分化肝细胞。使用基因活化和/或基因转移方法 产生的这些转分化肝细胞可用于自体移植、异体移植或可在肝中原位产生。
另一方面，本发明提供了
3. 在如上关于1和/或2定义的方法中使用的PKC抑制剂，例如式(I)化合物 或式(IIa)化合物，优选化合物A、 B、 C、 D或E，或其药学上可接受的 盐；
4. 用于制备在如上关于1和/或2定义的方法中使用的药物组合物的PKC抑
制剂，例如式(I)化合物或式(IIa)化合物，优选化合物A、 B、 C、 D或E， 或其药学上可接受的盐；
5. 在如上关于l和/或2定义的方法中使用的药物组合物，其包含PKC抑制 剂，例如式(I)化合物或式(IIa)化合物，优选化合物A、 B、 C、 D或E， 或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
式(I)化合物可以以如上所示的游离形式或药学上可接受盐的形式施用。这些盐可用常规方法制备，并显示与游离化合物相同的活性量级。
式(IIa)化合物可以以游离形式或以水合物、溶剂合物或盐的形式、例 如以药学上可接受盐的形式施用。这些7jC合物、溶剂合物和盐可用常规方 法制备，并显示与游离化合物相同的活性量级。
如上文描述的PKC抑制剂例如在预防或治疗胰岛移植排斥中的用途 可在动物试验方法和临床中、例如根据下文所述方法证明。
A: PKC抑制剂对个体人PKC的结合亲合力可在异源混合淋巴细胞反应 (MLR)测定法中确定。MLR测定法可才艮据已知方法进行，例如人小鼠MLR 测定法，例如如EP1337527A1所公开，关于MLR测定法的内容在此引入 作为参考。
B:体内
腹岛移植中的功效可例如如Nanji等人，American Journal of Transplantation 2004; 4: 526-536中所述确定，其内容在此引入作为参考。 小鼠胰岛移植
所用菌抹成年C57BI/6(H-2b)、 BALB/c(H.2d)和CBA/JCr(H-2k)雄性小鼠。
通过单次静脉注射链脲霉素(200mg/kg)，用化学方法致C57BI/6(H-2b) 糖尿病。完全MHC错配的供者BALB/c胰岛通过胶原酶消化(lmg/ml)、 之后Ficoll纯化而分离。在糖尿病受者小鼠的左肾嚢下移植约500个胰岛。 同种异体移植物功能通过连续血糖测量来监控。成功的移植物移入被定义
为将血清葡萄糖水平在移植后第三天校正到〈8mmol/L，且移植物排斥被定 义为血清葡萄糖连续2天升高〉15mmoI/L。
在以1至30mg/kg的日剂量口 "Mfe用的式I化合物治疗的动物中发现 胰岛移植存活率增加。
适合的临床研究例如是在糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对
照的临床研究。对糖尿病的有益效果可直接通过为本领域技术人员所已知的这些研究的结果来确定。这些研究还可适合于比较使用式I或式IIa化 合物作为活性成分的单一疗法或这些化合物与第二种药物物质的组合的效果。
例如，患有1型糖尿病的50个胰岛移植者接受试验化合物如式I或式 IIa的化合物，例如化合物A、 B、 C、 D或E,或其药学上可接受的盐， 以例如50、 200或400mg的日剂量，或者安慰剂，每天2次、口服施用。 用试验化合物观察到有益的效果。
根据本发明，式(I)和(IIa)化合物可通过任何常规途径施用，特别是肠 内、例如口服、例如以片剂或胶嚢的形式；或胃肠外、例如以可注射溶液 或悬液形式；局部、例如以洗剂、凝胶、软膏或乳膏形式，或者鼻或栓剂 形式。包含游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)和(IIa)化合物以及至少 一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可通过与药学上可接受的 栽体或稀释剂混合以常规方法制备。用于口月l施用的单位剂型例如包含约 O.lmg至约500mg活'I"生物质。
优选地，例如将所述化合物局部施用至皮肤。甚至更优选的局部施用 形式是施用至眼睛。
实施本发明方法所需的日剂量将根据例如所用的化合物、宿主、施用 方式、待治疗病状的严重度而变化。在较大的哺乳动物例如人中，口月艮施 用的所示日剂量范围为约0.5mg至约2000mg活性成分，例如化合物A、 B或C ，例如以高达一天四次的分剂量或以延迟的形式方便地施用。
当然，所需剂量将根据施用方式、待治疗的具体病状和期望的效果而 变化。 一般而言，约0.1至约100mg/kg体重的日剂量获得全身性满意结果。 在较大的哺乳动物例如人中，所示的日剂量范围为约0.5mg至约2000mg 活性成分，例如以高达一天四次的分剂量或以延迟的形式方便地施用。
PKC抑制剂如式(I)或式(IIa)化合物可以作为单一活性成分施用或与
免疫调节方案中的其他药物或其他抗炎药一起施用，例如用于治疗或预防 同种异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥或炎症性或自身免疫性病
症，或者与其他剂抗糖尿病药物一起施用。例如，PKC抑制剂如式(I)或式(IIa)化合物可用于与环孢菌素或子囊霉 素或它们的免疫抑制类似物或衍生物组合使用，例如环孢菌素A、 ISA Tx247、 FK-506、 ABT-281、 ASM 981; mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、 40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、 ABT578或雷帕霉素类似物(rapalog)， 例J口AP23573、 AP23464、 AP23675、 AP23841、 TAFA画93、 biolimus 7或 biolimus9等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪哇硫嘌呤；氨甲喋呤；具有加 速淋巴细胞归巢性质的EDG受体激动剂，例如FTY 720或其类似物；来 氟米特或其类似物；咪唑立宾；麦考酚酸或其盐，如钠盐；麦考酚酸吗乙 酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；JAK3激酶抑制剂，例如N-千基-3，4-二羟基-亚千基-氰基乙酰胺口 -氰基-(3，4-二羟基)-]]\-千基肉桂酰胺(酪氨酸 磷酸化抑制剂(Tyrphostin)AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、 [4-(4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉I(WHI-P131)4-(3'-溴-4'-羟基苯基)-氨基誦6,7誦二曱氧基喹唑啉j(WHI-P154)、 [4画(3'，5'-二溴-4'-羟基苯基)画氨基 -6，7-二甲氧基奮唑啉WHI-P97、 KRX-211、游离形式或药学上可接受盐形 式的3-K3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基)-氨基-哌啶 -1-基}-3-氧代-丙腈、例如单枸橼酸盐(也称为CP-690，550)，或在WO 04/052359或WO 05/066156中公开的化合物；免疫抑制剂单克隆抗体，例 如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD lla/CD18、 CD7、 CD25、 CD 27、 B7、 CD40、 CD45、 CD58、 CD 137、 ICOS、 CD150 (SLAM)、 0X40、 4-lBB或它们的配体，例如CD154;或其他免疫调节化 合物，例如重组结合分子，具有至少部分CTLA4或其突变体的胞外域，
例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC 68629)或其变异体，例如LEA29Y，或 者其他粘附分子抑制剂，例如mAbs或低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗 剂、选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂。
例如，它们可与以下组合使用PPAR8化合物，如适合的降血糖蓉唑 烷二酮类衍生物，例如格列酮；非格列酮类PPAR口激动剂，尤其是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570和JTT501;胰岛素敏感性增强剂；或AT,受体拮抗剂，例如Diovan⑧、Co-Diovan⑧或其药学上可
接受的盐。
由通用名或商标名识别的活性剂的结构可取自现行版的标准纲要"默 克索引"或医生案头参考，或者取自数据库如Patents International(例如 IMS World Publications)或Current Drugs。其对应内容在此引入作为参 考。任何本领域技术人员完全能够识别活性剂，并根据这些参考，同样能 够制备并在体外和体内标准测试模型中测试药物适应症及性质。
胰岛素敏感性增强剂恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抵抗， 因此增强胰岛素敏感性。
当PKC抑制剂与其他药物结合施用时，共同施用化合物的剂量当然 将根据所用的共同药物的类型、所用特定药物、待治疗的病状等而变化。 本文所用术语"共同施用"或"组合施用"或类似术语表示涵盖将所选治 疗剂施用于单个患者，并旨在包括各活性剂不一定通过相同施用途径或在 相同时间施用的治疗方案。
根据前述，本发明提供了更进一方面 5. 如上定义的方法，包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的
PKC抑制剂如式(I)或(IIa)化合物、优选化合物A、 B、 C、 D或E或
其药学上可接受的盐，和例如如上所示的第二药物。
本发明药物组合的施用产生有益效应，尤其是协同效应。例如，相比 于单一疗法，组合治疗产生令人惊讶的功效延长、更少的副作用、个别药 物剂量更低或者生活质量改善。进一步的益处是可以使用较低剂量的本发 明组合的活性成分，例如，使所用的剂量通常不仅更少，而且应用频率较 低，或可用于降低副作用的发生率。这符合待治疗患者的希望和需求。
关于上文和下文所示的4艮据本发明的组合，它们可用于同时使用或以 任何次序相继使用，例如用于分别使用或作为固定组合^f吏用。
根据本发明的组合包括"组分包(kit of parts)",意即，两种活性剂a 和b可独立给药，或使用具有不同量活性成分的不同固定组合在不同时间点给药。贝'J "组分包"的各部分可例如同时施用或按时间顺序交错施用， 即在不同的时间点和在相等或不等的时间间隔施用"组分包"的任何部分。 优选地，选择时间间隔以使得组合使用各部分对所治疗疾病或病状的效应 大于仅使用任意一种组分所得的效应。
在本发明组合中使用的每种组合伙伴的有效剂量可根据所用具体化合 物或药物组合物、施用方式、所治疗的病状、所治疗病状的严重性而变化。 因此，本发明组合的剂量方案根据包括施用途径的多种因素选择。普通技 术的医生、临床医师或兽医可以容易地确定并开出减轻、对抗或抑制病状 进程所需的有效量的单一活性成分。在产生功效而无毒性的范围内获得最
「箱
方案,
权利要求
1.式(I)或(IIa)的PKC抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胰岛素生成细胞排斥如胰岛移植排斥或者用于预防转分化细胞和组织排斥的药物中的用途，其中Ra是H；C1-4烷基；或被OH、NH2、NHC1-4烷基或N(二-C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；且R是式(a)或(b)的基团其中每个R1和R11是杂环残基；NR4R5，其中R4和R5与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；每个R2、R3、R12和R13独立地是H、卤素、C1-4烷基、CF3、OH、SH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NHC1-4烷基、N(-二-C1-4烷基)2或CN；且环A任选地被取代，R1a是 id="icf0003" file="A2007800447040002C3.tif" wi="47" he="9" top= "209" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中s’是0且R’12是氢或C1-4烷基；或s’是1且R’12是吡啶基、优选2-吡啶基，且R’1a是氢或C1-4烷基。
2.根据权利要求1的用途，其中R,是任选被取代的哌溱-l-基且R 是4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中所述PKC抑制剂选自3-(丄好.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-旅溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡本2，5-二酮；3-(丄^-吲 味—3-基)-4-[2-(哌唤-l-基)-会唑啉-4-基p比咯-2，5-二酮；3-[3-(4，7-二氮杂-螺 [2.51辛-7-基)-异会啉-l-基-4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡^2，5-二酮；及其药 学上可接受的盐。
4. 根据权利要求3的用途，其中所述？1<:(:抑制剂是3-(/.好.-吲哚-3-基)_4-2-(4-甲基-哌嚷-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮的醋酸盐，或 3-3-(4，7-二氮杂-螺[2.5辛-7-基)-异喹啉-1-基-4-(7-曱基-111-吲哚-3-基)-吡 咯-2,5-二酮的醋酸盐。
5. 根据权利要求l的用途，其中所述PKC抑制剂选自3-(1-甲基-111-丐|咮-3-基)-4-[1-{(1-吡啶-2-基曱基)-哌啶-4-基}-111-丐1咮-3-基-吡咯-2，5-二 酮；3-(l-甲基-lH-p引哚-3-基)-4-[l-(哌啶-4-基)-lH-吲咮-3-基]-吡咯-2，5画二 酮；及其药学上可接受的盐。
6. 根据任何前述权利要求的用途，其中所述药物用于治疗、预防或延 緩胰岛移植排斥。
7. 根据任何前述权利要求的用途，其中所述药物用于治疗、预防或延 緩糖尿病、特别是1型糖尿病或胰腺炎。
8. 治疗、预防或延緩胰岛素生成细胞排斥如胰岛移植排斥的方法，包 括施用有效量的根据权利要求1至5任一项所定义的PKC抑制剂，包括 对需要这种治疗的对象施用有效量的如本文所定义的PKC抑制剂或其药 学上可接受的盐。
9. 根据权利要求8的方法，其中所述PKC抑制剂选自3-(7.好.-吲味-3-基)_4-2-(4-曱基-哌唤-1-基)-会唑啉-4-基卜吡咯-2，5-二酮、3-(7."-吲味-3-基)-4-[2-(哌唤-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5j 辛一7-基)-异喹啉-1-基-4-(7-甲基-1H-p引咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮；3-(1-甲基 -1H-吲哚-3-基)-4-[1-{(1-吡啶-2-基曱基)-哌啶-4-基}-111-吲咮-3-基I-吡咯 -2，5-二酮；3-(l-甲基-lH-p引哚-3-基)-4-[l-(哌啶-4-基)-lH-吲哚-3-基j-吡咯-2,5-二酮；及其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的方法，其中所述PKC抑制剂是3-(丄好.-丐1味-3-基)_4-[2-(4-曱基-旅溱-1-基)-会唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的醋酸盐，或 3-3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-l-基]-4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡 咯-2，5-二酮的醋酸盐。
全文摘要
本发明涉及PKC抑制剂在治疗胰岛素生成细胞和组织排斥如胰岛移植排斥或转分化胰岛素生成肝细胞排斥的用途。
文档编号A61K31/517GK101583358SQ200780044704
公开日2009年11月18日 申请日期2007年12月5日 优先权日2006年12月7日
发明者A·科恩, A·迈比歇尔, P·莱克 申请人:诺瓦提斯公司