一种stat3抑制剂及其在制药业中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种倍半萜类化合物6-OAP在制备STAT3的抑制剂中的应用，和其在治疗STAT3异常相关的疾病中的应用以及一种治疗与STAT3异常相关疾病的药物组合物，该药物组合物中包含6-OAP。6-OAP能快速结合STAT3，在细胞和动物荷瘤模型中显著抑制STAT3的磷酸化，并显著抑制由炎症因子诱导的STAT3的活性，对其它正常组织无明显毒副作用。具有剂量适中，疗效显著，作用靶点明确，毒副作用小等优点，在临床上具有广泛抗癌与抗炎应用前景。
【专利说明】—种STAT3抑制剂及其在制药业中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，涉及一种STAT3 (信号转导与转录激活因子3)抑制剂及其在治疗与STAT3异常相关的疾病中的应用，更具体涉及能抑制STAT3转录活性的化合物6-0-angeloylplenolin (6-0AP,即以下所述式I化合物)在治疗与STAT3异常相关的疾病，包括但不限于炎症性、自身免疫性及肿瘤性疾病中的应用。
【背景技术】
[0002]炎症是机体对外来刺激的一种病理反应过程，是十分常见而又重要的基本病理过程。许多常见病如肺炎、肠炎、肾炎、外伤感染及各种传染病等都是炎症性疾病，主要由感染、过敏、空气污染、吸烟等不同的病因引起。当人体的免疫系统检测病原体或细胞损伤时，激活的巨噬细胞和中性粒细胞会大量涌入感染组织，这些细胞在吞噬细菌、死细胞和碎片的同时释放各种细胞因子和生长因子等炎症因子，这些炎症因子不仅直接损伤组织，造成局部组织变质，而且与癌症的发生关系密切，研究表明仅高水平的白细胞介素15 (IL-15)一项就可在动物模型中导致大颗粒淋巴细胞白血病的发生。
[0003]正常情况下，细胞因子的表达和分泌受机体严格调控，在病理状态下，病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润，导致细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF- α等表达过闻，进一步促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放，加重炎症症状，诱导组织坏死。在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞因子的水平升高。实验证明用某些细胞因子给动物注射，可直接诱导某些炎症现象，充分证明了细胞因子在炎症过程中的重要作用。
[0004]目前研究发现慢性炎症在癌症发生发展中起着重要的作用。炎症发生后，炎性细胞在侵润炎症部位的过程中产生大量活性氧和活性氮等物质，这些活性物质诱导DNA损伤，增加细胞癌变的几率。胃癌、肺癌、皮肤癌及肉瘤等很多恶性肿瘤的发生都发现与炎症相关，持续的感染和慢性炎症发生都可以增加细胞突变的几率，加快突变细胞的增殖，促进癌症的发生。例如幽门螺旋杆菌持续感染可以导致慢性萎缩性胃炎的发生，进而发展成胃癌。烟草烟雾中微粒和其他的刺激因子可以促进肺慢性梗阻性疾病，革兰氏阴性细菌同样可以激活巨噬细胞和中性粒细胞产生氧化应激，引起炎症性肺病，由感染、中毒、免疫等各种肺内外因素引起的肺部炎症反应(慢性阻塞性疾病、肺纤维化、急性肺损伤)都可以增加肺癌的发生率。在炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)中，肠粘膜破坏导致溃疡肉芽增生，统计显示炎症性肠病患者的癌变率明显高于正常人。炎症不仅会促发肿瘤疾病，还可能与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞增生、逃逸、浸润、血管生成、转移等。目前，炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确。
[0005]目前对于炎症与癌症发生的分子基础以及药物开发方面已取得很多突破性进展。研究发现免疫和炎症系统被多种细胞因子调控，这些细胞因子(如IL-UTNF-a、IL_6、IL-23)通过和受体结合后激活细胞内的转录因子(如AP-UNF-κ B、STAT3)。目前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病，例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1ra)和抗TNFa抗体治疗败血性休克、类风湿关节炎等。另外许多细胞因子参与炎症与癌症等疾病的发生，例如，细胞因子(如IL-6、TNF-α、IFN等)可以活化Janus激酶(JAK)/信号转导与转录激活因子(STAT)通路，JAK/STAT的持续活化对炎症与肿瘤的发生具有显著促进作用。在炎症性肠病患者以及小鼠结肠炎模型中均发现STAT家族中的STAT3高度磷酸化，而且STAT3的磷酸化程度与炎症的组织学严重程度呈正相关性，提示STAT3的活化在肠炎和结直肠癌的发病中起着重要作用。STAT家族同样参与肺部的炎症与肿瘤的发生，在其中STAT3能够被更多种细胞因子激活，与炎症性肺病与肺癌的关系最为密切，因为炎症细胞产生一些肿瘤促进因子，诱导细胞增殖和基因突变，促进肿瘤的发生发展。目前发现许多抗炎药同样可以减慢肿瘤发展进度，降低死亡率。抗炎药物不仅可以减少促肿瘤炎症细胞的数量，抑制肿瘤微环境中的细胞因子，还可以抑制肿瘤细胞赖以存活和生长的信号转导蛋白活性，对于肿瘤中血管生成与肿瘤细胞转移同样具有一定的抑制作用。另外STAT3还参与炎症相关的其他许多疾病的发生，细胞因子IL-6与糖尿病肾病的发生相关，而且最近一项研究显示体内敲除STAT3可以阻止糖尿病肾小球病发生，说明IL-6活化STAT3在糖尿病肾病中扮演重要的角色。另外根据《自然医学》杂志上的研究，在银屑病炎性病变区内存在激活的转录因子STAT3，局部以STAT3特异性的寡核苷酸治疗抑制了病变形成，说明STAT3可能是治疗银屑病的一个靶标。
[0006]针对炎症与肿瘤发生发展中起关键作用的因子寻找特异结合并抑制其活性的化合物，对炎症与癌症的机理研究以及治疗都具有积极意义。STAT3作为炎症与细胞转化的桥梁，是一类由细胞因子、生长因子等多肽类配体激活的转录因子。STAT3蛋白结构可分为6个功能区:N端的氨基酸保守序列、螺旋区、DNA结合域、连接区、SH2结构域和C端的转录活化区。STAT3是EGFR、JAK、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路的汇聚的焦点，当细胞因子或生长因子与酪氨酸激酶受体结合后，STAT3保守SH2结构域中的一个酪氨酸位点(Tyr705)会被磷酸化,两个磷酸化的STAT单体通过SH2结构域形成二聚体,进入核内启动基因的转录，STAT3在许多炎症性疾病和癌症中中均发现较高程度的磷酸化。目前通过计算机虚拟模拟与分子对接筛选出一些针对STAT3的抑制剂，例如STA-21、S31-201。因为STAT3参与炎症因子诱导的信号通路，STAT3抑制剂在慢性炎症与癌症的治疗中具有十分重要的价值。据报道S31-201通过抑制STAT3的磷酸化还可以抑制受损肾脏内炎性细胞的侵润，延缓梗阻性肾病的间质纤维化。STAT3抑制剂还可以减弱星形胶质细胞产生炎症因子的功能以及IFN-Y诱导的神经毒性。另外小分子化合物通过抑制STAT3转录活性在乳腺癌、肺癌等多种癌症中可以显著抑制癌细胞的侵袭迁移和增殖能力，在细胞和动物模型中表现出很好的肿瘤杀伤效果。
[0007]6-0AP是一种从鹅不食草中分离提取的倍半萜类化合物，分子式为C2tlH26O515 6-0AP对STAT3的作用、对与STAT3异常相关的疾病有没有治疗效果，目前均没有报道。
【发明内容】
[0008]本发明的一个目的是提供如结构式I所示的倍半萜类化合物6-0AP在制备STAT3
抑制剂中的应用:
[0009]
【权利要求】
1.一种如以下结构式I所示的倍半萜类化合物在制备STAT3的抑制剂中的应用和降低STAT3的磷酸化水平中的应用:
2.一种如以下结构式I所示的倍半萜类化合物在制备治疗与STAT3异常相关的疾病的药物中的应用:
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述式I化合物和其他抗炎药物、抗癌药物联合应用。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述与STAT3异常相关的疾病为与STAT3活化相关的疾病，优选地，所述疾病为炎症性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述炎症性疾病为炎症性肺病、支气管哮喘、慢性肾炎、胃炎、胰腺炎、梗阻性肾病、糖尿病肾小球病、视网膜炎；所述自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、甲状腺机能元进、青少年糖尿病、银屑病、多发性硬化症、自发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化；所述肿瘤为肺癌、多发性骨髓瘤、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、直肠癌、脑瘤、皮肤癌。
6.一种用于治疗与STAT3异常相关的疾病的药物组合物，该药物组合物中包含如以下结构式I所示的倍半萜类化合物:
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述载体或赋形剂包括甘油、乙醇、缓冲盐水、生理盐水及其组合。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含渗透促进剂、抗氧化剂。
【文档编号】A61P37/00GK104161750SQ201310181337
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2013年5月16日
【发明者】周光飚, 程永现, 刘永强 申请人:中国科学院动物研究所, 中国科学院昆明植物研究所