成瘾治疗中的aldh-2抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了具有式（I）的结构的新的异黄酮衍生物，其是ALDH-2抑制剂，可用于治疗需要其的患者对成瘾药物的依赖，例如，对多巴胺产生剂如可卡因、吗啡、安非他明、尼古丁和酒精的成瘾。
【专利说明】成癮治疗中的ALDH-2抑制剂
[0001]相关申请的参考
[0002]根据美国法典第35章第119条e款(35U.S.C.§ 119 (e))本申请要求于2011年8月30日提交的美国临时专利申请序列号US61/529164的权益，将其全部内容通过引用并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及新的ALDH-2抑制剂，以及它们在治疗需要其的患者对成瘾的药物和物质依赖中的应用，例如，对多巴胺产生剂如可卡因、鸦片、安非他明、尼古丁和酒精的成瘾。也已经表明ALDH-2抑制剂在治疗肥胖症方面是有效的。本发明还涉及包含本发明的化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0004]今天，对成瘾药物的依赖在世界范围内造成主要健康问题。例如，酒精滥用和酒精依赖可以造成肝脏、胰腺和肾脏疾病、心脏病，包括扩张型心肌病、多发性神经病、内出血、脑退化(brain deterioration)、酒精中毒、许多类型的癌症的增加的发病率、失眠、抑郁、焦虑、甚至自杀。怀孕母亲的酗酒(heavy alcohol consumption)也可以导致胎儿酒精综合症，其是不可治愈的疾病。此外，酒精滥用和酒精依赖是头部损伤、机动车辆事故、暴力和袭击、以及其他神经学和其他医学问题的主要起作用因素。
[0005]据国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)估计,对尼古丁的成瘾每年杀死近500，000美国人。这个总数代表在美国由任何方式造成的所有死亡的约六分之一，并且超过利用酒精、尼古丁、海洛因、自杀、汽车事故、火灾和AIDS组合造成的死亡总数。吸烟是利用尼古丁的最常见的方法，但是存在无烟烟草产品:例如，鼻烟、嚼烟。
`[0006]尼古丁成瘾与疾病状态如白血病、白内障、肺炎相关；并且是所有癌症死亡的约三分之一的原因，其中最主要的是肺癌。除了癌症外，吸烟还造成肺疾病如支气管炎和肺气肿、加重气喘症状、并且通常是慢性阻塞性肺病的原因。还熟知吸烟增加心血管疾病的风险，包括中风、心脏病发作、血管病、动脉瘤等。
[0007]另一主要健康问题是由可卡因滥用造成的。使用可卡因的身体影响包括血管狭窄、瞳孔放大、以及体温、心率和血压增高。可卡因的使用者可能经历急性心血管或脑血管紧急情况，如心脏病发作或中风，潜在地导致猝死。与可卡因使用相关的其他并发症包括心脏节律紊乱、胸痛和呼吸衰竭、癫痫发作和头痛、以及胃肠并发症如腹痛和恶心。因为可卡因具有降低食欲的倾向，因此许多长期使用者可以变得营养不良。可卡因的重复使用可以导致增加易怒、坐立不安和偏执狂的状态。这可以导致一段时间的全面爆发的(full-blown)偏执性精神病,其中使用者丧失与现实的接触并经历幻听。
[0008]此外，熟知尼古丁、可卡因和酒精的共同滥用是常见的。已经发现在人类中可卡因和酒精的组合比任何一种单独的药物施加更大的心血管毒性。
[0009]历史上，处理化学制品依赖主要涉及试图说服患者自愿停止使用所述一种或多种物质(行为疗法)。然而，可卡因、吗啡、安非他明、尼古丁、酒精、以及其他类型的多巴胺产生剂是高度成瘾的物质，并且对这样的药物的依赖比对最常见的其他成瘾物质的依赖更难打破并明显更具破坏性。尤其是，酒精、可卡因和海洛因依赖通常看起来是慢性复发性疾病。
[0010]在通过利用尼古丁替代治疗，如尼古丁树胶或尼古丁透皮贴来提供对烟草成瘾的有效的治疗方面已经存在一定的成功。另外，已经尝试了抗抑郁药和抗高血压药，具有适度的成功。已经进行了通过说服患者自愿停止使用烟草来治疗烟草成瘾的尝试(行为疗法)，但是该方法还没有证明是非常成功的。因此，明显期望找到一种减少或防止对尼古丁的渴望的对烟草成瘾的治疗，其并不涉及尼古丁替代治疗或使用抗抑郁药和抗高血压药。
[0011]因此，在科学界已经存在在试图找到可以用于改善对成瘾剂的依赖的物质方面的极大兴趣。先前已经用于治疗酒精成瘾的两种化合物已知为双硫仑(戒酒硫)(Antabuse?(安塔布司?))和氰胺。另外，最近已经提议双硫仑可以用于治疗可卡因依赖(例如，参见，Bonet 等人，Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), 225-232) ?
[0012]近来已经显示称作黄豆苷原的化合物在抑制乙醇摄取方面是有效的。黄豆苷原是从葛根提取物中获得的主要活性成分，葛根是一种传统中药，其抑制叙利亚金黄仓鼠中的乙醇摄入。参见 Keung, ff.M.和 Vallee, B.L.(1993) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA90, 10008-10012 和 Keung, ff.M., Klyosov, A.A.,和 Vallee, B.L.(1997)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA94, 1675-1679，以及美国专利 US5, 624，910 和 US6, 121，010。
[0013]已经显示黄豆苷是下式的异黄酮:
[0014]
【权利要求】
1.一种式I的化合物，或其药用盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是可选取代的烷基且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基。
3.根据权利要求2所 述的化合物，其中，R1是由卤基、羟基、氰基、1-6个碳原子的可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代的1-6个碳原子的烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，X、Y以及Z是-CR4-且R3是氢， 根据权利要求4所述的化合物，选自由以下组成的组: N- (4- (7- (3-甲氧基丙-1-炔基)-4-氧代-4Η-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-4-氧代-4Η-色烯-3-基)苯基)-甲磺酰胺；以及 N-(4-(7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)环丙烷-磺酰胺。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是可选取代的环烷基并且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1是由齒基、羟基、氰基、烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代的环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组: N- (4- (7-(环丙基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- (((IS, 2R) -2-羟基环戊基)乙炔基)_4_氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1-羟基环戊基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；以及N-(4-(7-((1-羟基环己基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是可选取代的杂芳基并且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R1是由卤基、羟基、氰基、烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的羧基环烷基或可选取代的烷氧基羰基氨基可选取代的杂芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。
12.根据权利要求11所述的化合物，选自由以下组成的组: N- (4- (4-氧代-7-(嘧啶-5-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (4-氧代-7-(吡啶-2-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (4-氧代-7-(吡啶-3-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1 ，2- 二甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)~4~氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；以及 N- (4-(7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是可选取代的苯基、R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基并且R3是氢。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是苯基并且R2是甲基，即N-(4-(4-氧代-7-(苯基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是可选取代的杂环基并且R2是可选取代的烷基或可选取代的环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，X、Y以及Z是-CR4-并且R3是氢。
17.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是可选取代的哌啶或可选取代的四氢吡喃。
18.根据权利要求17所述的化合物，选自由以下组成的组: 4- ((3- (4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯； N- (4- (4-氧代-7-(哌啶-4-基乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；以及 N- (4- (4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中，R1为氮杂环丁烷。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，R2是甲基，即N-(4-(7-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中，R1是N-取代的氮杂环丁烷，其中N-取代基选自1-6个碳原子的可选取代的烷基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的羧基烷基、可选取代的竣基环烷基和可选取代的烷氧基擬基氣基。
22.一种化合物，选自由以下组成的组: 3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷_1_羧酸叔丁酯； N-(4-(7-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-(氮杂环丁 -3-基乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺；3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷_1_羧酸环戊酯； N- (4- (7- ((1-异丁基氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1-(3-甲氧丙酰基)氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1-(3，3- 二氟环丁烷羰基)-氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1- (3- ( 二甲氨基)丙酰基)-氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-((1-(3-羟基-3-甲基环丁烷-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1-(2-羟基丙酰基)氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-((1-(1-甲基哌啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (4- (7- ((1-(2，2- 二氟环丙烷-羰基)氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-((1-(环丁烷羰基)氮杂环丁 -3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-(7-((1-(1-甲基环丙烷羰基)_氮杂环丁-3-基)乙炔基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)_苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)_环丁基氨基甲酸叔丁酯；N- (4- (4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-4H-色烯-3-基)苯基)甲磺酰胺； 1-(3-((3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙基氨基甲酸叔丁酯；以及 (1- (3- ((3- (4-(甲磺酰氨基)-苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙基)_甲基氨基甲酸叔丁酯。
23.下式的化合物:
24.下式的化合物:
25.下式的化合物:
26.下式的化合物:
27.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物以及一种或多种药用载体。
28.一种治疗对多巴胺产生剂的化学依赖的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述多巴胺产生剂选自由可卡因、鸦片、安非他明、尼古丁、食物和酒精组成的组。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述多巴胺产生剂是可卡因。
31.根据权利要求28所述的方法，其中，所述多巴胺产生剂是尼古丁。
32.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物在生产用于治疗化学依赖的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/4178GK103764640SQ201280041692
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年8月30日 优先权日:2011年8月30日
【发明者】迈克尔·格劳普, 钱德拉塞卡·文卡塔拉马尼, 杰夫·扎布沃茨基 申请人:吉利德科学股份有限公司