专利名称：：不易结块的颗粒制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及在贮存时不易产生结块(caking)的颗粒制剂，其含有除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、有机酸、以及特定的水溶性多糖。另外，本发明还涉及防止颗粒制剂结块的方法和防结块剂，所述方法包括，向含有除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有机酸的组合物中添加特定的水溶性多糖。
背景技术：
：对于药品，药效成分本身的有效性和安全性是很重要的，同时在制剂中药效成分的稳定性以及药剂学的特性也极其重要。例如，颗粒制剂易于服用、容易调节用量，而且由于是固体而化学稳定性良好，因此是医疗实践中常用的剂型。但是，颗粒制剂虽然在刚刚制备完成后能满足一定的品质，但是在贮存过程中，由于药效成分和添加物的特性，有时会产生结块。这种情况下，在药品的易于服用性和操作性方面存在问题。例如，公开了一种在口腔内容易溶解、不需要水就能服用的口腔内溶解性固体制剂，其通过并用赤藓糖醇和呈酸味的固体有机酸获得了优异的冰凉感和清爽感(专利文献l)。但在专利文献l中，没有公开本发明人发现的技术问题，即，由于在上述制剂中添加糖醇和有机酸而产生结块的问题，更没有公开解决该问题的技术方案。作为防止粉末制剂结块的方法，例如已知一种修复损伤皮肤用的粉末制剂，其中包含白糖(whitesoftsugar)、聚维酮硤以及某种水溶性高分子载体，即使长期保存也不会结块(专利文献2)。但是，专利文献2中虽然有关于防止由白糖引起的结块的记载，但是没有记载向糖或糖醇中添加有机酸来提供防结块效果。另外，专利文献2没有具体公开本发明的特征要素即含有短梗霉多糖(pullulan)和/或糊精的防止结块的制剂。专利文献1:JP-A-9-316006专利文献2:JP-A-8-1258
发明内容本发明人发现以下问题为了提高在口腔内的溶解性且获得优异的可J5良用性(administrability)，向颗粒制剂中配合糖或糖醇以及有机酸，则在贮存过程中颗粒制剂可能会结块。这种情况下，预期可能会损害服用性和操作性(服用困难)。特别是颗粒制剂中的有机酸添加量越高，则结块现象越显著。因此，为了防止含有糖或糖醇以及有机酸的颗粒制剂结块，本发明人进行了深入的研究，结果发现，通过向制剂中添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖，可以意想不到地获得在贮存中不易结块的制剂，进而完成了本发明。因此，本发明涉及以下方面根据1]所述的颗粒制剂，其中，所述糖或糖醇为选自赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和海藻糖中的至少一种。所述的颗粒制剂，其中，所述糖或糖醇为选自赤藓糖醇和甘露醇中的至少一种。根据[1]至[3]中任一项所述的颗粒制剂，其中，所述有机酸为选自柠檬酸、苹果酸以及它们的水合物中的至少一种。6根据[1]至[5]中任一项所述的颗粒制剂，其中，所迷水溶性多糖为短梗霉多糖。根据[1至[6]中任一项所述的颗粒制剂，其中，糖或糖醇的比例为制剂总量的20-99.8重量％。至[7中任一项所述的颗粒制剂，其中，有机酸的比例为制剂总量的0.1-30重量％。根据[1]至[8]中任一项所述的颗粒制剂，其中，水溶性多糖的比例为制剂总量的0.1-20重量％。10]根据[1]至[9中任一项所述的颗粒制剂，其中，水溶性多糖的添加量与有机酸的添加量的重量比为0.01-100。11根据[1]至101中任一项所述的颗粒制剂，其中，90°/直径为1700pm以下。至[11中任一项所述的颗粒制剂，其中，剂型为口腔内崩解型制剂。不易结块的颗粒制剂，其含有糖或糖醇、有机酸、以及选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖，且不含双胍。本发明的颗粒制剂具有在贮存时不易结块、易于服用的效果，可用作药品等制剂。具体实施例方式本发明中的活性成份可以是除双胍以外的任何活性成分。此处，双胍是指具有双胍骨架的药物，包括盐酸盐等药学上可接受的盐的形式。具体例子包括二曱双胍、丁双胍、苯乙双胍等、以及它们的药学上可接受的盐。活性成分可以是来自动物或植物的天然活性成分、或者通过化学合成法或发酵法而获得的活性成分。而且它们的盐也包含在本发明的活性成分中。本发明中的活性成分的形式可以是固体、液体、油等。本发明中的药效成分为固体时，可以是结晶或无定形。作为本发明中的活性成分，例如可列举营养补剂(nutritionalsupplements解热消炎镇痛药、抗精神病药、催眠镇静药、镇痉药、中枢神经系统药物、脑代谢改善药、脑循环改善药、抗癫痫药、交感神经兴奋剂、健胃消化剂、抗溃疡药、胃肠道蠕动促进剂(gastroprokinetic)、制酸剂、镇咳去痰剂、肠道蠕动抑制剂(anthnotilityagents)、止吐剂、呼吸促进剂、支气管扩张剂、抗过敏药、抗組胺药、强心剂、抗心律不齐药、利尿药、ACE抑制剂、Ca拮抗剂、All拮抗剂、血管收缩剂、冠状血管扩张剂、血管扩张药、末梢血管扩张药、高脂血症药、利胆药、头孢类抗生素、口服抗菌药、化学治疗药(chemicaltherapeuticagent)、磺酰脲类药物；a葡糖苷酶抑制剂、胰烏素敏化剂(insulinsensitizer),速效胰岛素分泌促进剂、DPPIV抑制剂、糖尿病并发症治疗药、抗骨质疏松药、抗风湿药、骨骼肌*>弛药、抗晕动药、麻醉生物碱类、磺胺剂、痛风治疗药、抗凝血药、抗癌药等。具体而言，本发明中的活性成分包括维生素类、矿物质类、氨基酸、生药、乳酸菌等营养补剂；阿司匹林、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、布洛芬、咖啡因、吲哚美辛等解热消炎镇痛药；布南色林(blonanserin)、鲁拉西酮(lurasidone)(或者盐酸鲁拉西酮)、柠檬酸坦度匹隆(tandospironecitrate)、盐酸旅罗匹隆(perospironehydrochloride)、利舍平、地西泮、氟地西泮、氟哌啶醇、阿立哌唑、盐酸去甲替林(nortriptylinehydrochloride)等抗精神病药；硝西泮、地西泮、三唑仑、溴替唑仑、唑吡坦、尼美西泮等催眠镇静药；氢溴酸东莨菪碱等镇痉药；唑尼沙胺、屈昔多巴、胞磷胆碱、盐酸比哌立登、盐酸多奈哌齐、5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)-l，6-萘啶-2(lH)-酮等中枢神经系统药物；盐酸曱氯芬酯等脑代谢改善药；长春西丁等脑循环改善药；唑尼沙胺、苯妥英、氯硝西泮、朴米酮、丙戊酸钠、卡马西平、地西泮、乙苯妥英、乙酰苯丁酰脲等抗癫痫药；盐酸异丙肾上腺素等交感神经兴奋剂；淀粉酶、东莨菪碱浸膏(scopoliaextract)、胰酶等健胃消化剂；西眯替丁、兰索拉唑、法莫替丁、舒必利、吉法酯等抗溃疡药；柠檬酸莫沙必利(mosapridecitrate)等胃肠道蠕动促进剂(gastroprokinetic);偏硅酸铝酸镁等制酸剂；盐酸氯哌斯汀、盐酸麻黄碱、柠檬酸喷托维林等镇咳去痰剂；盐酸洛哌丁胺等肠道蠕动抑制剂(antimotilityagents);盐酸地芬尼多等止吐剂；酒石酸左洛啡烷等呼吸促进剂；茶碱等支气管扩张剂；依巴斯汀、N-(2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基卜4-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱脲等抗过敏药；盐酸苯海拉明等抗组胺药；咖啡因、地高辛等强心剂；盐酸普鲁卡因酰胺、盐酸阿罗洛尔等抗心律不齐药；异山梨醇等利尿药；盐酸地拉普利、卡托普利、阿拉普利等ACE抑制剂；硝苯地平，盐酸地尔硫卓、盐酸马尼地平、苯磺酸氨氯地平等Ca拮抗剂；坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦(olmesartan)、缬沙坦等AII拮抗剂；盐酸去氧肾上腺素等血管收缩剂；盐酸卡波孟(carbochromenehydrochloride)等冠状血管扩张剂；利脉前列素等血管扩张药；桂利噪(cinnarizinee)等末梢血管扩张药；辛伐他汀、普伐他汀钠等高脂血症药；去氢胆酸等利胆药；头孢氨苄、头孢克洛等头孢类抗生素；加替沙星、司帕沙星等口服抗菌药；磺胺甲二喳(sufamethizol)、吡p底酸三水合物(pipemidicacidtrihydrate)等化学治疗药；格列齐特、格列本脲、格列美脲等磺酰脲类药物；阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等a葡糖苷酶抑制剂；盐酸吡格列酮、罗格列酮等胰岛素敏化剂；纳格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈等速效胰岛素分泌促进剂；西他列汀(sitagliptin)等DPPIV抑制剂；雷尼瑞斯(ranirestat)、依帕司他等糖尿病并发症治疗药；依替膦酸二钠等抗骨质疏松药；甲氨蝶呤等抗风湿药；美索巴莫等骨骼肌松弛药；盐酸美克洛嗪等抗晕动药；盐酸吗啡、阿片等麻醉生物碱类；磺胺索嘧啶等磺胺剂；别嘌醇等痛风治疗药；双香豆素等抗凝血药；5-氟尿嘧啶、丝裂霉素等抗癌药等。更具体地可列举上述示例的抗精神病药、中枢神经系统药物、胃肠道蠕动促进剂、抗过敏药、磺酰脲类药物、糖尿病并发症治疗药等。作为本发明的活性成份可以选自吲哚美辛、布南色林、鲁拉西酮(或者盐酸鲁拉西酮)、柠檬酸坦度匹隆、盐酸p底罗匹隆、氟地西泮、氟哌啶醇、盐酸去甲替林、尼美西泮、唑尼沙胺、5-(3-曱氧基苯基)-3-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)-l，6-萘啶-2(lH)-酮、N-(2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基l-4-(4-吗啉-4-基苯基)-l，3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲脲、屈昔多巴、盐酸比哌立登、苯妥英、氯硝西泮、朴米酮、丙戊酸钠、乙苯妥英、乙酰苯丁酰脲、胰酶、西眯替丁、舒必利、吉法酯、柠檬酸莫沙必利、盐酸麻黄碱、柠檬酸喷托维林、盐酸阿罗洛尔、阿拉普利、苯磺酸氨氯地平、加替沙星、司帕沙星、吡哌酸三水合物、格列齐特、米格列醇、瑞格列奈、雷尼瑞斯、依替膦酸二钠、别噪醇等。更具体地，可列举布南色林、5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-l，6-萘啶-2(lH)-酮、N-(2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基-4-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基乙基)-N，-甲脲、盐酸哌罗匹隆、鲁拉西酮(或者盐酸鲁拉西酮)、唑尼沙胺、柠檬酸莫沙必利、格列齐特、雷尼瑞斯等。以上列举的活性成分，只要是药学上允许的，则可以是上述记载以外的盐或游离体(freeform)的形式。另外，还可以是醇水合物等溶剂合物、或者水合物等形式。以上列举的活性成分可以单独使用，或者组合两种以上使用。另外，可以对活性成分的苦味等不愉快味道进行掩蔽处理。本发明中的活性成分的含量，根据其成分而不同，相对于除去水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)后的颗粒制剂的量，活性成分的含量通常为0.001重量％以上，更优选为0.01重量％以上，进一步优选为0.05重量％以上，而且通常为30重量％以下，优选为20重量％以下，更优选为10重量％以下。更具体地例如为0.001-30重量％，优选为0.01-20重量％，更优选为0.05-10重量°/0。作为本发明中的糖或糖醇，可以是来自动物或植物的天然糖或糖醇、或者通过化学合成法或发酵法而获得的糖或糖醇。这里，糖的例子包括葡萄糖、果糖、海藻糖、帕拉金糖(palatinose)等，优选葡萄糖、海藻糖和帕拉金糖，其中更优选海藻糖。糖醇的例子包括赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇等。其中优选赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇，更优选赤藓糖醇和甘露醇。这些糖和糖醇，根据所需的制剂，可以单独使用，也可以两种以上并用。本发明中的有机酸的例子包括柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸以及它们的水合物等。其中，优选柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸以及它们的水合物。更优选柠檬酸、苹果酸以及它们的水合物。这些有机酸，根据所需的制剂，可以单独使用，也可以两种以上并用。作为本发明中的防结块剂，在水溶性高分子和水溶性多糖中，短梗霉多糖和糊精由于防止结块效果优异，故优选。短梗霉多糖以及糊精，根据所需的制剂，可以单独使用，也可以两种以上并用。特别优选短梗霉多糖。本发明中的短梗霉多糖通常是其中麦芽三糖规则地以a-l，6键合的天然多糖类，其通过以淀粉为原料、对一种黑酵母即出芽短梗霉菌M/fl附)进行培养而获得。优选未经修饰的短梗霉多糖，所述修饰例如可列举为通过化学反应引入取代基等。对短梗霉多糖没有特别的限制，只要可允许用作药品即可，其平均分子量优选为IO，OOO-I，OOO，OOO,更优选为50，000-500，000，进一步优选为100,000-300,000。作为本发明中的糊精，通常是由通式(C6HkjOsVxH20表示的多糖类，是一般通过对干燥淀粉进行加热处理而在反应获得麦芽糖前得到的中间产物。对糊精没有特别的限制，只要可允许用作药品即可，其平均分子量优选为1000-20000，更优选为2000-10000，进一步优选为3000-6000。本发明的颗粒制剂中，从防结块、易于服用等观点考虑，制剂中糖或糖醇的含量为20-99.8重量％，优选为20-99重量％，更优选为50-99重量％，进一步优选为75-98重量％。制剂中有机酸的含量为0.1-30重量％,优选为0.5-20重量％，更优选为1-10重量％。制剂中水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的含量为0.1-20重量％，优选为0.5-15重量%，更优选为1-10重量％。本发明的颗粒制剂中，从防结块的观点考虑，水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的添加量与有机酸的添加量的重量比(水溶性多糖的添加量/有机酸的添加量)通常为0.01以上，优选为0.02以上，更优选为0.1以上，特别优选为0.65以上。对其上限没有特别的限定，通常为100以下，优选为50以下，更优选为25以下，特别优选为15以下。本发明中的颗粒制剂优选为粒径1700pm以下的颗粒形式。在没有特别说明的情况下，本说明书中的粒径是指90%直径，它是颗粒的积分％(体积基准)分布曲线与卯％横轴的交叉点的粒径。该粒径的测定，例如使用激光衍射式粒度分布测定装置(SALD-3000岛津制作所)，通过干式(喷射式)进行。从获得优异的可服用性方面考虑，本发明中的颗粒制剂的粒径(90%直径)通常为1700pm以下，优选为850nm以下，更优选为500pm以下，特别优选为350nm以下。另外，从获得优异的可服用性方面考虑，10%直径(颗粒的积分％(体积基准)分布曲线与10%横轴的交叉点的粒径)优选为75pm以上。本发明中的口腔内崩解型制剂是指，总服药量在口腔中于30秒内溶解或崩解至200nm以下的制剂。总服药量在15秒内溶解或崩解至75nm以下时能获得更佳的可服用性。如上所述，向活性成分中配合糖或糖醇、有机酸、以及选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖而得到本发明的颗粒制剂，由于该颗粒制剂在贮存时不易结块，因此操作性优异，所以是一种有用的制剂，同时由于配合了有机酸，与单独使用糖或糖醇的情形相比，在口腔内的溶解性提高，而且由于加入了酸味而具有优异的可服用性。本发明中的"结块(caking)"是指，颗粒制剂凝聚强烈，通过弱物理刺激不能容易地恢复原始状态；"不易结块(resistcaking)"是指，通过弱物理刺激可容易地恢复原始状态，或者完全没有凝聚的状态。例如，可以采用本说明书的实施例记载的评价方法，计算颗粒制剂中的良好、凝聚(弱)、凝聚(中)、凝聚(强)的各重量％，将凝聚(中)及凝聚(强)之和作为"结块颗粒的重量％",来评价结块的程度。本发明中，将在特定贮存条件下贮存后的"结块颗粒的重量％"与没有添加防结块剂的制剂相比，如果"结块颗粒的重量°/。"减少，则可以判定为"不易结块(suppressingcaking)"。只要减少即可，无论其减少的程度，例如，将没有添加防结块剂的制剂在40°C下贮存4天后的"结块颗粒的重量％"作为基准，添加防结块剂的制剂在相同条件下贮存后的"结块颗粒的重量％"可以为0.9倍以下，优选为0.7倍以下，更优选为0.5倍以下，进一步优选为0.25倍以下。本发明中的防结块剂是为了防止颗粒制剂在贮存中结块而添加的，所迷颗粒制剂含有除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有机酸，所述防结块剂中含有选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖。优选的活性成分、糖或糖醇、有机酸、水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)及其添加量如上所述。使用上述短梗霉多糖和糊精作为防结块剂时，具有在口腔内迅速溶解、不影响味道且容易服用的优异效果。本发明的颗粒制剂可以通过公知的造粒方法制得。例如可以通过以下方法制造采用制剂中常用的配合方法向如上述的活性成分中配合糖或糖醇以及有机酸之后，进行造粒、干燥，向其中配合水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)。造粒方法的例子包括挤出造粒法、流化床造粒法、旋转造粒法、混合搅拌造粒法等。从制造性的》见点考虑，优选挤出造粒法、流化床造粒法、混合搅拌造粒法，更优选流化床造粒法。另外包括采用制剂中常用的配合方法向如上述的活性成分中配合糖或糖醇、有机酸、以及水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)之后，进行公知的造粒、干燥，得到颗粒制剂的方法；利用公知的方法，将水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的溶液，喷射到含有活性成分、糖或糖醇、有机酸的颗粒制剂中的方法；向活性成分、糖或糖醇、有机酸中喷射水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的溶液，进行造粒而获得颗粒制剂的方法等。采用由本发明得到的颗粒制剂，通过使用公知的加压成形方法，可以制造含有上述活性成分的片剂。本发明的颗粒制剂中，还可以添加制剂领域常用的无毒且非活性的添加剂。此类添加剂包括实质上不影响本发明效果，常用于口服制剂的添加剂。例如，可以添加阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素(以下有时简称为HPC)、羟丙甲纤维素、玉米淀粉等粘合剂；甘草酸二钾、糖精、糖精钠、甜菊、奇甜蛋白、纽甜(neotame)、阿司帕坦、乙酰舒泛钾(acesulfamepotassium)、三氯半乳蔗糖等高强度甜味剂；着色剂；矫味剂；调味剂(flavors)/香精(essence)等。还可以配合例如柠檬、柠檬酸橙(lemonlime)、葡萄、杏子、酸奶等调味剂等。这时可以获得更加优异的可服用性。另外，本发明的颗粒制剂中所用的某些活性成分具有苦味等不愉快味道，因此可以对活性成分的不愉快味道进行掩蔽处理。不愉快味道的掩蔽可以采用7>知的包衣法(coatingmethod),作为包衣剂(coatingagent),可以使用常用的包衣剂，例如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。作为包衣助剂，可使用聚乙二醇6000、聚山梨醇酯(例如吐温80等)、滑石、氧化铁、色素等。本发明的颗粒制剂，可以安全地用作哺乳动物(例如人、狗、兔、大鼠、小鼠等)的药物或食品(包括功能性食品等)。本发明的防结块方法是，通过向含有除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有机酸的制剂中添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖，来防止颗粒制剂结块的方法。例如包括以下防止结块的方法向含有活性成分、糖或糖醇、以及有机酸的上述颗粒制剂中配合水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的方法；利用公知的制造方法，向含有活性成分、糖或糖醇、以及有机酸的上述颗粒制剂中喷射水溶性多糖的溶液的方法；向上迷活性成分、糖或糖醇、以及有机酸中喷射水溶性多糖的溶液并进行造粒的方法；或者，混合上述活性成分、糖或糖醇、有机酸以及水溶性多糖，利用公知的方法进行造粒的方法。优选的方法包括向含有活性成分、糖或糖醇、以及有机酸的上述颗粒制剂中配合水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的方法(更具体地包括将水溶性多糖以粉末形式配合)。优选的活性成分、糖或糖醇、有机酸以及水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)及其添加量等如上所述。本发明不易结块的颗粒制剂的制造方法的特征在于，包括向除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有机酸中添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖的步骤。其例子可列举一种制造方法，包括制备含有活性成分、糖或糖醇、和有机酸的上述颗粒制剂的步骤，以及添加水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的步骤；一种制造方法，包括利用制剂领域中常用的配合方法，向上述活性成分中配合糖或糖醇、有机酸以及水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)，并利用公知的方法制备颗粒制剂；一种制造方法，包括制备含有活性成分、糖或糖醇、和有机酸的上述颗粒制剂的步骤，以及将水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的溶液喷射到颗粒制剂上的步骤；一种制造方法，包括将水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的溶液喷射到上述活性成分、糖或糖醇、以及有机酸中来制备颗粒制剂。其中优选的制造方法可列举一种制造方法，包括制备含有活性成分、糖或糖醇、和有机酸的上述颗粒制剂的步骤，以及添加水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的步骤。另外，优选的活性成分、糖或糖醇、有机酸以及水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)及其添加量等如上所述。本发明另一实施方式为一种不易结块的颗粒制剂，其特征在于，含有糖或糖醇、有机酸、以及选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖，但不含双胍。该颗粒制剂可用作药物或药品添加物。优选的糖或糖醇、有机酸、水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)及其添加量等如上所述。实施例以下通过参照实施例对本发明进行更详细的描述，实施例并不解释为对本发明的限制。除非另有说明，以下的实施例、比较例和试验例中，使用以下的化合物或试剂。短梗霉多糖PI-20微粉，HAYASHIBARASHOJI.INC糊精Pinedex#2，MatsutaniChemicalIndustryCo.,Ltd.化合物(I):(3R)-2，-(4-溴-2-氟苄基)螺[吡咯烷-3,4，(1，H)-吡咯并[1，2-a]吡溱]-l，，2,3，，5(2，H)-四酮(雷尼瑞斯；例如可按照JP-B-2516147等中记载的方法合成)化合物(II):N-(2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉-4-基苯基)-l，3-噻唑-3(2H)-基乙基)-N，-甲脲(例如可按照WO2006/118268等中记载的方法合成)化合物(III):5_(3-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，6-萘啶-!2(lH)-酮(例如可按照wo99/03857等中记载的方法合成)1.有机酸的结块增强效果(1)挤出造粒法称取赤藓糖醇(微粉)、甘露醇或木糖醇(微粉，22.5g)以及有机酸(2.5g)，在乳钵中混合(有机酸添加量10%)。作为有机酸使用柠檬酸酐(粉碎物)或苹果酸。一边向其中緩慢加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合(knead)约5分钟，进一步一边緩慢加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合约5分钟。将捏合品在40。C下干燥约15分钟，用孔径(aperture)500|im的筛过篩整粒。将其在40°C下干燥约1-2小时，用孔径500vim的筛过篩整粒。除了有机酸的添加之外其它同样操作，得到不含有机酸的制剂。(2)贮存方法将所得制剂中的4g密封在白色的玻璃瓶(尺寸2号，OSAKAGLASSCO.,LTD.制造)中，在40。C下贮存7天。在以下的实施例等中，将实施例的制剂(4.5g)或比较例的制剂(4g)密封在上述白色的玻璃瓶中，在40°C或35°C下5&存所定的期间。(3)评价方法1)测定筛(孔径2000nm)的重量(A)和筛架的重量(B)。142)打开贮存容器的盖子，将其在筛子上方轻轻地倒转，测定筛架的重量(D)。3)当贮存容器内有残留的制剂时，盖上容器的盖子，倒转，从高度2cm处自由落下3次，赋予落体冲击。4)打开容器的盖子，将其在筛子上方轻轻地倒转。5)将筛子从高度2cm处自由落下3次，赋予落体冲击，测定筛子的重量(E)和筛架的重量(F)。6)当贮存容器内有残留的制剂时，测定含有残留制剂的贮存容器的重量(G)。7)从贮存容器中除去残留的制剂，测定贮存容器本身的重量(H)。8)计算从贮存容器排出的制剂的总重量(T=(D-B)+(F-D)+(E-A)+(G-H))。9)由下式计算良好、凝聚(弱)、凝聚(中)和凝聚(强)的重量％，将凝聚(中)和凝聚(强)之和作为"结块颗粒的重量％"。(计算式)良好-(D-B)/Tx100凝聚(弱"(F-D)/Tx100凝聚(中"(E-A)/Tx100凝聚(强"(G-H)/Tx100以下的实施例、试验例等中，通过上述定义的"结块颗粒的重量％"来评价结块的程度。结果如表l所示。结果表明添加有机酸会增强结块。表1结块颗粒的重量％不存在有机酸添力口4宁4彖酸添加苹果酸甘露醇19413糖醇赤藓糖醇11548木糖醇13100100(4)流化床造粒法称取赤藓糖醇(微粉，800g)和柠檬酸肝(粉碎物，100g)(有机酸添加量11.1%)，在聚乙烯(以下称为PE)袋中用手混合，将其用孔径SOOpm的筛过篩。采用流化床造粒机(POWREXCORPORATIONMultiplex15MP-Ol)，在进气温度(chargeairtemperature)70。C、气体量70m3/hr、喷射压力0.15MPa的条件下，对过筛后的物质，以6g/min的速度喷射1%玉米淀粉溶液将玉米淀粉(5g)溶解在纯净水(450g)中，将其加热至95。C，冷却至室温后，追加纯净水使总重量为500g。在以下的实施例等中使用同样制备的1%玉米淀粉溶液120min、再以10g/min的速度喷射1。/。玉米淀粉溶液38min，进行造粒。造粒后，在进气温度70°C、气体量70m3/hr的条件下干燥约20分钟。釆用同样的操作得到未添加柠檬酸酐、仅包含赤藓糖醇的制剂(赤藓糖醇加入量为900g)。将所述制剂在40。C下贮存7天。结果如表2所示。结果表明添加柠檬酸会增强结块。表2结块颗粒的重量％不存在有机酸添加柠檬酸赤藓糖醇0152.水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)防止结块的效果(l)挤出造粒法比较例l(未添加短梗霉多糖和糊精)按照表3所示的量称量赤藓糖醇(微粉)或甘露醇、以及有机酸，在乳钵内混合(有机酸添加量为10%)。向其中一边緩'f曼加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合约5min,进一步一边緩慢加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合约5min。将捏合品在40°C下干燥约15min，用孔径500nm的篩子过筛整粒。将其在40。C下干燥约1-2小时，用孔径500pm的筛子过篩整粒。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例u添加短梗霉多糖)向以上述比较例1所示的方法制得的制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0,5g)，在PE袋中混合约5min。实施例2f添加糊精)向以上述比较例1所示的方法制得的制剂(4g)中添加糊精(0.5g),在PE袋中混合约5min。比较例2f未添加短梗霉多糖)按照表4和表5所示的量称量木糖醇(微粉)、山梨糖醇、麦芽糖醇(粉末MABIT(R)100M，HAYASHIBARASHOJI.INC)、果糖、海藻糖、蔗糖或帕拉金糖、以及有机酸，在乳钵内混合(有机酸添加量为10%)。向其中一边緩慢加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合约5min,进一步一边緩慢加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合约5min。将捏合品在40'C下干燥约15min，用孔径500nm的筛子过筛整粒。将其在40。C下干燥约l-2小时，用孔径850或500nm的筛子过筛整粒。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例3(添加短梗霉多糖)向以上述比较例2所示的方法制得的制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g),在PE袋中混合约5min。比较例3(未添加短梗霉多糖)按照表6所示的量称取葡萄糖或乳糖以及有机酸，在乳钵内混合(有机酸添加量为30%)。向其中一边緩慢加入水(0.64g)—边在乳钵中捏合约5min，进一步一边緩慢加入水(0.64g)—边在乳钵中捏合约5min。将捏合品在40。C下干燥约15min，用孔径500nm的筛子过筛整粒。将其在40'C下干燥约1-2小时后，用孔径850nm的筛子过筛整粒。表6添力p量(g)葡萄糖1414--乳糖--1414柠檬酸酐(粉碎物)6-6-苹果酸-6-6实施例4(添加短梗霉多糖)向以上述比较例3所示的方法制得的制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5min。试验例1对于比较例l-3和实施例1-4的制剂，按照上述记载的贮存方法和评价方法，评价结块的程度。结果如表7和8所示。结果表明将糖或糖醇与有机酸混合则引起结块；另一方面，作为水溶性多糖的短梗霉多糖则具有防止结块的效果。同样，作为水溶性多糖的糊精也具有防止结块的效果。18表7画1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>称取赤藓糖醇(微粉，800g)和柠檬酸肝(粉碎物，100g)(有机酸添加量11.1%)，在PE袋中用手混合，将其用孔径500pm的筛过筛。采用流化床造粒机(POWREXCORPORATIONMultiplexMP-Ol)，在进气温度70。C、气体量70m"hr、喷射压力0.12MPa的条件下，对过篩后的物质，以6g/min的速度喷射1%玉米淀粉溶液20min、再以10g/min的速度喷射ly。玉米淀粉溶液38mhi，进行造粒。造粒后，在进气温度70°C、气体量70m"hr的条件下干燥约20分钟。称取木糖醇(微粉)、山梨糖醇或麦芽糖醇(粉末MABIT(R)100M，HAYASHIBARASHOJI.INC，126g)、以及柠檬酸酐(粉碎物)或苹果酸(14g)(有才几酸添加量10%)，在PE袋中用手混合，将其用孔径710pm的筛过筛。采用流化床造粒机(FreundCorporation,FL-Labo)，在进气温度50°C、气体量0.4m3/min、喷射流量25NL/min"的条件下，对过筛后的物质以1g/min的速度喷射水21分钟，进行造粒。造粒后，在进气温度50°C、气体量0.4m"min的条件下干燥约3分钟。将其用孔径710nm的筛过筛。"1NL/min=标准状态(压力0.1013MPa，温度0。C，湿度0%)的空气每分钟流过l升。实施例5f添加短梗霉多糖)向上述比较例4的制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋内混合约5min。试验例2对于比较例4和实施例5的制剂，按照上述记栽的贮存方法和评价方法，评价结块的程度。结果如表9所示。结果表明，在流化床造粒法中，对于由赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇或麦芽糖醇与有机酸混合而引起的结块，作为水溶性多糖的短梗霉多糖具有防止结块的效果。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(3)粉末混合法比较例5f未添加短梗霉多糖)按照表10所示的量称取木糖醇(微粉)、山梨糖醇、麦芽糖醇(粉末MABIT(R)IOOM，HAYASHIBARASHOJI.INC)、果糖或海藻糖(22.5g)、以及柠檬酸酐(粉碎物)或苹果酸(2，5g)，在乳钵内混合(有机酸添加量10%)。实施例6(添加短梗霉多糖)向以上述比较例5所示的方法制得的制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋内混合约5分钟。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>试验例3对于比较例5和实施例6的制剂，按照上述记载的保存方法和评价方法，评价结块的程度。结果如表ll所示。结果表明，将糖或糖醇与有机酸混合则引起结块；作为水溶性多糖的短梗霉多糖则具有防止结块的效果。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>贮存条件40。Cx3天3.水溶性高分子与短梗霉多糖的防止结块效果的比较称取赤藓糖醇(微粉)或甘露醇(22.5g)、以及柠檬酸肝或苹果酸(2.5g)，在乳钵内混合(有机酸添加量10%)。一边向其中緩慢加入水(0.4g)一边在乳钵中捏合约5分钟，进一步一边緩慢加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合约5分钟。将捏合品在40°C下干燥约15分钟，用孔径500pm的筛过筛整粒。将其在40°C下干燥约1-2小时，用孔径500nm的筛过筛整粒。向这些制剂(4g)中添加水溶性高分子或短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋内混合约5分钟。水溶性高分子PVA(聚乙烯醇GOHSENOLEG-05,NipponsynthesischemicalIndustryCo.，Ltd.),PVP(聚乙烯吡咯烷酮KollidonCL，BASF),CMC-Na(羧甲基纤维素钠NacalaiTesque)，CVP(羧乙烯聚合物CARBOPOL934PNF，BFGoodrich)试验例4使用上述制得的制剂，按照上述记载的贮存方法和评价方法，评价结块的程度。结果如表12所示。将上述高分子和短梗霉多糖的防止结块效果进行比较，可知短梗霉多糖的防止结块效果明显较高。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>贮存条件40°Cx4天4.短梗霉多糖和/或糊精与其它水溶性多糖的防止结块效果的比较称取赤藓糖醇(微粉)或甘露醇(22.5g)、以及柠檬酸酐(粉碎物)或苹果酸(2.5g),在乳钵内混合。一边向其中緩慢加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合约5分钟，进一步一边緩慢加入水(0.4g)—边在乳钵中捏合约5分钟。将捏合品在40。C下干燥约15分钟，用孔径500pm的筛过筛整粒。将其在40°C下干燥约1-2小时，用孔径500pm的篩过筛整粒。向这些制剂(4g)中添加短梗霉多糖、糊精或者如表13所示的水溶性多糖(0.5g),在PE袋内混合约5分钟。试验例5使用上述制得的制剂，按照上述记栽的贮存方法和评价方法，评价结块的程度。结果如表13所示。结果表明，与其它水溶性多糖相比，短梗霉多糖和糊精防止结块的效果明显较高，证明短梗霉多糖和糊精是非常优异的防结块剂。表13结块颗粒的重量y。甘露醇赤藓糖醇柠檬酸苹果酸柠檬酸苹果酸比较例无100513733实施例短梗霉多糖0200实施例糊精0200比较例角叉菜胶9450100100比较例黄原胶卯100100100比较例果胶83493640比较例阿拉伯胶粉末10084100100比较例海藻酸钠94355446贮存条件40。Cx4天5.有机酸与水溶性多糖的配合比的研究(活性成分布南色林)(1)量比的研究活性成分布南色林糖醇赤藓糖醇(微粉)或甘露醇有机酸柠檬酸酐(粉碎物)或苹果酸水溶性多糖短梗霉多糖比较例6(未添加短梗霉多糖)按照表14称取布南色林(0.2g,固定)、糖醇和有机酸(粉碎物)，然后按照上述记栽的挤出造粒法制备制剂。24表14<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1)表示用有机酸的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。各列中的数字表示其处方中的"糖醇/有机酸"的添加量(g)。实施例7f添加短梗霉多糖)向上述比较例的制剂(4g)中分别添加表15所示量的短梗霉多糖，在PE袋中混合约5分钟。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1)表示用有机酸的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。各列中的数字表示其处方中的短梗霉多糖的添加量(g)。试验例6对于比较例6和实施例7的制剂，在40。C下贮存4天后，按照上述记载的评价方法进行评价。(2)试验结果1)布南色林、甘露醇、柠檬酸处方结果如表16所示。在甘露醇的情况下，与未添加短梗霉多糖的情况相比，0.1%的短梗霉多糖可以防止由拧檬酸(0.2%和5%)引起的结块。10%和20%的短梗霉多糖可以防止由柠檬酸(分别为10%和30°/。)引起的结块。表16结块颗粒的重量％有机酸添加量1)0.2%5%10%30%短梗霉多糖添加量2)比丰交例0%18100100100实施例0.1%442—一实施例1%038100一实施例3%一19100—实施例5%—一一100实施例10%—012—实施例20%—一一11)表示用有机酸的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。2)布南色林、甘露醇、苹果酸处方结果如表17所示。在甘露醇的情况下，与未添加短梗霉多糖的情况相比，0.1%的短梗霉多糖可以防止由苹果酸(0.2%)引起的结块。短梗霉多糖能以用量依赖方式防止由苹果酸(5%)引起的结块；1%和5%的短梗霉多糖可以防止由柠檬酸(分别为10%和30%)引起的结块。表17结块颗粒的重量％有机酸添加量1)0.2%5%10%30%短梗霉多糖添加量2)比專交例0%10010010091实施例0.1%4788——实施例1%08740—实施例3%—5823—实施例5%——一19实施例10%—00—实施例20%—一—01)表示用有机酸的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得26到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。3)布南色林、赤藓糖醇、柠檬酸处方结果如表18所示。在赤藓糖醇的情况下，0.2%的有机酸未产生结块。与未添加短梗霉多糖的情况相比，短梗霉多糖能以用量依赖方式防止由梓檬酸(5。/。)引起的结块，10°/。的短梗霉多糖可以几乎完全防止结块；1%和5%的短梗霉多糖可以防止由柠檬酸(分别为10%和30%)引起的结块。表18结块颗粒的重量％有才几酸添加量1)0.2%5%10%30%短梗霉多糖添加量2)比净交例0%010088100实施例0.1%093一一实施例1%07638一实施例3%—5233实施例5%—一—0实施例10%—10一实施例20%—一_01)表示用有机酸的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。4)布南色林、赤藓糖醇、苹果酸处方结果如表19所示。在赤藓糖醇的情况下，与未添加短梗霉多糖的情况相比，0.1%的短梗霉多糖可以防止由苹果酸(0.2%)引起的结块。短梗霉多糖能以用量依赖方式防止由5%和10%的苹果酸引起的结块；5%的短梗霉多糖可以防止由30%的苹果酸引起的结块。27表19<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>1)表示用有机酸的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防结块剂后的制剂总重量，再乘以100得到的值。6.各种活性成分的研究结果活性成分如表20所示。糖醇赤藓糖醇(微粉)或甘露醇有机酸柠檬酸肝(粉碎物)或苹果酸比较例7(未添加短梗霉多糖和糊精)按照表20称取各种活性成分、糖醇和有机酸，按照上述记载的挤出造粒法或者粉末混合法中记载的方法制备制剂。流化床造粒法的情况下，称取布南色林(l.lg)、甘露醇或赤藓糖醇(微粉，125.0g)、以及柠檬酸酐(粉碎物)或苹果酸(13.9g)，在PE袋中用手混合，将其用孔径710nm的筛子过筛。采用流化床造粒机(FreundCorporation,FL-Labo),在进气温度50。C、气体量0.4m3/min、喷射流量25NL/min的条件下，对过筛后的物质以1g/min的速度喷射水21分钟，进行造粒。造粒后，在进气温度50°C、气体量0.4m"min的条件下干燥约3分钟。将其用孔径710pm的筛子过筛。实施例8(添加短梗霉多糖)向上述比较例7的制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。添加短梗霉多糖后的制剂的粒径(90%直径)为285pm。实施例9(添加糊精)向上述比较例7的制剂(4g)中添加糊精(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。试验例7对于比较例7、实施例8和实施例9的制剂，在40。C下贮存4天后，按照上述记栽的评价方法进行评价。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>添加短梗霉多糖的结果如表21所示；添加糊精的结果如表22所示。观察到在所有的活性成分中，短梗霉多糖和糊精均具有防止结块效果。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>5&存条件挤出、粉末混合40。Cx4天，流化床40。Cx3天表22<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>活性成分如表23所示。糖醇赤藓糖醇(微粉)有机酸柠檬酸酑(粉碎物)，苹果酸比较例8f未添加短梗霉多糖和糊精)按照表23和表25称取活性成分、赤藓糖醇(微粉)和有机酸，按照上述记栽的挤出造粒法制备制剂。实施例l(K添加短梗霉多糖)向上述比较例8的制剂(4g)中分别添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。实施例llf添加糊精)向上述比较例8的制剂(4g)中添加糊精(0.5g),在PE袋中混合约5分钟。试验例8对于比较例8、实施例IO和实施例11，在40。C下贮存4天后，按照上述记载的评价方法进行评价。表23<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>挤出无短梗霉多糖结果如表24所示。观察到在所有的活性成分中，短梗霉多糖均具有防止结块的效果。表24活性成分糖醇有机酸造粒方法结块颗粒的重量(g)比较例未添加短梗霉多糖实施例添加短梗霉多糖盐酸哌罗匹隆水合物赤藓糖醇柠檬酸挤出970格列齐特赤藓糖醇柠檬酸挤出600盐酸鲁拉西酮赤藓糖醇柠檬酸挤出1000化合物(I)赤藓糖醇苹果酸挤出760化合物(I)赤藓糖醇柠檬酸挤出1000化合物(H)赤藓糖醇柠檬酸挤出10030化合物(ni)赤藓糖醇柠檬酸挤出1000贮存条件40°Cx4天表25活性成分糖醇添加量(g)有机酸添加量(g)造粒方法水溶性多糖成分名称添力口量(g)比较例实施例化合物(I)0.5赤藓糖醇22.1苹果酸2.45挤出无糊精结果如表26所示。观察到糊精对化合物(I)具有防止结块的效果,表26活性成分糖醇有机酸造粒方法结块颗粒的重量(g)比專交例未添加糊精实施例添加糊精化合物(I)赤藓糖醇苹果酸挤出760贮存条件4Q。Cx4天实施例12称取柠檬酸莫沙必利二水合物(0.13g)、甘露醇(22.4g)和苹果酸(2.49g)，按照上述记栽的挤出造粒法中记载的方法制备制剂(有机酸添加量10%)。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。在40。C下贮存4天后，按照上述记载的评价方法进行评价。实施例13称取柠檬酸莫沙必利二水合物(0.13g)、赤藓糖醇(微粉，22.4g)和柠檬酸酐(2.5g)，按照上述记载的挤出造粒法中记载的方法制备制剂(有机酸添加量10%)。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。在40。C下贮存4天后，按照上述记载的评价方法进行评价。其结果为，结块颗粒的重量％为0%。含活性成分的颗粒的制备对于对乙酰氨基酚实施包衣，包衣量为10%,制成含对乙酰氨基盼的颗粒。所用包衣膜成分以100:25:50重量％的比例含有包衣水分散体(aquacoat)(AsahikaseiChemicalIndustry)、三醋酸甘油酉旨(triacetine)和甘露醇。使用含对乙酰氨基酚的颗粒进行的研究比较例9(未添加短梗霉多糖)称量赤藓糖醇(微粉，22.2g)和柠檬酸酐(粉碎品，2.5g)，按照上述记载的挤出造粒法中记载的方法制备颗粒物。将所得的颗粒物(3.95g)与含对乙酰氨基酚的颗粒(0.0528g)混合，制备制剂(表27)。实施例14(添加短梗霉多糖)向上述比较例9的制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。试验例9对于比较例9和实施例14的制剂，在40。C下贮存4天后，按照上述记载的方法进行评价。表27<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>其结果如表28所示。如含对乙酰氨基酚的颗粒，在利用包衣剂对活性成分实施包衣后的颗粒中，也确认短梗霉多糖具有防止结块的效果。表28活性成分糖醇有机酸造粒方法结块颗粒gr重量(g)比较例未添加短梗霉多糖实施例添加短梗霉多糖舍对乙酰氨基酚的颗粒赤藓糖醇柠檬酸挤出1000贮存条件40°Cx4天室温下长期贮存的稳定性实施例15称取柠檬酸莫沙必利二水合物(0.13g)、甘露醇(22.4g)和苹果酸(2.49g),按照上述记载的挤出造粒法中记载的方法制备制剂。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。称取唑尼沙胺(2.5g)、赤藓糖醇(20.3g)和柠檬酸酐(2.25g),按照上述记载的挤出造粒法中记载的方法制备制剂。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。称取布南色林(0.2g)、甘露醇(22.3g)和苹果酸(2.5g),按照上述记载的挤出造粒法中记栽的方法制备制剂。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g),在PE袋中混合约5分钟。称取布南色林(0.2g)、甘露醇(22.3g)和柠檬酸酐(2.5g)，按照上述记载的挤出造粒法中记载的方法制备制剂。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。称取布南色林(0.2g)、赤藓糖醇(22.3g)和苹果酸(2.5g)，按照上述记载的挤出造粒法中记载的方法制备制剂。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。称取布南色林(0.2g)、赤藓糖醇(22.3g)和柠檬酸肝(2.5g)，按照上迷记载的挤出造粒法中记载的方法制备制剂。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。将上述得到的颗粒在室温(20-30。C)下贮存7个月后，按照上述记载的评价方法进行评价。其结果为，对于任何组合，结块颗粒的重量%为0%。室温下长期贮存的稳定性比较例10称取布南色林(l.lg)、赤藓糖醇(125.0g)和柠檬酸酐(13.9g)，按照比较例7记载的流化床造粒法中记栽的方法制备制剂。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。称取布南色林(l.lg)、甘露醇(125.0g)和苹果酸(13.9g)，按照比较例7记栽的流化床造粒法中记栽的方法制备制剂。向该制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。实施例16向上述比较例10的制剂(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合约5分钟。对于比较例10和实施例16的制剂，在室温(20-30。C)下贮存7个月后，按照上述记栽的评价方法进行评价。其结果如表29所示。可确认在任何组合的情况下，在室温贮存中，短梗霉多糖均具有防止结块的效果。表29活性成分糖醇有机酸造粒方法结块颗粒的重量(g)未添加短梗霉多糖实施例添加短梗霉多糖布南色林赤藓糖醇柠檬酸流化床610布南色林甘露醇苹果酸流化床430贮存条件室温x7个月以上详细说明了若干个本发明的具体实施方式，但对于本领域的技术人员来说，对所示例的特定的实施方式，在实质上不脱离本发明的教导和优点的范围内，可以有各种修改和变更。这种修改和变更也包含在所附权利要求书体现的本发明精神和范围内。本申请以在日本申请的特愿2006-290561为基础，其内容通过参考全部包含在本说明书中。权利要求1.不易结块的颗粒制剂，其含有除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、有机酸、以及选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖。2.权利要求1所述的颗粒制剂，其中，所述糖或糖醇为选自赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和海藻糖中的至少一种。3.权利要求1所述的颗粒制剂，其中，所述糖或糖醇为选自赤藓糖醇和甘露醇中的至少一种。4.权利要求1-3中任一项所述的颗粒制剂，其中，所述有机酸为选自柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸以及它们的水合物中的至少一种。5.权利要求1-3中任一项所述的颗粒制剂，其中，所述有机酸为选自梓檬酸、苹果酸以及它们的水合物中的至少一种。6.权利要求1-5中任一项所述的颗粒制剂，其中，所述水溶性多糖为短梗霉多糖。7.权利要求1-6中任一项所述的颗粒制剂，其中，糖或糖醇的比例为制剂总量的20-99.8重量％。8.权利要求1-7中任一项所述的颗粒制剂，其中，有机酸的比例为制剂总量的0.1-30重量％。9.权利要求1-8中任一项所述的颗粒制剂，其中，水溶性多糖的比例为制剂总量的0.1-20重量％。10.权利要求1-9中任一项所述的颗粒制剂，其中，水溶性多糖的添加量与有机酸的添加量的重量比为0.01-100。11.权利要求1-10中任一项所述的颗粒制剂，其中，90%直径为1700pm以下。12.权利要求i-n中任一项所述的颗粒制剂，其中，剂型为口腔内崩解型制剂。13.防止颗粒制剂结块的方法，该方法包括以下步骤向含有除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有机酸的制剂中，添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖。14.制备不易结块的颗粒制剂的方法，该方法包括以下步骤向除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有才几酸中，添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖。15.防结块剂，该防结块剂含有选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖，其用于含有除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有机酸的制剂。16.不易结块的颗粒制剂，其含有糖或糖醇、有机酸、以及选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖，且不含双胍。全文摘要本发明提供在贮存时不易结块的颗粒制剂，即特征为不易结块的颗粒制剂，所示颗粒制剂含有除双胍以外的活性成分、糖或糖醇、有机酸、以及特定的水溶性多糖类。本发明还涉及防止颗粒制剂结块的方法，所述方法包括向活性成分、糖或糖醇、以及有机酸中添加特定的水溶性多糖类。文档编号A61K9/14GK101541311SQ20078004433公开日2009年9月23日申请日期2007年10月25日优先权日2006年10月25日发明者松井康博,池田友纪,落合康申请人:大日本住友制药株式会社