1-萘基烷基哌啶衍生物的制作方法

专利名称：1-萘基烷基哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有黑色素浓集激素受体拮抗作用的化合物及其药学上可接受的盐。

背景技术：
抑郁症和焦虑症构成主要的精神疾病，近年来抑郁症和焦虑症的患病率不断增加。迄今为止，作为抗抑郁药，开发了基于单胺假说的三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressantTCA)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitorSSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(serotonin and noradrenaline reuptakeinhibitorSNRI)等。作为抗焦虑药使用基于γ-氨基丁酸机制(GABA)的苯二氮杂

类药物，近年来，SSRI和SNRI对于惊恐障碍和强迫症等苯二氮

类药物不起作用的焦虑症也显示出效果，从而成为焦虑症的第一选择药。但问题是存在SSRI和SNRI没有疗效的难治性抑郁症患者，而且需要服用数周药物才出现抗抑郁和抗焦虑作用等。因此，期望开发出与已有药物作用机制不同的抗抑郁和抗焦虑药。
一般认为压力(stress)是抑郁症和焦虑症的发病原因，近年来，在脑内生物合成的各种的神经肽作为在应激反应中发挥重要作用的分子而受到关注。作为神经肽之一的黑色素浓集激素(melanin-concentratinghormoneMCH)由19个氨基酸生物合成，在脑中的边缘系等处广泛分布。MCH受体目前已知黑色素浓集激素1型受体(MCH1R)和黑色素浓集激素2型受体(MCH2R)两种亚型。在啮齿类动物中未发现MCH2R，其生理功能尚未明确，但已知MCH1R与摄食行为和能量代谢密切相关。另外有报道称MCH1R与应激响应和情感的调节也密切相关。MCH引起的下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamus-pituitary-adrenalHPA)类活化被MCH1R拮抗剂和促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factorCRF)的中和抗体拮抗。推测MCH通过来自下丘脑的CRF释放促进而使HPA类活化。另外，MCH1R在与意欲和报复(報酬)相关的伏核(nucleus accumbens)大量分布，如果往该部位注入MCH，则在强迫游泳试验中发现抑郁样症状，相反MCH基因缺失小鼠则表现出抗抑郁症状。另外，通过采用MCH1R基因缺失小鼠的研究表明，MCH1R在伏核中抑制性地控制与报复相关的多巴胺神经的活性。进一步，作为非肽类MCH1R拮抗剂的ATC0175在实验动物模型中表现出抗抑郁和抗焦虑样作用(非专利文献1)。由以上的事实可知，MCH1R不仅与摄食行为和能量代谢有关，而且与抑郁和焦虑有关，因此期待MCH受体拮抗剂，特别是MCH1R拮抗剂可能成为与以往的作用机制不同的抗抑郁药和抗焦虑药。
最近，在专利文献1和非专利文献2、3中公开了具有萘骨架的MCH受体拮抗剂。但是，这些文献中没有公开和教导通过在萘骨架上导入取代基，从而增强MCH受体拮抗作用。
专利文献1国际公开第2004/046110号小册子 非专利文献1Drug Development Research，2005年，第65卷，p.278-290 非专利文献2第224次美国化学会MEDI-343，2002年 非专利文献3Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006年，第16卷，p.5445-5450

发明内容
本发明的目的是提供基于MCH受体拮抗作用的、对以下疾病的预防或治疗有用的新型化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病为抑郁症、焦虑症(广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症、社交焦虑症等)、注意缺陷障碍、躁狂、躁狂抑郁症(manic-depressive)、精神分裂症、情绪障碍(mood disorder)、压力、睡眠障碍、情绪爆发(発作)、记忆障碍、认知障碍、痴呆(dementia)、健忘、谵妄、精神衰退(mentaldeterioration)、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量(hyperphagia)、贪食症、厌食症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常症、心肌梗塞、运动障碍(帕金森病、癫痫、痉挛、震颤等)、药物滥用障碍(substance abuse disorders)、药物依赖症等。
本发明人等对具有萘骨架的新型化合物进行了深入的研究，结果发现下述式(I)表示的取代萘化合物具有优异的MCH受体拮抗作用，基于该见解完成了本发明。
即，本发明为 1)式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐， [化1]
[此处，式(I)中，R1为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基 其中，式(II)为 [化2]
[式(II)中，Z1为羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代)、C2-6烯氧基、单-C1-6烷基氨基(此处，该单-C1-6烷基氨基任选被C3-6环烷基取代)、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基或者杂环基{此处，该杂环基被羟基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被羟基或氨基取代)或氨基取代}， A2为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)，但是当Z1为甲酰基时，A2可以是化学键(结合手)]， 式(III)为 [化3]
{式(III)中，Z2为羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、杂环氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、羧基、C2-6烷酰基、C7-10芳烷基氧基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基或者杂环基， Z3为-O-或-NR3-，其中R3为氢原子或C1-6烷基，A3和A4分别独立为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)，但当Z2为杂环基时，A3可以是化学键}， 式(IV)为 [化4]
{式(IV)中，Z4为C3-6环烷基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代)、芳基或者杂环基，但当Z5为-O-时，Z4不是杂环基， Z5为-O-或-NH-CO-， A5为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)}； B为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)； A1为化学键或者C1-6亚烷基{此处，该C1-6亚烷基任选被1个或2个独立的C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以一起键合形成环)或者芳基(其中该芳基任选被卤原子取代)取代}； Cy为C3-6环烷基、芳基或杂芳基{此处，该芳基或该杂芳基任选具有1～3个选自取代基组X的取代基，所述取代基组X为卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代)、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基(アルキルチオ基)、C1-6烷基磺酰基、芳基和杂芳基}； n为0或1]。
2)上述1)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物由式(V)表示， [化5]
{此处，式(V)中，R1a和R1b任一方为氢原子，另一方为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基， R2为氢原子或C1-6烷基， A1、Cy和n与上述1)的定义相同}。
3)上述2)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，R1a为氢原子， R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基， R2为氢原子。
4)上述3)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中、Cy为C3-6环烷基、芳基{此处，该芳基任选具有1～3个选自以下基团的取代基，所述基团为卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代)、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、芳基和杂芳基}或者杂芳基(此处，该杂芳基任选被卤原子取代)。
5)上述4)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中、 A1为化学键或者亚甲基{此处，该亚甲基任选被1个或2个独立的C1-6烷基(此处，该C1-6烷基可以一起键合形成环)或者芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代}， Cy为芳基{此处，该芳基任选具有1～3个选自卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子取代)、C2-6烯基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷硫基的取代基}或者杂芳基(此处，该杂芳基任选被卤原子取代)， n为0。
6)上述5)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中、 Cy为芳基{此处，该芳基可以具有1～3个选自卤原子、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子取代)、C2-6烯基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基和C1-6烷硫基的取代基}，但取代位置为3位单取代、3，4-二取代、3，5-二取代或者3，4，5-三取代。
7)上述6)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中、R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基， 其中，对于式(II) [式(II)中，Z1为羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代)、C2-6烯氧基、单-C1-6烷基氨基(此处，该单-C1-6烷基氨基任选被C3-6环烷基取代)、甲酰基、C1-6烷氧基羰基或者杂环基{此处，该杂环基被C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被羟基取代)或者氨基取代}， A2为C1-6亚烷基，但当Z1为甲酰基时，A2可以为化学键]，对于式(III) {式(III)中，Z2为羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C7-10芳烷基氧基羰基或者杂环基， Z3为-O-或-NR3-，此处R3为氢原子或C1-6烷基， A3和A4分别独立为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)}， 对于式(IV) {式(IV)中，Z4为C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代)或者杂环基，但当Z5为-O-时，Z4不是杂环基， Z5为-O-或-NH-CO-， A5为C1-6亚烷基}。
8)上述7)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中， R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基， 其中，对于式(II) {式(II)中，Z1为羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代)、C2-6烯氧基、单-C1-6烷基氨基(此处，该单-C1-6烷基氨基任选被C3-6环烷基取代)、甲酰基、C1-6烷氧基羰基或者杂环基(此处，该杂环基被氨基取代)， A2为C1-6亚烷基，但当Z1为甲酰基时，A2可以为化学键}， 对于式(III) {式(III)中，Z2为羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基或者杂环基，Z3为-O-或-NH-， A3和A4分别独立为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)}， 对于式(IV) {式(IV)中，Z4为C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代)， Z5为-O-， A5为C1-6亚烷基}； A1为化学键或亚甲基{此处，该亚甲基任选被芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代}。
9)上述8)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基， 其中，对于式(II) {式(II)中，Z1为C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代)或者C2-6烯氧基， A2为C1-6亚烷基}， 对于式(III) {式(III)中，Z2为羟基或C1-6烷氧基， Z3为-O-， A3和A4分别独立为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)}， 式(IV)为 {式(IV)中，Z4为C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代)， Z5为-O-， A5为C1-6亚烷基}； A1为化学键。
10)上述1)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)表示的化合物为 3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-(1-{[7-(羟基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 N-{1-[(7-甲酰基-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-氯-N-(1-{[7-(乙氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺、 3，5-二甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3，5-二甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺、 3-氯-5-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(环丙基甲氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲基丁氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(丙氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(烯丙基氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-丙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-异丙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-羟基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-(1-{[7-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-{[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]甲基}-beta-丙氨酸(alaninate)苄基酯、 N-{1-[(7-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(吡咯烷-3-基氨基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-({[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]氨基}羰基)苯甲酸(benzoate)甲酯、 3-(二甲基氨基)-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲基苯甲酰胺、 3-氰基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-苯氧基苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-乙烯基苯甲酰胺、 3-乙酰基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-硝基苯甲酰胺、 3-氯-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(甲基硫代)苯甲酰胺、 5-氯-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]烟酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(3-甲氧基丙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(2-氧代乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(1-{[7-(2-羟基乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-乙基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-氯-4-氟-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-(1-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(4-氧代丁基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(1-{[7-(4-羟基丁基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]丙酸(propanoate)乙酯、 N-(1-{[7-(3-羟基丙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-萘甲酰胺、 2-(3，4-二氯苯基)-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)萘-2-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺、 2，2-双(4-氯苯基)-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]噻吩-3-甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]-9H-芴-9-甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲氧基丁氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺， 11)药物组合物，其含有上述1)～10)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分， 12)上述11)记载的药物组合物，该药物组合物为MCH受体拮抗剂， 13)下述疾病的预防或治疗用药物组合物，其含有上述1)～10)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，所述疾病选自抑郁症、焦虑症、注意缺陷障碍、躁狂、躁狂抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、压力、睡眠障害、情绪爆发、记忆障碍、认知障碍、痴呆、健忘、谵妄、精神衰退、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、厌食症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常症、心肌梗塞、运动障碍、药物滥用障碍、药物依赖症。
本发明化合物具有MCH受体拮抗活性，因此，基于MCH受体拮抗作用，对于以下疾病的治疗和预防有效，所述疾病为抑郁症、焦虑症(广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症、社交焦虑症等)、注意缺陷障碍、躁狂、躁狂抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、压力、睡眠障害、情绪爆发、记忆障碍、认知障碍、痴呆、健忘、谵妄、精神衰退、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、厌食症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常症、心肌梗塞、运动障碍(帕金森病、癫痫、痉挛、震颤等)、药物滥用障碍、药物依赖症等。

具体实施例方式 本说明书中所用的术语的定义如下。
“卤原子”是指，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“C1-6烷基”表示，具有1～6个碳原子的直链状烷基或者具有3～6个碳原子的支链状烷基。直链状烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。支链状烷基例如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、1-乙基丙基、异己基等。
“C1-6亚烷基”表示具有1～6个碳原子的直链状亚烷基，即亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基。
“C3-6环烷基”表示具有3～6个碳原子的环状烷基，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“C2-6烯基”表示含有至少一个双键、具有2～6个碳原子的直链状烯基或者具有3～6个碳原子的支链状烯基。直链状烯基例如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。支链状烯基例如1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。
“C1-6烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链状烷氧基或者具有3～6个碳原子的支链状烷氧基。直链状烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。支链状烷氧基例如异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异戊基氧基、1-乙基丙氧基、异己基氧基等。
“C2-6烯氧基”表示含有至少一个双键、具有2～6个碳原子的直链状烯氧基或者具有3～6个碳原子的支链状烯氧基。直链状烯氧基例如乙烯基氧基、烯丙基氧基、3-丁烯基氧基、4-戊烯基氧基、5-己烯基氧基等。支链状烯氧基例如1-甲基-2-丁烯基氧基、2-甲基-2-丁烯基氧基、2-甲基-3-丁烯基氧基、2-甲基-2-戊烯基氧基等。
“芳氧基”例如苯基氧基、萘基氧基等。
“C7-10芳烷基氧基”表示具有7～10个碳原子的芳烷基氧基，例如苄基氧基、苯乙基氧基等。
“杂环氧基”例如3-吖丁啶基(azetidinyl)氧基、3-氧杂环丁基(オキセタニル，oxetanyl)氧基、3-硫杂环丁基(thietanyl)氧基、3-吡咯烷基(Pyrrolidinyl)氧基、3-四氢呋喃基氧基、3-四氢硫代呋喃基氧基、3-哌啶基氧基、2-四氢吡喃基氧基、3-四氢硫代吡喃基氧基、2-哌嗪基氧基、2-吗啉基氧基等。
“C1-6烷基羰基氧基”例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、戊基羰基氧基、己基羰基氧基、异丙基羰基氧基、异丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、异戊基羰基氧基、1-乙基丙基羰基氧基、异己基羰基氧基等。
“单-C1-6烷基氨基”表示具有一个C1-6烷基的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、异戊基氨基、1-乙基丙基氨基、异己基氨基等。
“二-C1-6烷基氨基”表示具有两个分别独立的C1-6烷基的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、二异丙基氨基、二异丁基氨基、二叔丁基氨基、二异戊基氨基、二-(1-乙基丙基)氨基、二异己基氨基、异丙基甲基氨基、异丁基异丙基氨基等。
“单-C1-6烷基羰基氨基”例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、戊基羰基氨基、己基羰基氨基、异丙基羰基氨基、异丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、异戊基羰基氨基、1-乙基丙基羰基氨基、异己基羰基氨基等。
“C2-6烷酰基”表示具有C1-5烷基的羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基、1-乙基丙基羰基、异己基羰基等。
“C1-6烷氧基羰基”表示具有C1-6烷氧基的羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊基氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、异己基氧基羰基等。
“芳基羰基”表示具有芳基的羰基，例如苯基羰基、萘基羰基等。
“C7-10芳烷基氧基羰基”表示具有7～10个碳原子的芳烷基氧基羰基，例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等。
“单-C1-6烷基氨基羰基”表示在氮原子上具有一个C1-6烷基的氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、异戊基氨基甲酰基、1-乙基丙基氨基甲酰基、异己基氨基甲酰基等。
“二-C1-6烷基氨基羰基”表示在氮原子上具有两个分别独立的C1-6烷基的氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基、二戊基氨基甲酰基、二己基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二异丁基氨基甲酰基、二叔丁基氨基甲酰基、二异戊基氨基甲酰基、二-(1-乙基丙基)氨基甲酰基、二异己基氨基甲酰基、异丙基甲基氨基甲酰基、异丁基异丙基氨基甲酰基等。
“C1-6烷硫基”表示具有1～6个碳原子的直链状烷硫基或者具有3～6个碳原子的支链状烷硫基，例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、己基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、异戊基硫基、1-乙基丙基硫基、异己基硫基等。
“C1-6烷基磺酰基”表示具有1～6个碳原子的直链状烷基磺酰基或者具有3～6个碳原子的支链状烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、异丙基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、异戊基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、异己基磺酰基等。
“杂环基”表示除碳原子之外还含有选自氮原子、氧原子或硫原子的1～3个杂原子的4至6元的杂环基，例如吖丁啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、吗啉基等。
“芳香环(アリ一ル)”表示具有6～14个碳原子的芳香环，例如苯、萘、蒽、9H-芴等。
“杂芳环”表示除碳原子之外还含有选自氮原子、氧原子或硫原子的1～3个杂原子的5至10元的芳香族杂环，例如吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噻吩、噻唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并吡唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹噁啉、酞嗪、噌啉、9H-呫吨等。
“芳基”表示从上述“芳香环”导出的一价基团，例如苯基、萘基、蒽基、9H-芴基等。
“杂芳基”表示从上述“杂芳环”导出的一价基团，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、噌啉基、9H-呫吨基等。
“C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代)”表示任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、1-乙基丙基、异己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等。
“C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被羟基或氨基取代)”表示任选被羟基或氨基取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、1-乙基丙基、异己基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
“C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)”表示任选被C1-6烷基取代的直链状C1-6亚烷基。
“C1-6亚烷基{此处，该C1-6亚烷基任选被1个或2个独立的C1-6烷基(此处，该C1-6烷基可以一起键合形成环)或者芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代}”表示任选被1个或2个独立的C1-6烷基(此处，该C1-6烷基可以一起键合形成环)或者芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代的直链状C1-6亚烷基。
“亚甲基{此处，该亚甲基任选被芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代}”表示任选被芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代的亚甲基。
“亚甲基{此处，该亚甲基任选被1个或2个独立的C1-6烷基(此处，该C1-6烷基可以一起键合形成环)或者芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代}”表示任选被1个或2个独立的C1-6烷基(此处，该C1-6烷基可以一起键合形成环)或者芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代的亚甲基。
“C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)”表示任选被卤原子取代的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异戊基氧基、1-乙基丙氧基、异己基氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
“C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代)”表示任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异戊基氧基、1-乙基丙氧基、异己基氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、2-甲基环丙基甲氧基、环戊基甲氧基、2-甲基环丁基甲氧基、环己基甲氧基、1-环丙基乙氧基、2-环丙基乙氧基等。
“C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代)”例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异戊基氧基、1-乙基丙氧基、异己基氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-丙氧基乙氧基、2-丁氧基乙氧基、2-戊基氧基乙氧基、2-己基氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、2-(1-乙基丙氧基)乙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基、2-甲氧基-2-甲基乙氧基等。
“单-C1-6烷基氨基(此处，该单-C1-6烷基氨基任选被C3-6环烷基取代)”表示具有一个任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷基的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、异戊基氨基、1-乙基丙基氨基、异己基氨基、环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、2-甲基环丙基甲基氨基、环戊基甲基氨基、2-甲基环丁基甲基氨基、环己基甲基氨基、1-环丙基乙基氨基、2-环丙基乙基氨基等。
“杂环基(此处，该杂环基被氨基取代)”表示被氨基取代的杂环基，例如3-氨基吖丁啶基、3-氨基氧杂环丁基、3-氨基硫杂环丁基、3-氨基吡咯烷基、3-氨基四氢呋喃基、3-氨基四氢硫代呋喃基、3-氨基哌啶基、3-氨基四氢吡喃基、3-氨基四氢硫代吡喃基、2-氨基哌嗪基、2-氨基吗啉基等。
“杂环基{此处，该杂环基被C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被羟基取代)或者氨基取代}”表示被任选被羟基取代的C1-6烷基取代的杂环基或者被氨基取代的杂环基，例如3-甲基吖丁啶基、3-甲基氧杂环丁基、3-甲基硫杂环丁基、3-甲基吡咯烷基、3-甲基四氢呋喃基、3-甲基四氢硫代呋喃基、3-甲基哌啶基、3-甲基四氢吡喃基、3-甲基四氢硫代吡喃基、4-甲基哌嗪基、2-甲基吗啉基、3-羟基甲基吖丁啶基、3-羟基甲基氧杂环丁基、3-羟基甲基硫杂环丁基、3-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基甲基四氢呋喃基、3-羟基甲基四氢硫代呋喃基、4-羟基甲基哌啶基、3-羟基甲基四氢吡喃基、3-羟基甲基四氢硫代吡喃基、4-羟基甲基哌嗪基、2-羟基甲基吗啉基、3-(2-羟基乙基)吖丁啶基、3-(2-羟基乙基)氧杂环丁基、3-(2-羟基乙基)硫杂环丁基、3-(2-羟基乙基)吡咯烷基、3-(2-羟基乙基)四氢呋喃基、3-(2-羟基乙基)四氢硫代呋喃基、3-(2-羟基乙基)哌啶基、3-(2-羟基乙基)四氢吡喃基、3-(2-羟基乙基)四氢硫代吡喃基、4-(2-羟基乙基)哌嗪基、2-(2-羟基乙基)吗啉基、3-氨基吖丁啶基、3-氨基氧杂环丁基、3-氨基硫杂环丁基、3-氨基吡咯烷基、3-氨基四氢呋喃基、3-氨基四氢硫代呋喃基、3-氨基哌啶基、3-氨基四氢吡喃基、3-氨基四氢硫代吡喃基、2-氨基哌嗪基、2-氨基吗啉基等。
“杂环基{此处，该杂环基被羟基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被羟基或氨基取代)或者氨基取代}”表示被羟基、任选被羟基或氨基取代的C1-6烷基、或者氨基取代的杂环基，例如3-羟基吖丁啶基、3-羟基氧杂环丁基、3-羟基硫杂环丁基、3-羟基吡咯烷基、3-羟基四氢呋喃基、3-羟基四氢硫代呋喃基、4-羟基哌啶基、3-羟基四氢吡喃基、3-羟基四氢吡喃基、2-羟基哌嗪基、2-羟基吗啉基、3-甲基吖丁啶基、3-甲基氧杂环丁基、3-甲基硫杂环丁基、3-甲基吡咯烷基、3-甲基四氢呋喃基、3-甲基四氢硫代呋喃基、3-甲基哌啶基、3-甲基四氢吡喃基、3-甲基四氢吡喃基、4-甲基哌嗪基、2-甲基吗啉基、3-羟基甲基吖丁啶基、3-羟基甲基氧杂环丁基、3-羟基甲基硫杂环丁基、3-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基甲基四氢呋喃基、3-羟基甲基四氢硫代呋喃基、4-羟基甲基哌啶基、3-羟基甲基四氢吡喃基、3-羟基甲基四氢吡喃基、4-羟基甲基哌嗪基、2-羟基甲基吗啉基、3-(2-羟基乙基)吖丁啶基、3-(2-羟基乙基)氧杂环丁基、3-(2-羟基乙基)硫杂环丁基、3-(2-羟基乙基)吡咯烷基、3-(2-羟基乙基)四氢呋喃基、3-(2-羟基乙基)四氢硫代呋喃基、3-(2-羟基乙基)哌啶基、3-(2-羟基乙基)四氢吡喃基、3-(2-羟基乙基)四氢吡喃基、4-(2-羟基乙基)哌嗪基、2-(2-羟基乙基)吗啉基、3-氨基甲基吖丁啶基、3-氨基甲基氧杂环丁基、3-氨基甲基硫杂环丁基、3-氨基甲基吡咯烷基、3-氨基甲基四氢呋喃基、3-氨基甲基四氢硫代呋喃基、4-氨基甲基哌啶基、3-氨基甲基四氢吡喃基、3-氨基甲基四氢吡喃基、4-氨基甲基哌嗪基、2-氨基甲基吗啉基、3-氨基吖丁啶基、3-氨基氧杂环丁基、3-氨基硫杂环丁基、3-氨基吡咯烷基、3-氨基四氢呋喃基、3-氨基四氢硫代呋喃基、3-氨基哌啶、3-氨基四氢吡喃基、3-氨基四氢吡喃基、2-氨基哌嗪基、2-氨基吗啉基等。
“芳基{此处，该芳基任选具有1～3个选自卤原子、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子取代)、C2-6烯基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基和C1-6烷硫基的取代基}”表示任选具有1～3个选自卤原子、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子取代)、C2-6烯基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基和C1-6烷硫基的取代基的芳基。
“芳基{此处，该芳基任选具有1～3个选自卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子取代)、C2-6烯基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷硫基的取代基}”表示任选具有1～3个选自卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子取代)、C2-6烯基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷硫基的取代基的芳基。
“芳基{此处，该芳基任选具有1～3个选自卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子、羟基或者C1-6烷氧基取代)、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、芳基和杂芳基的取代基}”表示任选具有1～3个选自卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子、羟基或者C1-6烷氧基取代)、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、芳基和杂芳基的取代基的芳基。
“芳基或者杂芳基{此处，该芳基或者该杂芳基任选具有1～3个选自取代基组X的取代基，所述取代基组X为卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代)、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、芳基和杂芳基}”表示任选具有1～3个选自取代基组X的取代基的芳基或者杂芳基，所述取代基组X为卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代)、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、芳基和杂芳基。
“杂芳基(此处，该杂芳基任选被卤原子取代)”表示任选被卤原子取代的杂芳基。
本发明化合物的一个实施方式涉及式(I)表示的取代萘化合物及其药学上可接受的盐， [化6]
{式(I)中、R1、R1a、R1b、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、A1、A2、A3、A4、A5、B、Cy、n和取代基组X与前述同义}。
本发明化合物的另一优选实施方式涉及上述实施方式的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物为式(V) [化7]
R1a和R1b中的任一方为氢原子，另一方为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基；R2为氢原子或C1-6烷基；A1、Cy和n与上述实施方式的定义相同。
本发明化合物的另一优选实施方式涉及上述实施方式的化合物及其药学上可接受的盐，其中，式(V)中，R1a为氢原子；R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基；R2为氢原子。
本发明化合物的另一优选实施方式涉及上述实施方式的化合物及其药学上可接受的盐，其中，式(V)中，Cy为C3-6环烷基、芳基{此处，该芳基任选具有1～3个选自卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代)、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、芳基和杂芳基的取代基}或者杂芳基(此处，该杂芳基任选被卤原子取代)。
本发明化合物的另一优选实施方式涉及上述实施方式的化合物及其药学上可接受的盐，其中，式(V)中，A1为化学键或者亚甲基{此处，该亚甲基任选被1个或2个独立的C1-6烷基(此处，该C1-6烷基可以一起键合形成环)或者芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代}；Cy为芳基{此处，该芳基任选具有1～3个选自卤原子、氰基、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子取代)、C2-6烯基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷硫基的取代基}或者杂芳基(此处，该杂芳基任选被卤原子取代)；n为0。
本发明化合物的另一优选实施方式涉及上述实施方式的化合物及其药学上可接受的盐，其中，式(V)中，Cy为芳基{此处，该芳基任选具有1～3个选自卤原子、硝基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被卤原子取代)、C2-6烯基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被卤原子取代)、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基和C1-6烷硫基的取代基}，但是取代位置为3位单取代、3，4-二取代、3，5-二取代或者3，4，5-三取代。
本发明化合物的另一优选实施方式涉及上述实施方式的化合物及其药学上可接受的盐，其中，式(V)中，R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基式(II)[式(II)中，Z1为羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代)、C2-6烯氧基、单-C1-6烷基氨基(此处，该单-C1-6烷基氨基任选被C3-6环烷基取代)、甲酰基、C1-6烷氧基羰基或者杂环基{此处，该杂环基被C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被羟基取代)或者氨基取代}；A2为C1-6亚烷基，但当Z1为甲酰基时，A2可以是化学键]；式(III){式(III)中，Z2为羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C7-10芳烷基氧基羰基或者杂环基，Z3为-O-或者-NR3-，此处R3为氢原子或者C1-6烷基，A3和A4分别独立为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)}；式(IV){式(IV)中，Z4为C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代)或者杂环基，但当Z5为-O-时Z4不是杂环基，Z5为-O-或者-NH-CO-，A5为C1-6亚烷基}。
本发明化合物的另一优选实施方式涉及上述实施方式的化合物及其药学上可接受的盐，其中，式(V)中，R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基式(II){式(II)中，Z1为羟基、C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代)、C2-6烯氧基、单-C1-6烷基氨基(此处，该单-C1-6烷基氨基任选被C3-6环烷基取代)、甲酰基、C1-6烷氧基羰基或者杂环基(此处，该杂环基被氨基取代)，A2为C1-6亚烷基，但当Z1为甲酰基时，A2可以是化学键}；式(III){式(III)中，Z2为羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基或者杂环基，Z3为-O-或者-NH-，A3和A4分别独立为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)}；式(IV){式(IV)中，Z4为C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代)，Z5为-O-，A5为C1-6亚烷基}，A1为化学键或亚甲基{此处，该亚甲基任选被芳基(此处，该芳基任选被卤原子取代)取代}。
本发明化合物的另一优选实施方式涉及上述实施方式的化合物及其药学上可接受的盐，其中，式(V)中，R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基式(II){式(II)中，Z1为C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代)或者C2-6烯氧基，A2为C1-6亚烷基}；式(III){式(III)中，Z2为羟基或者C1-6烷氧基，Z3为-O-，A3和A4分别独立为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)}；式(IV){式(IV)中，Z4为C1-6烷氧基(此处，该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代)，Z5为-O-，A5为C1-6亚烷基}，A1为化学键。
本发明化合物优选的具体化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐 3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-(1-{[7-(羟基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 N-{1-[(7-甲酰基-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-氯-N-(1-{[7-(乙氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺、 3，5-二甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3，5-二甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺、 3-氯-5-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(环丙基甲氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲基丁氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(丙氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(烯丙基氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-丙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-异丙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-羟基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-(1-{[7-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-{1-[(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 N-{[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]甲基}-beta-丙氨酸苄酯、 N-{1-[(7-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(吡咯烷-3-基氨基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-({[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]氨基}羰基)苯甲酸甲酯、 3-(二甲基氨基)-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲基苯甲酰胺、 3-氰基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-苯氧基苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-乙烯基苯甲酰胺、 3-乙酰基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-硝基苯甲酰胺、 3-氯-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(甲基硫代)苯甲酰胺、 5-氯-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]烟酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(3-甲氧基丙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(2-氧代乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(1-{[7-(2-羟基乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-乙基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-氯-4-氟-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-(1-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-(1-{[7-(4-氧代丁基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(1-{[7-(4-羟基丁基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]丙酸乙酯、 N-(1-{[7-(3-羟基丙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、 7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-萘甲酰胺、 2-(3，4-二氯苯基)-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)萘-2-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺、 2，2-双(4-氯苯基)-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]噻吩-3-甲酰胺、 N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]-9H-芴-9-甲酰胺、 3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲氧基丁氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺。
本发明化合物的一个实施方式涉及药物组合物，其含有本说明书中记载的至少一种化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明化合物的另一优选的实施方式涉及作为MCH受体拮抗剂的药物组合物，其含有本说明书中记载的至少一种化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明化合物的一个实施方式涉及选自以下的疾病的预防或治疗用药物组合物，其含有本说明书中记载的至少一种化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，所述疾病为抑郁症、焦虑症(广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症、社交焦虑症等)、注意缺陷障碍、躁狂、躁狂抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、压力、睡眠障害、情绪爆发、记忆障碍、认知障碍、痴呆、健忘、谵妄、精神衰退、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、厌食症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常症、心肌梗塞、运动障碍(帕金森病、癫痫、痉挛、震颤等)、药物滥用障碍、药物依赖症。
本发明化合物(I)至(I-IV)、(V)至(V-XVII)及其药学上可接受的盐，对于本领域的技术人员来说，可以采用公知的各种有机合成方法而合成。例如以下表示的制造方法，但并不限于该合成方法。另外，以下的反应式中R1、R1a、R1b、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、A1、A2、A3、A4、A5、B和Cy与前述同义。
“惰性溶剂”是例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶等的芳香族类溶剂；己烷、戊烷、环己烷等的烃类溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等卤化烃类溶剂；四氢呋喃、二乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚类溶剂；乙酸乙酯、蚁酸乙酯等酯类溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等的醇类溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂；N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂和水，以及它们的均一系统和不均一系统的混合溶剂等。本领域技术人员可以根据公知的各种反应条件来适当选择这些惰性溶剂。
“碱”是指例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等碱金属或者碱土金属的氢化物；氨基锂、氨基钠、二异丙氨基锂、二环己氨基锂、六甲基二硅基胺基锂(リチウムヘキサメチルジシラジド)、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等碱金属或碱土金属的酰胺；甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧基钾等碱金属或碱土金属的低级烷氧基化物；丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等烷基锂；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等的碱金属或碱土金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属或碱土金属的碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属或碱土金属的碳酸氢盐；三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙基胺、1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N，N-二甲基苯胺等胺；吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶等碱性杂环化合物等。本领域技术人员可以根据公知的各种反应条件来适当选择这些碱。
“酸”是指例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；以及对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、蚁酸、乙酸等有机酸。本领域技术人员可以根据公知的各种反应条件来适当选择这些酸。
〔制造方法1〕 本发明化合物(I-I)可以通过使胺化合物(4)和式(5)表示的化合物进行烷基化反应而制得。
[化8]
式中P1表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、乙酰基或者苄基等氨基的保护基[参照有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)第3版、John Wiley & Sons，INC.]。
X1表示卤原子或者羟基。
X2表示卤原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或者对甲苯磺酰氧基等离去基团。
工序1在惰性溶剂中，存在碱或不存在碱的情况下，通过使市售或公知的胺化合物(1)与X1为卤原子的市售或公知的化合物(2)进行酰胺化反应，可以得到化合物(3)。或者，通过使市售或公知的胺化合物(1)与X1为羟基的市售或公知的化合物(2)进行本领域的技术人员公知的各种酰胺化反应，可以得到化合物(3)。其中酰胺化反应是指，例如在惰性溶剂中，存在碱或不存在碱的情况下，使用N，N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二苯基膦酰叠氮化物(diphenyl phosphoryl azide)或者羰基二咪唑等缩合剂的酰胺化反应；经由使用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯或者新戊酰氯等的混合酸酐的酰胺化反应等(参照肽合成的基础和实验(ペプチド合成の基礎と実験)，1985年，丸善株式会社)。其中，在使用缩合剂的酰胺化反应的情况下，根据需要可以使用1-羟基苯并三唑等添加剂。
工序2通过使用本领域技术人员公知的各种有机合成手法[参照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版、John Wiley & Sons，INC.]除去化合物(3)的氨基的保护基P1，可以得到化合物(4)。另外，在P1为氢原子的化合物(1)的情况下，通过进行与制造方法1中的工序1同样的酰胺化反应，可以直接得到化合物(4)。
工序3惰性溶剂中，存在碱或不存在碱的情况下，通过使胺化合物(4)与化合物(5)进行烷基化反应，可以得到本发明化合物(I-I)[参照Comprehensive Organic Transformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。其中化合物(5)可以使用市售化合物、公知化合物、或者采用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或者公知化合物合成的化合物。
另外，例如，未市售或者未公知的化合物(9)可以如下述那样制得。
[化9]
式中，X2与前述同义。
R4a和R4b分别独立地表示P2或者氢原子。其中P2表示甲基、乙基、叔丁基、三甲基甲硅烷基或者苄基等的羧基的保护基[参照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，INC.]。
R5表示C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被C3-6环烷基取代)、C2-6烯基或者Z2-A3-基。
A6表示C1-5亚烷基(此处，该C1-5亚烷基任选被C1-6烷基取代)或者化学键。
工序4在惰性溶剂中，通过使市售化合物或者公知化合物(6)与还原剂反应，可以得到化合物(7)(参照新实验化学讲座，第15卷，氧化与还原[II]，1977年，丸善株式会社)。其中还原剂是指可以将酰基或羧基还原成醇的试剂，例如氢化硼锂、氢化硼钠、氢化硼钙、氢化硼锌、氢化铝锂、氢化铝钠、氢化二异丁基铝等。
工序5在惰性溶剂中，碱存在下，通过使化合物(7)与式R5-X2表示的化合物进行烷基化反应，可以得到化合物(8)[参照Comprehensive Organic Transformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。进行烷基化反应时，根据需要可以使用碘化钠、碘化四丁基铵等添加剂。
工序6X2表示卤原子时，在惰性溶剂中，在三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦等存在下，使用四氯化碳、四溴化碳、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、溴、草酰氯等卤化剂，使化合物(8)的羟基进行卤化反应；或者，在惰性溶剂中或者没有溶剂，在存在碱或不存在碱的情况下，使用亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、氧氯化磷等卤化剂进行卤化反应，从而可以得到化合物(9)。此外，X2表示甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团时，在惰性溶剂中，存在碱或不存在碱的情况下，通过使化合物(8)的羟基与例如甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯等反应，可以得到化合物(9)[参照Comprehensive Organic Transformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。
〔制造方法2〕 本发明化合物(I-II)和(V-I)，可以通过使胺化合物(4)与羰基化合物(10)或(10-1)进行还原氨基化反应而制造。
[化10]
式中，B1表示C1-5亚烷基(其中该C1-5亚烷基任选被C1-6烷基取代)。
工序7在惰性溶剂中，存在酸或不存在酸的情况下，使用还原剂，使胺化合物(4)与羰基化合物(10)或(10-1)进行还原氨基化反应，从而可以得到本发明化合物(I-II)和(V-I)[参照Comprehensive OrganicTransformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。其中羰基化合物(10)和(10-1)可以使用市售化合物、公知化合物、或者采用本领域的技术人员公知的各种有机合成手法从市售化合物或公知化合物合成的化合物。其中还原剂是指例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等。
另外，例如，未市售或未公知的羰基化合物(11)和(13)可以如下述那样制造。
[化11]
式中，R5和A6与前述同义。
M表示烷基化反应中使用的金属。其中，金属表示例如锂、卤化镁等金属。
工序8在惰性溶剂中，使化合物(8)进行本领域的技术人员公知的氧化反应[参照Oxidations in Organic Chemistry，1990年，AmericanChemical Society]，可以形成羰基化合物(11)。其中，本领域的技术人员公知的氧化反应是指例如重铬酸吡啶鎓(pyridinium dichromate)、氯铬酸吡啶鎓等铬类氧化反应；二氧化锰等锰类氧化反应；使用草酰氯(Swern氧化)、二环己基碳二亚胺(Moffatt氧化)等作为活化剂的二甲基亚砜类氧化反应；使用次氯酸钠等共氧化剂的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基氧化反应(TEMPO氧化)；使用Dess-Martin试剂的氧化反应等。
工序9在惰性溶剂中，采用式R2-M表示的有机金属试剂[参照Comprehensive Organic Transformations，1989年，VCH Publishers，INC.]使羰基化合物(11)进行烷基化反应，从而得到化合物(12)。
工序10采用与制造方法2中的工序8相同的操作，可以将化合物(12)变更为羰基化合物(13)。
[制造方法3] 本发明化合物(I-II)和(V-I)可以通过下述方法制造使胺化合物(4)和羰基化合物(14)或(14-1)进行还原氨基化反应，然后分别将R6、R6a和R6b变更为R1、R1a和R1b。
[化12]
式中，B1与前述同义。
R6、R6a和R6b表示通过采用本领域的技术人员公知的各种有机合成手法进行官能基变换，能将它们变换成R1、R1a和R1b的官能基。
工序11采用与制造方法2中的工序7相同的手法，使胺化合物(4)与羰基化合物(14)或(14-1)进行还原氨基化反应，可以得到化合物(15)和(15-1)。其中羰基化合物(14)和(14-1)可以使用市售化合物、公知化合物、或者采用本领域的技术人员公知的各种有机合成手法从市售化合物或者公知化合物合成的化合物。
工序12采用本领域的技术人员公知的各种有机合成手法，将化合物(15)和(15-1)的R6、R6a和R6b变换成R1、R1a和R1b，由此可以得到本发明化合物(I-II)和(V-I)[参照Comprehensive OrganicTransformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。将R6、R6a和R6b变换成R1、R1a和R1b的详细合成例如[化11]和[化12]所示。
本发明化合物(VII)和V-III)可以从合成前体(20)制得。另外，合成前体(20)可以通过使胺化合物(4)和羰基化合物(17)或(19)进行还原氨基化反应来制造。
[化13]
式中，M、R4a、R4b和A6与前述同义。
工序13在惰性溶剂中，在存在低级醇或不存在低级醇的情况下，对于市售化合物或者公知化合物(6)，控制还原剂的摩尔当量、反应时间、反应温度等使进行反应，由此可以得到选择性地还原了一方的酰基或羧基的化合物(16)(参照新实验化学讲座、第15卷、氧化与还原[II]，1977年，丸善株式会社)。其中低级醇是指例如甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇等。还原剂是指能将酰基或者羧基还原而变换成醇的试剂，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钙、硼氢化锌、氢化铝锂、氢化铝钠、氢化二异丁基铝等。
工序14采用与制造方法2中的工序8相同的手法，可以将化合物(16)变换成化合物(17)。或者，在惰性溶剂中，相对于市售化合物或者公知化合物(6)，控制还原剂的摩尔当量、反应时间、反应温度等使进行反应，由此也可以直接得到化合物(17)(参照新实验化学讲座，第15卷，氧化与还原[II]，1977年，丸善株式会社)。其中还原剂是指能将酰基或者羧基还原而变换成甲酰基的试剂，例如氢化二异丁基铝、氢化铝钠等。
工序15采用与制造方法2中的工序9相同的手法，可以将化合物(17)变换为化合物(18)。
工序16采用与制造方法2中的工序8相同的手法，可以将化合物(18)变换为化合物(19)。
工序17采用与制造方法2中的工序7相同的手法，可以从化合物(4)和羰基化合物(17)或(19)变换成合成前体(20)。
工序18采用与制造方法1中的工序4相同的手法，可以将化合物(20)变换为本发明化合物(V-II)。
工序19采用本领域技术人员公知的各种有机合成手法[参照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，INC.]除去化合物(20)的羧基的保护基R4a，由此可得到本发明化合物(V-II)。
本发明化合物(V-IV)可以从合成前体(29)制得。另外，合成前体(29)可以通过使胺化合物(4)和羰基化合物(26)或(28)进行还原氨基化反应而制造。
[化14]
式中，M和R4b与前述同义。
A7表示C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)或者化学键。
P3表示叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、乙酰基、苯甲酰基或者苄基等本领域技术人员公知的羟基的保护基[参照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，INC.]。
X3表示卤原子、三氟甲磺酰氧基等离去基团。
工序20对于市售化合物或者公知化合物(21)，通过采用本领域技术人员公知的各种有机合成手法[参照Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley & Sons，INC.]，用保护基P3来保护一方的羟基，由此可得到化合物(22)。
工序21X3表示卤原子时，在惰性溶剂中，在三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦等存在下，采用溴、草酰氯等卤化剂使化合物(22)的羟基进行卤化反应，或者，在惰性溶剂中或者无溶剂存在下，在存在碱或不存在碱的情况下，通过使用亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、氧基氯化磷等卤化剂进行卤化反应，从而可得到化合物(23)。或者，在X3表示三氟甲磺酰氧基时，在惰性溶剂中，存在碱或不存在碱的情况下，通过使化合物(22)的羟基与三氟甲磺酰化剂进行反应，从而可得到化合物(23)。其中三氟甲磺酰化剂是指例如三氟甲磺酸酐、N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)等[参照ComprehensiveOrganic Transformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。
工序22在惰性溶剂中，在过渡金属催化剂和碱存在下，通过使化合物(23)与一氧化碳和R4bOH反应，可得到化合物(24)[参照Comprehensive Organic Transformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。其中过渡金属催化剂是指例如0价的钯试剂，可以使用乙酸钯(II)等2价的钯以及三苯基膦、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)等配位体在反应系统内制备。或者，还可以直接使用四(三苯基膦)钯(0)等0价的钯试剂。
工序23采用与制造方法1中的工序4相同的手法，可以将化合物(24)变换成化合物(25)。
工序24采用与制造方法2中的工序8相同的手法，可以将化合物(25)变换成化合物(26)。或者，在惰性溶剂中，对于化合物(24)，控制还原剂的摩尔当量、反应时间、反应温度等使进行反应，由此可以直接得到化合物(26)(参照新实验化学讲座，第15卷，氧化与还原[II]，1977年，丸善株式会社)。其中还原剂是指能将酰基或者羧基还原而变换成甲酰基的试剂，例如氢化二异丁基铝、氢化铝钠等。
工序25采用与制造方法2中的工序9相同的手法，可以将化合物(26)变换成化合物(27)。
工序26采用与制造方法2中的工序8相同的手法，可以将化合物(27)变换成化合物(28)。
工序27采用与制造方法2中的工序7相同的手法，可以从化合物(4)和羰基化合物(26)或(28)变换成合成前体(29)。
工序28采用本领域技术人员公知的各种有机合成手法[参照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，INC.]，来除去羟基的保护基P3，由此可得到本发明化合物(V-IV)。
〔制造方法4〕 通过使用如下述的本领域技术人员公知的各种有机合成手法来进行官能基变换等，可以进一步将本发明化合物(I-I)变换成本发明化合物(I-III)。
[化15]
式中，R1’与R1同义。但R1’表示与R1不同的官能基。
工序29本发明化合物(I-I)，可以通过使用本领域技术人员公知的各种有机合成手法将R1变换为R1’，从而进一步变换成本发明化合物(I-III)。[参照Comprehensive Organic Transformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。将R1变换为R1’的详细合成例如[化14]至[化19]所示。
通过使本发明化合物(V-II)与式R5-X2表示的化合物进行烷基化反应，可以进一步变换成本发明化合物(V-V)。另外，通过使本发明化合物(V-IV)与式R6-X2表示的化合物进行烷基化反应，可以进一步变换成本发明化合物(V-VI)。
[化16]
式中，R5、A6、A7和X2与前述同义。
当A7为C1-6亚烷基(此处，该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代)时，R6与R5同义；当A7为化学键时，R6为Z4-A5-基。
工序30采用与制造方法1中的工序5相同的手法，可以将本发明化合物(V-II)变换成本发明化合物(V-V)。
工序31采用与制造方法1中的工序5相同的手法(其中，使用式R6-X2表示的化合物代替式R5-X2表示的化合物)，可以将本发明化合物(V-IV)变换成本发明化合物(V-VI)。
本发明化合物(V-II)通过进行如下所示的官能基变换，可以进一步变换成本发明化合物(V-VII)、(V-VIII)和(V-IX)。
[化17]
式中，A6、P3和X2与前述同义。
R7a和R7b分别独立地表示C1-6烷基或者氢原子。其中，R7a和R7b可以一起键合形成杂环基。
工序32采用与制造方法1中的工序5相同的手法(其中，使用式P3O-A3-X2表示的化合物代替式R5-X2表示的化合物)，可以将本发明化合物(V-II)变换成本发明化合物(V-VII)。
工序33采用与制造方法3中的工序28相同的手法，将本发明化合物(V-VII)变换成本发明化合物(V-VIII)。
工序34采用与制造方法1中的工序6相同的手法，将本发明化合物(V-VIII)变换成化合物(30)。
工序35采用与制造方法1中的工序3相同的手法，使化合物(30)与化合物(31)反应，由此可以得到本发明化合物(V-IX)。
本发明化合物(V-II)可以通过本领域技术人员公知的氧化反应[参照Oxidations in Organic Chemistry，1990年，American ChemicalSociety]进一步变换成本发明化合物(V-X)。另外，通过使本发明化合物(V-X)与化合物(32)进行还原氨基化反应，可以进一步变换成本发明化合物(V-XI)。
[化18]
式中，A6与前述同义。
R8a和R8b分别独立表示氢原子、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被C3-6环烷基取代)或者Z2-A3-基。但是，R8a和R8b中的任一个为Z2-A3-基时，另一个的取代基为氢原子或者C1-6烷基。此外，R8a和R8b可以一起键合形成杂环基{此处，该杂环基被羟基、C1-6烷基(此处，该C1-6烷基任选被羟基或氨基取代)或氨基取代}。
工序36采用与制造方法2中的工序8相同的手法，可以将本发明化合物(V-II)变换成本发明化合物(V-X)。或者，在惰性溶剂中，对于化合物(20)，控制还原剂的摩尔当量、反应时间、反应温度等使进行反应，由此可以直接导出本发明化合物(V-X)(参照新实验化学讲座，第15卷，氧化与还原[II]，1977年，丸善株式会社)。其中还原剂是指能将酰基或者羧基还原而变换成甲酰基的试剂，例如氢化二异丁基铝、氢化铝钠等。
工序37采用与制造方法2中的工序7相同的手法，可以将本发明化合物(V-X)变换成本发明化合物(V-XI)。另外，在R8a和R8b上具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以在这些基团上导入本领域技术人员公知的保护基P1、P2或P3(P1、P2和P3与前述同义)。这时，在还原氨基化反应之后，根据需要可以通过采用本领域技术人员公知的各种有机合成手法[参照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，INC.]除去该保护基，从而变换成本发明化合物(V-XI)。
本发明化合物(V-XII)，通过使Wittig试剂或Horner-Emmons试剂反应，可以变换成萘环基上取代基碳链增长的本发明化合物(V-XIII)。
[化19]
式中，R9表示C1-6烷氧基、R4aO2C-基或者1，3-二氧戊环等的甲酰基的保护体等。
A8a和A8b分别独立地表示C1-4亚烷基(此处，该C1-4亚烷基任选被C1-6烷基取代)或者化学键。其中，从A8a至A8b的碳原子总数为6以下。
X4表示Wittig试剂或者Horner-Emmons试剂中所用的基团(磷盐或者亚磷酸二酯等)。
工序38在惰性溶剂中，碱存在下，使本发明化合物(V-XII)与Wittig试剂或者Horner-Emmons试剂(33)反应，可以获得烯烃化合物(34)[参照Comprehensive Organic Transformations，1989年，VCHPublishers，INC.]。
工序39在惰性溶剂中，过渡金属催化剂存在下，通过对烯烃化合物(34)进行加氢，可以得到本发明化合物(V-XIII)[参照Comprehensive Organic Transformations，1989年，VCH Publishers，INC.]。其中过渡金属催化剂是指例如钯活性碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂(IV)、拉尼镍等。
化合物(34)中，A8b表示化学键且R9表示C1-6烷氧基的化合物(35)可以如下述那样变换成本发明化合物(V-XIV)和(V-XV)。
[化20]
式中，A8a与前述同义。
R10表示C1-6烷基。
工序40采用本领域技术人员公知的各种水解反应[参照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，INC.]，可以将化合物(35)变换成本发明化合物(V-XIV)。
工序41采用与制造方法1中的工序4相同的手法，可以将本发明化合物(V-XIV)变换成本发明化合物(V-XV)。
通过使本发明化合物(V-III)与化合物(36)进行酰胺化反应，可以变换成本发明化合物(V-XVI)。
[化21]
式中，A6为化学键。
工序42采用与制造方法1中的工序1相同的手法，可以从本发明化合物(V-III)和化合物(36)变换成本发明化合物(V-XVI)。
〔制造方法5〕 本发明化合物(I-I)和(I-II)可以通过使胺化合物(39)或(39-1)和化合物(2)进行酰胺化反应而制造。
[化22]
式中，B1、P1、X1和X2与前述同义。
工序43采用与制造方法1中的工序3相同的手法，通过使胺化合物(37)和化合物(5)进行反应，从而可以得到化合物(38)。
工序44采用与制造方法2中的工序7相同的手法，通过使胺化合物(37)和化合物(10)进行反应，从而可以得到化合物(38-1)。
工序45采用与制造方法1中的工序2相同的手法，可以将化合物(38)或(38-1)变换成胺化合物(39)和(39-1)。此外在化合物(37)中，P1为氢原子的情况下，进行与工序43或工序44相同的反应，可以直接得到化合物(39)和(39-1)。
工序46采用与制造方法1中的工序1相同的手法，可以将胺化合物(39)和(39-1)变换成本发明化合物(I-I)和(I-II)。
进一步，采用本领域技术人员公知的各种有机合成手法，对存在于本发明化合物(I-I)的Cy上的取代基进行官能基变换，从而可以合成其它的本发明化合物。
制造方法2中，在制造本发明化合物(I-II)和(V-I)时所使用的、市场上未销售或未公知的羰基化合物(11)可以如下述制造。
[化23]
式中，A6、R4a、R4b、R5和X2与前述同义。
工序47采用与制造方法3中的工序13相同的手法，可以将化合物(6)变换成化合物(40)。
工序48采用与制造方法1中的工序5相同的手法，可以将化合物(40)变换成化合物(41)。
工序49采用与制造方法1中的工序4相同的手法，可以将化合物(41)变换成化合物(8)。
工序50采用与制造方法2中的工序8相同的手法，可以将化合物(8)变换成羰基化合物(11)。
此外例如，市场上未销售或未公知的羰基化合物(45)可以如下述制造。
[化24]
式中，A6、A8a、A8b、R5、R9和X4与前述同义。
工序51采用与制造方法4中的工序38相同的手法，通过使化合物(42)与Wittig试剂或Horner-Emmons试剂(33)反应，可以得到化合物(43)。
工序52在化合物(43)中，A8b表示化学键且R9表示C1-6烷氧基的化合物，可以通过与制造方法4中的工序40相同的手法而变换成羰基化合物(44)。
〔制造方法6〕 本发明化合物(I-IV)和(V-XVII)可以通过对本发明化合物(I-I)和(V-I)的哌啶的氮原子进行氧化而制造。
[化25]
工序53在惰性溶剂中，通过使本发明化合物(I-I)和(V-I)与本领域技术人员公知的叔胺氧化剂[参照Oxidations in Organic Chemistry，1990年，American Chemical Society]进行反应，可以得到作为哌啶N-氧化物的本发明化合物(I-IV)和(V-XVII)。其中，本领域技术人员公知的氧化剂是指例如3-氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、钒或者钼催化剂存在下的叔丁基氢过氧化物等。
本发明化合物(I)形成盐，将其用作药品时，其优选为药学上允许的盐。作为药学上允许的盐，例如可使用盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐等与各种无机酸的盐；或者乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等与各种有机酸的盐，但并不限于这些盐。
另外，作为药学上允许的盐，可列举与无机碱的盐以及与有机碱的盐等。作为与无机碱的盐的优选例，例如可列举碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)、铝盐和铵盐等。作为与有机碱的盐的优选例，例如可列举三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N，N-二苄基乙二胺等。
本发明化合物(I)包括光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体时，作为本发明的化合物包含单一的化合物及其混合物。另外，本发明化合物(I)形成水合物或者溶剂合物时，它们也包含在本发明的范围内。此外，本发明化合物(I)可以用同位素(例如D、3H、13C、14C、15N、35S、125I等)标记。
本发明的MCH受体拮抗剂和药物组合物，可以通过将各本发明化合物(I)或药学上允许的盐直接或者与药理学上允许的载体一起按照本身公知的方法进行制剂而制造。作为药理学上允许的载体，可以使用作为制剂原料常用的各种有机或无机载体物质，例如可列举固形制剂中的赋形剂(例如乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酐等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态硅石等)、结合剂(例如结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素等)；或者液体制剂中的溶剂(例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油等)、助溶剂(例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等)、混悬剂(例如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂；或者例如聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素等亲水性高分子等)、等渗剂(例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等)、缓冲剂(例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等)、无痛剂(例如苄基醇等)等。另外，在制剂时，根据需要还可以使用防腐剂(例如对氧基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄基醇、苯乙基醇、脱氢乙酸、山梨酸等)、抗氧化剂(例如亚硫酸盐、抗坏血酸等)、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等。
本发明的MCH受体拮抗剂和药物组合物可以口服给药或者胃肠外给药(例如静脉、局部、直肠给药等)。其给药剂型例如片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片)、散剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液体制剂、注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂等)、外用剂(例如鼻腔给药制剂、经皮制剂、软膏剂、霜剂等)、栓剂(例如直肠栓剂、膣栓剂等)、缓释剂(例如缓释性微胶囊等)、丸剂、点滴剂等，这些均可以根据常用的制剂技术(例如第15改正日本药局方中记载的方法等)进行制造。
本发明的MCH受体拮抗剂和药物组合物的给药量，可以根据给药对象、给药途径、疾病、患者的年龄、体重和症状而适当选择。例如对成人患者进行治疗时，其给药量为每天1～2000mg，该量可以一天一次性给药或者分为数次给药。
使用MCH受体拮抗剂作为药物组合物的活性成分时，其不仅可以用于人，还可以用于除人以外的其它哺乳动物类。例如根据动物健康管理领域的最新进展，可以将MCH受体拮抗剂用于家畜(例如猫、狗等)肥胖症的治疗，还可以将MCH受体拮抗剂用于疾病或障碍尚不明确的其它家畜(例如牛、鸡、鱼等食用动物)。
[实施例] 通过下述实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定，而且还可以在不脱离本发明范围的范围内进行变化。
实施例中所说的“室温”表示0℃～40℃的温度。采用柱色谱法进行精制时的“硅胶60N”和“Chromatorrex NH”分别使用由关东化学和Fuji Silysia销售的色谱柱。使用PTLC进行精制时的TLC，使用Merck公司销售的Silica gel 60F254。
实施例中记载的各仪器数据由以下的测定机器进行测定。
MS谱岛津LCMS-2010EV、micromass Platform LC或者micromass GCT NMR谱600MHz(JNM-ECA600、日本电子)、300MHz(INOVA300，Varian Inc.)或者200MHz(GEMINI2000/200，VarianInc.) 实施例中的化合物名称通过ACD/Name(ACD/Labs 8.00，AdvancedChemistry Development Inc.)进行命名。
实施例中使用的简称如下。
AcOH(乙酸)、APCI(大气压化学电离)、brs(宽单峰)、BuLi(丁基锂)、CBr4(四溴化碳)、CDCl3(氘代氯仿)、CHCl3(氯仿)、CI(化学电离)、d(双重峰)、d d(双二重峰)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)、dppp[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]、d t(双三重峰)、EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]、EI(电离)、ESI(电喷洒电离)、EtI(碘化乙基)、EtMgBr(溴化乙基镁)、Et3N(三乙胺)、Et2O(二乙基醚)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、FAB(高速原子冲击)、free(游离体)、H(质子)、HBr(氢溴酸)、HCl(氯化氢或者盐酸)、H2O(水)、H2O2(过氧化氢)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、Hz(赫兹)、IPA(异丙醇)、J(耦合常数)、K2CO3(碳酸钾)、KH(氢化钾)、KOtBu(叔丁氧基钾)、LiAlH4(氢化铝锂)、LiOH(氢氧化锂)、m(多重峰)、MeI(碘化甲基)、MeMgBr(溴化甲基镁)、MeNH2(甲基胺)、Me2NH(二甲基胺)、MeOH(甲醇)、MeOH-d3(氘代甲醇)、MgSO4(硫酸镁)、MnO2(二氧化锰)、MS(质量分析)、MsCl(氯化甲磺酰)、NaBH4(硼氢化钠)、NaH(氢化钠)、NaHCO3(碳酸氢钠)、Na2SO4(硫酸钠)、NH4Cl(氯化铵)、NMR(核磁共振分光法)、NaBH3CN(氰基硼氢化钠)、NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠)、NaOH(氢氧化钠)、Pd/C(钯活性碳)、Pd(OAc)2[乙酸钯(II)]、PPh3(三苯基膦)、PTLC(制备型薄层色谱法)、Py(吡啶)、q(四重峰)、s(单峰)、salt(盐)、t(三重峰)、TBAI(碘化四丁基铵)、TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)、TFA(三氟乙酸)、Tf2O(三氟甲磺酸酐)、THF(四氢呋喃)、v/v(体积/体积) 实施例13-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺盐酸盐的合成 工序1-1在氮气氛围下，在冰冷却下，向LiAlH4(81.6g)的THF(1.25L)悬浊液中，加入萘-2，7-二甲酸二甲酯(250g)的THF(2.50L)溶液，升温至室温。搅拌1小时后，再次进行冰冷却，加入Na2SO4·10H2O，在室温下搅拌15分钟。对反应液进行硅藻土(セライト)过滤，用加热的THF(12.0L)洗净后，在减压下浓缩滤液。向所得的粗体中加入CHCl3(1.00L)搅拌10分钟后，滤取固体，得到萘-2，7-二基二甲醇(151g，无色固体)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)4.66(d，J＝5.7Hz，4H)，5.31(t，J＝5.7Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H)，7.73-7.88(m，4H)；EI MS m/z188，M+. 工序1-2在氮气氛围下，向60％油性NaH(38.5g)的DMSO(800mL)悬浊液中滴加工序1-1中所得的化合物(181g)的DMSO(800mL)溶液。在室温下搅拌30分钟后，滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(160g)，在相同温度下搅拌22小时。向反应液中加入H2O(1.50L)，用EtOAc(1.50L，500mL，500mL)萃取3次。合并有机层，用H2O(500mL)洗涤，用MgSO4干燥后，减压下浓缩。向残渣中加入CHCl3(1.00L)，搅拌1小时后，滤取固体，作为原料回收得到萘-2，7-二基二甲醇(58.8g，无色固体)。在减压下浓缩滤液后，用柱色谱法(硅胶60N，流动相MeOH/CHCl3＝1/99～5/95；v/v)对残渣进行精制。将所得的粗体溶于EtOAc(1.00L)，用H2O(1.00L)洗涤4次。用MgSO4干燥有机层之后，减压下浓缩滤液，得到{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲醇(83.6g，黄色油状)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.41(s，3H)，3.56-3.70(m，4H)，4.74(s，2H)，4.85(d，J＝6.2Hz，2H)，7.47(dt，J＝8.4，1.8Hz，2H)，7.68-7.91(m，4H)；ESI MS m/z 269，(M+Na)+. 工序1-3向工序1-2中所得的化合物(83.5g)的CHCl3(1.25L)溶液中加入MnO2(295g)，在室温下搅拌4小时。对反应液进行硅藻土过滤后，减压下浓缩滤液，得到7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘甲醛(82.3g，淡黄色油状)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.42(s，3H)，3.58-3.66(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，4.77(s，2H)，7.65(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.82-8.01(m，4H)，8.33(d，J＝0.9Hz，1H)，10.16(s，1H)；ESI MS m/z 267，(M+Na)+. 工序1-4向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(78.0g)和3-甲氧基苯甲酸(65.2g)的DMF(780mL)悬浊液中加入Et3N(130mL)、HOBt·H2O(71.7g)和EDC·HCl(82.8g)，在室温下搅拌12小时。加入H2O(1.56L)，在水浴中搅拌1.5小时后，滤取固体，得到4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(126g，无色固体)。向由上述方法得到的化合物的EtOAc(900mL)悬浊液中加入4M HCl/EtOAc溶液(900mL)，在室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液之后，向残渣中加入CHCl3(2.00L)和2M NaOH水溶液(1.00L)，搅拌15分钟。在水层和有机层分离之后，用CHCl3(800mL)萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后进行减压浓缩，得到3-甲氧基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺(87.8g，淡黄色固体)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.30-1.52(m，2H)，1.97-2.12(m，2H)，2.75(dt，J＝12.0，2.4Hz，2H)，3.11(dt，J＝12.8，3.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.96-4.18(m，1H)，6.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98-7.07(m，1H)，7.21-7.38(m，3H)；ESI MS m/z 235，(M+H)+. 工序1-5向工序1-3中所得的化合物(52.8g)和工序1-4中所得的化合物(50.6g)的CHCl3溶液(530mL)中加入AcOH(13.6mL)和NaBH(OAc)3(68.7g)，室温下搅拌12小时。加入饱和NaHCO3水溶液后，将水层和有机层分离。用Na2SO4干燥有机层后，进行减压浓缩。向残渣中加入EtOAc(500mL)，搅拌1小时后，滤取固体，得到3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(76.1g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.61(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.23(t，J＝10.6Hz，2H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.63-3.67(m，4H)，3.84(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.73(s，2H)，5.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.45(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.76(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)；ESI MS m/z 463，(M+H)+. 工序1-6向工序1-5中所得的化合物(1.00g)的EtOAc(10.0mL)悬浊液中加入4M HCl/EtOAc溶液(1.10mL)，室温下搅拌5小时。滤取所生成的固体，得到标题化合物(1.06g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)2.12-2.18(m，2H)，2.46-2.56(m，2H)，2.81-2.89(m，2H)，3.40(s，3H)，3.51-3.57(m，2H)，3.58-3.61(m，2H)，3.65-3.68(m，2H)，3.82(s，3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.31(s，2H)，4.73(s，2H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.31-7.32(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.78(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.84-7.87(m，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，12.65(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z463，[M(free)+H]+. 实施例23-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺氢溴酸盐的合成 向工序1-5中所得的化合物(1.00g)的EtOAc(10.0mL)悬浊液中加入48％HBr水溶液(730mg)，室温下搅拌2.5小时。滤取所生成的固体，得到标题化合物(1.09g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)2.18-2.24(m，2H)，2.53-2.63(m，2H)，2.93-3.01(m，2H)，3.43(s，3H)，3.58-3.64(m，4H)，3.68-3.71(m，2H)，3.84(s，3H)，4.26-4.34(m，1H)，4.37(d，J＝5.0Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.28-7.33(m，3H)，7.59-7.62(m，1H)，7.82(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.87-7.90(m，2H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，11.62(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 463，[M(free)+H]+. 实施例37-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘甲酸甲基酯的合成 工序3-1在氮气氛围下，向萘-2，7-二甲酸二甲基酯(100g)的THF(1.60L)溶液中加入NaBH4(30.9g)，然后加热至60℃。滴加MeOH，加热回流6小时，进一步在室温下搅拌12小时。在冰冷却下，滴加浓盐酸(70.0mL)，搅拌30分钟，对生成的固体进行硅藻土过滤，减压下浓缩滤液。向残渣中加入EtOAc(2.00L)和CHCl3(500mL)，过滤所生成的固体。用H2O洗涤滤液，用MgSO4干燥后，进行减压浓缩。向所得的残渣中加入CHCl3(1.30L)，在室温下搅拌12小时后，过滤固体。减压下浓缩滤液，向残渣中加入CHCl3(1.00L)，搅拌1小时，得到固体A。再次在减压下浓缩滤液，同样操作得到固体B。减压下浓缩滤液后，用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝1/99～4/96；v/v)对残渣进行精制，得到固体C。合并固体A、B、C，得到7-(羟甲基)-2-萘甲酸甲基酯(57.2g，无色固体)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.87(brs，1H)，3.98(s，3H)，4.89(s，2H)，7.60(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.82-7.94(m，3H)，8.05(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.59(s，1H)；ESI MS m/z 239，(M+Na)+. 工序3-2向工序3-1中所得的化合物(57.1g)的甲苯(1.38L)悬浊液中加入MnO2(184g)，加热回流30分钟。冷却至室温，对反应液进行硅藻土过滤。减压下浓缩滤液，得到7-甲酰基-2-萘甲酸甲基酯(52.2g，无色固体)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)4.02(s，3H)，7.92-8.02(m，2H)，8.07(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.76(s，1H)，10.19(s，1H)；EI MS m/z 214，M+. 工序3-3使用与工序1-5相同的手法，从工序3-2中所得的化合物(52.1g)和工序1-4中所得的化合物(59.8g)得到标题化合物(92.3g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-1.62(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.24(t，J＝11.0Hz，2H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.84(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98-4.06(m，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.24(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.60(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.82-7.87(m，3H)，8.02(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)；ESIMS m/z 433，(M+H)+. 实施例4N-(1-{[7-(羟甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 使用与工序1-1相同的手法，从工序3-3中所得的化合物(91.0g)得到标题化合物(74.5g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-1.62(m，2H)，1.78(brs，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，2H)，2.23(t，J＝11.0Hz，2H)，2.85-2.92(m，2H)，3.67(s，2H)，3.84(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.85(s，2H)，5.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.47(dd，J＝18.1，8.5Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.76-7.84(m，3H)；ESI MS m/z 403，(M-H)-. 实施例5N-{1-[(7-甲酰基-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 使用与工序1-3相同的手法，从实施例4中所得的化合物(35.0g)得到标题化合物(34.7g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.57-1.66(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，2.87-2.94(m，2H)，3.71(s，2H)，3.84(s，3H)，3.99-4.07(m，1H)，5.96(d，J＝7.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90-7.94(m，3H)，8.31(s，1H)，10.15(s，1H)；ESI MS m/z 403，(M+H)+. 实施例63-氯-N-(1-{[7-(乙氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺的合成 工序6-1使用与工序1-2相同的手法，从工序1-1中所得的化合物(2.34g)和EtI(1.94g)得到[7-(乙氧基甲基)-2-萘基]甲醇(1.03g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.79(brs，1H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.84(s，2H)，7.41-7.51(m，2H)，7.73-7.86(m，4H)；ESI MS m/z 239，(M+Na)+. 工序6-2使用与工序3-2相同的手法，从工序6-1中所得的化合物(980mg)得到7-(乙氧基甲基)-2-萘甲醛(580mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，4.71(s，2H)，7.64(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.84-8.00(m，4H)，8.33(s，1H)，10.16(s，1H)；CI MS m/z 215，(M+H)+. 工序6-3在冰冷却下，向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(35.0g)的CHCl3(350mL)溶液中加入Et3N(122mL)、3-氯-4-氟苯甲酰基氯(37.1g)，在相同温度下，搅拌1.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液，用CHCl3萃取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，得到4-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(62.0g)。向所得化合物的EtOAc(300mL)悬浊液中加入4M HCl/EtOAc溶液(300mL)，室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入1M NaOH水溶液(300mL)，用CHCl3萃取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。将残渣混悬在EtOAc/己烷(200mL，1/1；v/v)中，搅拌1小时后，滤取固体，得到3-氯-4-氟-N-哌啶-4-基苯甲酰胺(37.7g，无色固体)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.30-1.53(m，2H)，1.94-2.12(m，2H)，2.75(td，J＝12.0，2.4Hz，2H)，3.12(dt，J＝12.6，3.7，3.4Hz，2H)，3.93-4.17(m，1H)，5.87-6.09(m，1H)，7.19(t，J＝8.6Hz，1H)，7.59-7.70(m，1H)，7.83(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)；ESI MS m/z 257，(M+H)+. 工序6-4采用与工序1-5相同的手法，从工序6-2中所得的化合物(300mg)和工序6-3中所得的化合物(300mg)得到标题化合物(457mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，1.53-1.62(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，2.22(t，J＝10.8Hz，2H)，2.89(d，J＝11.0Hz，2H)，3.58(q，J＝6.9Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.95-4.02(m，1H)，4.66(s，2H)，5.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(t，J＝8.5Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.69-7.83(m，5H)；ESI MS m/z 455，(M+H)+. 实施例73-氟-4-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成 工序7-1采用与工序6-1相同的手法，从工序3-1中所得的化合物(19.0g)和MeI(18.7g)得到7-(甲氧基甲基)-2-萘甲酸甲基酯(12.7g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.45(s，3H)，3.98(s，3H)，4.64(s，2H)，7.57(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.80-7.93(m，3H)，8.05(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.60(s，1H)；ESI MS m/z 253，(M+Na)+. 工序7-2采用与工序1-1相同的手法，从工序7-1中所得的化合物(11.5g)得到[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲醇(9.68g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.74(brs，1H)，3.43(s，3H)，4.63(s，2H)，4.87(s，2H)，7.45(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝4.0，1.8Hz，1H)，7.74-7.88(m，4H)；ESI MS m/z 225，(M+Na)+. 工序7-3采用与工序3-2相同的手法，从工序7-2中所得的化合物(9.66g)得到7-(甲氧基甲基)-2-萘甲醛(8.65g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.47(s，3H)，4.65(s，2H)，7.62(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.84-7.97(m，4H)，8.32(s，1H)，10.16(s，1H)；EI MS m/z223，(M+Na)+. 工序7-4采用与工序1-5相同的手法，从工序7-3中所得的化合物(8.55g)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(7.13g)得到(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(10.1g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.37-1.56(m，2H)，1.44(s，9H)，1.82-2.00(m，2H)，2.13(dt，J＝11.4，2.2Hz，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.40-3.55(m，1H)，3.43(s，3H)，3.63(s，2H)，4.35-4.49(m，1H)，4.62(s，2H)，7.37-7.51(m，2H)，7.66-7.87(m，4H)；ESI MS m/z 407，(M+Na)+. 工序7-5在冰冷却下，向工序7-4中所得的化合物(10.1g)的EtOAc(100mL)溶液中加入4M HCl/EtOAc溶液(100mL)，在室温下搅拌14小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入1M NaOH水溶液后，用CHCl3萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥之后，在减压下浓缩，得到1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-胺(7.44g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.21-1.35(m，2H)，1.34-1.44(m，2H)，1.77(d，J＝12.8Hz，2H)，2.05(t，J＝10.8Hz，2H)，2.59-2.69(m，1H)，2.85(d，J＝11.9Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.63(s，2H)，4.60(s，2H)，7.41(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.73(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)；ESI MS m/z 285，(M+H)+. 工序7-6向工序7-5中所得的化合物(250mg)的DMF(5.00mL)溶液中加入3-氟-4-甲氧基苯甲酸(179mg)、Et3N(300μL)、HOBt·H2O(202mg)和EDC·HCl(202mg)，室温下搅拌15小时。加入H2O，用CHCl3萃取3次，合并有机层并用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝0/100～3/97；v/v)对残渣进行精制。将所得固体混悬在Et2O中，搅拌2小时后，滤取固体，得到标题化合物(252mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.61(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，2.19-2.25(m，2H)，2.86-2.92(m，2H)，3.42(s，3H)，3.66(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95-4.03(m，1H)，4.61(s，2H)，5.81-5.85(m，1H)，6.96(t，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)；ESI MS m/z 437，(M+H)+. 采用与实施例7相同的手法，得到实施例8至实施例21的化合物。
[表1-1] [表1-2] [表1-3] 实施例22N-[1-({7-[(环丙基甲氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 采用与工序1-2相同的手法，从实施例4中所得的化合物(250mg)和(溴甲基)环丙烷(92.0mg)得到标题化合物(116mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)0.19-0.22(m，2H)，0.52-0.57(m，2H)，1.08-1.16(m，1H)，1.56-1.68(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，2.22-2.30(m，2H)，2.87-2.96(m，2H)，3.34(d，J＝6.9Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.84(s，3H)，3.99-4.07(m，1H)，4.69(s，2H)，5.93-5.98(m，1H)，7.02(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.73(s，1H)，7.75(s，1H)，7.79(t，J＝8.3Hz，2H)；ESI MS m/z 459，(M+H)+. 采用与实施例22相同的手法，得到实施例23至实施例34的化合物。
[表2-1] [表2-2] [表2-3] 实施例35N-[1-({7-[(2-羟基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 工序35-1采用与工序1-2相同的手法，从工序1-1中所得的化合物(13.8g)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(15.3g)得到(7-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲醇(10-7g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.33-1.95(m，6H)，3.37-3.60(m，2H)，3.59-3.77(m，2H)，3.79-3.96(m，2H)，4.61-4.70(m，1H)，4.75(s，2H)，4.85(s，2H)，7.47(dd，J＝8.4，1.8Hz，2H)，7.74-7.86(m，4H)；ESI MS m/z339，(M+Na)+. 工序35-2采用与工序1-3相同的手法，从工序35-1中所得的化合物(10.7g)得到7-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}-2-萘甲醛(3.65g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.45-1.95(m，6H)，3.44-3.59(m，1H)，3.62-3.78(m，3H)，3.81-4.00(m，2H)，4.67(dd，J＝4.0，3.1Hz，1H)，4.79(s，2H)，7.65(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.85-8.01(m，4H)，8.32(s，1H)，10.16(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 337，(M+Na)+. 工序35-3采用与工序1-5相同的手法，从工序35-2中所得的化合物(3.64g)和工序1-4中所得的化合物(2.71g)得到实施例32中所得的化合物(5.27g)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.48-1.68(m，6H)，1.70-1.77(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，1.99-2.05(m，2H)，2.23(t，J＝11.0Hz，2H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，3.47-3.51(m，1H)，3.62-3.72(m，5H)，3.82-3.93(m，5H)，3.97-4.05(m，1H)，4.65(t，J＝3.7Hz，1H)，4.72(d，J＝12.4Hz，1H)，4.76(d，J＝12.4Hz，1H)，5.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.71(s，1H)，7.76(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z533，(M+H)+. 工序35-4在50℃下，将实施例32中所得的化合物(4.96g)的AcOH(84.0mL)、THF(42.0mL)和H2O(21.0mL)混合溶液搅拌2.5天。减压下浓缩反应液之后，向残渣中加入CHCl3和饱和NaHCO3水溶液。将有机层与水层分离，用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝2/98～5/95；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(3.54g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.51-1.62(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.08(brs，1H)，2.22(t，J＝10.8Hz，2H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，3.62-3.65(m，2H)，3.66(s，2H)，3.78(t，J＝4.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.95-4.06(m，1H)，4.72(s，2H)，5.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.43(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.75(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 449，(M+H)+. 实施例363-甲氧基-N-[1-({7-[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 在氮气氛围下，在冰冷却下，向实施例35中所得的化合物(322mg)的THF(6.40mL)溶液中加入Et3N(150μL)和MsCl(123mg)，在室温下搅拌45分钟。加入饱和NaHCO3水溶液、H2O和EtOAc，将水层与有机层分离。用Na2SO4干燥有机层后，在减压下浓缩。在室温下，向所得的残渣的DMF(4.40mL)溶液中加入NaHCO3(60.0mg)和吡咯烷(51.0mg)，搅拌1小时。进一步在80℃下搅拌18小时。向反应液中加入H2O，用EtOAc萃取2次。合并有机层并用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩。对于残渣，用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝10/90～90/10；v/v)、接着用(ChromatorrexNH、流动相MeOH/CHCl3＝0/100～1/99；v/v)依次精制，得到标题化合物(89mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.64(m，2H)，1.75-1.80(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.23(t，J＝10.8Hz，2H)，2.52-2.60(m，4H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，3.63(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.84(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.70(s，2H)，5.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(ddd，J＝8.3，2.8，0.9Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)，7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 502，(M+H)+. 实施例37N-{1-[(7-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 采用与实施例36相同的手法，从实施例35中所得的化合物(1.00g)和2M Me2NH/THF溶液(1.12mL)得到标题化合物(58.0mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-1.61(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.22(t，J＝11.0Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.88(d，J＝11.0Hz，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.84(s，3H)，3.98-4.05(m，1H)，4.69(s，2H)，5.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.46(ddd，J＝14.4，8.3，1.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 476，(M+H)+. 实施例38N-[1-({7-[(二甲基氨基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 采用与工序1-5相同的手法，从实施例5中所得的化合物(250mg)和5.6M Me2NH/EtOH(125μL)得到标题化合物(97.0mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-1.71(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.30(s，6H)，2.86-2.93(m，2H)，3.60(s，2H)，3.67(s，2H)，3.84(s，3H)，3.98-4.05(m，1H)，5.92-5.96(m，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.46(t，J＝8.3Hz，2H)，7.70(s，2H)，7.78(dd，J＝8.5，2.1Hz，2H)；ESI MS m/z 432，(M+H)+. 采用与实施例38相同的手法，得到实施例39至实施例62的化合物。
[表3-1] [表3-2] [表3-3] [表3-4] [表3-5] 实施例633-甲氧基-N-{1-[(7-{[(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺3盐酸盐的合成 工序63-1采用与工序1-5相同的手法，使用实施例5中所得的化合物(500mg)和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(293mg)，得到4-[({[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]甲基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(560mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.04-1.14(m，2H)，1.41(s，9H)，1.45-1.65(m，3H)，1.67-1.73(m，2H)，1.97-2.03(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，2.52(d，J＝6.4Hz，2H)，2.60-2.72(m，2H)，2.84-2.90(m，2H)，3.64(s，2H)，3.82(s，3H)，3.91(s，2H)，3.95-4.17(m，3H)，5.91-5.95(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.68(s，1H)，7.68(s，1H)，7.75(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)；ESI MS m/z 601，(M+H)+. 工序63-2在冰冷却下，向工序63-1中所得的化合物(545mg)的EtOAc(5.00mL)悬浊液中加入4M HCl/EtOAc溶液(5.00mL)，在室温下搅拌3小时。滤取所生成的固体，得到标题化合物(518mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，δ)1.32-1.42(m，2H)，1.88-2.00(m，5H)，2.01-2.10(m，2H)，2.76-2.87(m，4H)，3.05-3.14(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.31-3.38(m，2H)，3.74-3.80(m，3H)，3.93-4.14(m，1H)，4.27-4.33(m，2H)，4.40-4.53(m，2H)，7.03-7.11(m，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.76-7.83(m，2H)，7.98-8.04(m，2H)，8.11-8.21(m，2H)，8.35-8.56(m，1H)，8.66-8.76(m，1H)，8.82-8.95(m，1H)，9.45-9.61(m，1H)，10.86-11.10(m，1H)；ESI MS m/z 501，[M(free)+H]+. 采用与实施例63相同的手法，得到实施例64至实施例70的化合物。
[表4-1] [表4-2] 实施例71N-{[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]甲基}-β-丙氨酸的合成 在室温下，向实施例62中所得的化合物(311mg)的THF(3.10mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(1.38mL)，在室温下搅拌1小时。向反应悬浊液中加入MeOH(3.10mL)，在室温下再搅拌1小时。减压下浓缩有机溶剂，在冰冷却下使用1M HCl调节pH＝1。用CHCl3洗涤2次后，向水层中加入6M NaOH水溶液，调节pH＝7，在室温下搅拌1小时。滤取所生成的固体，用H2O洗涤。在室温下，向所得的固体中加入IPA，搅拌1小时。滤取固体，用IPA洗涤，得到标题化合物(212mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，δ)1.53-1.62(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，2.06(t，J＝11.0Hz，2H)，2.41(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81-2.86(m，2H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.70-3.78(m，1H)，3.76(s，3H)，4.04(s，2H)，7.02-7.05(m，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.82-7.88(m，3H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)；ESI MS m/z476，(M+H)+. 实施例724-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 工序72-1采用与工序1-5相同的手法，从工序1-3中所得的化合物(33.5g)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(27.5g)得到[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(62.9g，黄色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.38-1.49(m，2H)，1.43(s，9H)，1.90(d，J＝11.0Hz，2H)，2.08-2.17(m，2H)，2.78-2.88(m，2H)，3.38(s，3H)，3.43-3.53(m，1H)，3.55-3.60(m，2H)，3.62(s，2H)，3.63-3.66(m，2H)，4.39-4.46(m，1H)，4.72(s，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.69(s，1H)，7.73-7.83(m，3H)；ESI/APCI MS m/z 429，(M+H)+. 工序72-2采用与工序7-5相同的手法，从工序72-1中所得的化合物(62.9g)得到1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-胺(43.8g，黄色油状)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.35-1.43(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.62-2.68(m，1H)，2.81-2.88(m，2H)，3.40(s，3H)，3.56-3.60(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，3.63(s，2H)，4.72(s，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.69(s，1H)，7.74(s，1H)，7.75-7.81(m，2H)；ESI/APCI MS m/z 329，(M+H)+. 工序72-3采用与工序7-6相同的手法，从工序72-2中所得的化合物(250mg)和4-甲氧基苯甲酸(139mg)得到标题化合物(104mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.51-1.62(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.18-2.26(m，2H)，2.85-2.91(m，2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.64-3.67(m，2H)，3.66(s，2H)，3.84(s，3H)，3.95-4.05(m，1H)，4.73(s，2H)，5.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.93(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.68-7.73(m，3H)，7.74-7.82(m，3H)；ESI/APCI MS m/z 463，(M+H)+. 采用与实施例72相同的手法，得到实施例73至实施例108的化合物。
[表5-1] [表5-2] [表5-3] [表5-4] [表5-5] [表5-6] [表5-7] [表5-8] 实施例1093-({[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]氨基}羰基)苯甲酸的合成 采用与实施例71相同的手法，从实施例76中所得的化合物(2.50g)得到标题化合物(2.41g，淡黄色无定形物)。
1H NMR(600MHz，MeOH-d3，δ)1.85-1.98(m，2H)2.17(d，J＝11.5Hz，2H)3.11(t，J＝11.5Hz，2H)3.36(s，3H)3.44-3.52(m，2H)3.56-3.62(m，2H)3.65-3.70(m，2H)4.08-4.17(m，1H)4.38(s，2H)4.72(s，2H)7.47-7.61(m，3H)7.86-8.03(m，5H)8.14(d，J＝7.8Hz，1H)8.42(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 477，(M+H)+。
实施例110N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-N′-甲基间苯二甲酰胺的合成 采用与工序7-6相同的手法，从实施例109中所得的化合物(260mg)和2M MeNH2/THF(475μL)得到标题化合物(116mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.67(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.22(t，J＝10.8Hz，2H)，2.86-2.94(m，2H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.40(s，3H)，3.56-3.60(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.67(s，2H)，3.96-4.07(m，1H)，4.73(s，2H)，6.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.28(brs，1H)，7.40-7.53(m，3H)，7.71(s，1H)，7.76(s，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.84-7.92(m，2H)，8.13(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 490，(M+H)+. 实施例111N′-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-N，N-二甲基间苯二甲酰胺的合成 采用与工序7-6相同的手法，从实施例109中所得的化合物(260mg)和Me2NH·HCl(77.0mg)得到标题化合物(112mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-1.64(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，2.22(t，J＝11.2Hz，2H)，2.85-2.92(m，2H)，2.96(s，3H)，3.12(s，3H)，3.40(s，3H)，3.56-3.61(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，3.66(s，2H)，3.96-4.05(m，1H)，4.73(s，2H)，6.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42-7.53(m，4H)，7.71(s，1H)，7.74-7.84(m，5H)；ESI/APCI MS m/z 504，(M+H)+. 实施例112N-{1-[(7-羟基-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 工序112-1在氮气氛围下，冰冷却下，向萘-2，7-二醇(25.0g)和咪唑(10.6g)的DMF(150mL)溶液中分两次加入TBSCl(21.2g)。在相同温度下搅拌2.5小时后，加入H2O，用Et2O萃取两次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥后，减压下浓缩。用柱色谱法(Chromatorrex NH、流动相EtOAc/己烷＝10/90～50/50；v/v)对残渣进行精制，得到7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-萘酚(23.2g，无色油状)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.24(s，6H)，1.01(s，9H)，5.23(s，1H)，6.87-6.97(m，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.01-7.04(m，1H)，7.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI MS m/z 273，(M-H)-. 工序112-2在氮气氛围下，冰冷却下，向工序112-1中所得的化合物(23.0g)的CHCl3(230mL)溶液中加入Py(9.94g)和Tf2O(28.4g)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入H2O，用CHCl3萃取三次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥后，减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相EtOAc/己烷＝0/100～10/90；v/v)对残渣进行精制，得到7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-萘基三氟甲磺酸酯(25.3g，无色油状)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.26(s，6H)，1.02(s，9H)，7.10-7.26(m，3H)，7.57-7.60(m，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)；ESI MS m/z 405，(M-H)-. 工序112-3向工序112-2中所得的化合物(25.1g)的DMSO(176mL)和MeOH(126mL)的混合溶液中加入Et3N(13.7g)、dppp(1.27g)和Pd(OAc)2(693mg)，在一氧化碳气氛下，在75℃下搅拌3小时。向反应液中加入H2O，用Et2O萃取3次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥后，减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相EtOAc/己烷＝0/100～10/90；v/v)对残渣进行精制，得到7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-萘甲酸甲基酯(13.8g，无色油状)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.26(s，6H)，1.02(s，9H)，3.96(s，3H)，7.17(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.71-7.82(m，2H)，7.88-7.95(m，1H)，8.44-8.48(m，1H)；ESI/APCI MS m/z 317，(M+H)+. 工序112-4在10℃以下，向LiAlH4(1.08g)的THF(270mL)悬浊液中加入工序112-3中所得的化合物(9.00g)的THF(45.0mL)溶液。0℃下搅拌1小时后，加入Na2SO4·10H2O，进行硅藻土过滤。减压下浓缩滤液，将残渣溶于CHCl3(135mL)，加入MnO2(24.7g)。室温下搅拌18小时后，对反应液进行硅藻土过滤，减压下浓缩滤液，从而得到7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-萘甲醛(无色油状)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.23-0.28(m，6H)，1.01-1.04(m，9H)，7.17-7.25(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.65-7.89(m，3H)，8.18-8.21(m，1H)，10.13(s，1H)；EI MS m/z 286，M+. 工序112-5采用与工序1-5相同的手法，使用工序112-4中所得的化合物和工序1-4中所得的化合物(9.04g)，得到N-{1-[(7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺(淡黄色固体)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.25(s，6H)，1.02(s，9H)，1.48-1.71(m，2H)，1.96-2.12(m，2H)，2.13-2.32(m，2H)，2.85-2.98(m，2H)，3.65(s，2H)，3.84(s，3H)，3.93-4.13(m，1H)，5.93-6.02(m，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.15-7.37(m，5H)，7.59(s，1H)，7.69(d，J＝4.8Hz，1H)，7.73(d，J＝4.8Hz，1H)；ESIMS m/z 505，(M+H)+. 工序112-6向工序112-5中所得的化合物的MeOH(110mL)和THF(55.0mL)的混合溶液中加入K2CO3(39.3g)，室温下搅拌1.5小时。过滤反应液，减压下浓缩滤液。将残渣溶于CHCl3，加入饱和NH4Cl水溶液，分离有机层和水层之后，将水层用CHCl3萃取两次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥后，减压下浓缩。将残渣混悬于EtOAc(100mL)中，室温下搅拌1小时后，滤取固体，得到标题化合物(8.66g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，δ)1.52-1.61(m，2H)，1.70-1.77(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.79-2.86(m，2H)，3.53(s，2H)，3.70-3.79(m，4H)，6.98-7.02(m，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.51(s，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17-8.21(m，1H)，9.65(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 391，(M+H)+. 实施例1133-甲氧基-N-(1-{[7-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成 向实施例112中所得的化合物(300mg)的DMF(3.00mL)溶液中加入K2CO3(212mg)和1-溴-2-甲氧基乙烷(117mg)，在100℃下搅拌2.5天。向反应液中加入H2O，用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝0/100～50/50；v/v)对残渣进行精制。将所得的固体混悬于EtOAc/己烷(1/1；v/v)的混合溶液中，室温下搅拌1小时后，滤取固体，得到标题化合物(179mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.54-1.69(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.19-2.26(m，2H)，2.86-2.92(m，2H)，3.48(s，3H)，3.64(s，2H)，3.80-3.83(m，2H)，3.84(s，3H)，3.98-4.05(m，1H)，4.21-4.25(m，2H)，5.92-5.97(m，1H)，7.02(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.62(s，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.72(d，J＝4.1Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z449，(M+H)+. 采用与实施例113相同的手法，得到实施例114至实施例118的化合物。
[表6-1] [表6-2] 实施例1193-甲氧基-N-(1-{[7-(2-氧代乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成 工序119-1在氮气氛围下，室温下，向氯(甲氧基甲基)三苯基膦(ホスホラン)(1.76g)的THF(5.00mL)悬浊液中加入1.04M苯基锂的环己烷/Et2O溶液，搅拌10分钟。向反应液中加入实施例5中所得的化合物(1.00g)的THF(10.0mL)溶液，在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取3次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝1/120～1/60；v/v)对残渣进行精制，得到3-甲氧基-N-[1-({7-[2-甲氧基乙烯基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(960mg，淡橙色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.50-1.67(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.88-2.95(m，2H)，3.67(s，2H)，3.73(s，1.5H)，3.84(s，4.5H)，3.98-4.06(m，1H)，5.36(d，J＝6.9Hz，0.5H)，5.94-5.99(m，1.5H)，6.22(d，J＝6.9Hz，0.5H)，7.02(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.17(d，J＝13.3Hz，0.5H)，7.22-7.24(m，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.38-7.42(m，1.5H)，7.55(s，0.5H)，7.64(s，0.5H)，7.68-7.74(m，3H)，7.99(s，0.5H)；ESI MS m/z 431，(M+H)+. 工序119-2向工序119-1中所得的化合物(950mg)的THF(14.0mL)溶液中加入浓盐酸(5.60mL)，在室温下搅拌2.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液，进一步加入MeOH/CHCl3(1/9；v/v)混合溶液和H2O。有机层和水层分离后，将水层用MeOH/CHCl3(1/9；v/v)混合溶液萃取4次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝1/100～1/50；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(530mg，淡黄色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.50-1.68(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，2.22-2.31(m，2H)，2.89-2.96(m，2H)，3.70(s，2H)，3.84(s，3H)，3.85(d，J＝1.8Hz，2H)，4.00-4.06(m，1H)，5.94-6.00(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.28-7.33(m，3H)，7.49-7.53(m，1H)，7.66(s，1H)，7.73(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，9.82(t，J＝2.3Hz，1H)；ESI MSm/z 415，(M-H)-. 实施例120N-(1-{[7-(2-羟基乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 向实施例119中所得的化合物(264mg)的MeOH(5.30mL)和THF(2.60mL)混合溶液中加入NaBH4(48.0mg)，室温下搅拌14.5小时。向反应液中加入饱和NH4Cl水溶液，在减压下浓缩。向残渣中加入饱和NaHCO3水溶液，用CHCl3萃取3次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝1/50；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(110mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.63(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，2.19-2.26(m，2H)，2.85-2.92(m，2H)，3.02(t，J＝6.7Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.83(s，3H)，3.93(t，J＝6.7Hz，2H)，3.97-4.04(m，1H)，5.92-5.97(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.43-7.46(m，1H)，7.64(s，1H)，7.68(s，1H)，7.76(d，J＝3.7Hz，1H)，7.77(d，J＝3.7Hz，1H)；ESI/APCI MSm/z 419，(M+H)+. 实施例1213-甲氧基-N-[1-({7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 在氮气氛围中，冰冷却下，向30％KH(360mg)的DMF(1.40mL)悬浊液中加入实施例120中所得的化合物(93.0mg)的DMF(500μL)溶液，搅拌至不产生气泡。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(230μL)和TBAI(160mg)，在室温下搅拌19小时。加入H2O(6.50mL)，用MeOH/CHCl3(1/20；v/v)的混合溶液萃取4次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩。依次用柱色谱法(Chromatorrex NH、流动相CHCl3)、pTLC(MeOH/CHCl3＝1/20；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(14.0mg，淡黄色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.51-1.67(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，2.21-2.30(m，2H)，2.88-2.96(m，2H)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.53-3.56(m，2H)，3.61-3.64(m，2H)，3.68(s，2H)，3.76(t，J＝7.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.98-4.06(m，1H)，5.93-5.98(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.42-7.47(m，1H)，7.63(s，1H)，7.68(s，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 499，(M+Na)+. 实施例1224-氯-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺2盐酸盐的合成 工序122-1采用与工序7-6相同的手法，从工序72-2中所得的化合物(250mg)和4-氯吡啶-2-羧酸(144mg)得到作为粗体的4-氯-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.57-1.69(m，2H)，1.97-2.03(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.85-2.92(m，2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.67(s，2H)，3.95-4.04(m，1H)，4.72(s，2H)，7.41(dd，J＝5.3，2.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.71(s，1H)，7.75(s，1H)，7.79(dd，J＝10.6，8.7Hz，2H)，7.87-7.91(m，1H)，8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，8.43(d，J＝6.0Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 468，(M+H)+. 工序122-2向工序122-1中得到的粗体的EtOAc(1.40mL)溶液中加入4M HCl/EtOAc溶液(220μL)。加入Et2O(1.40mL)，在室温下搅拌3小时。滤取所生成的固体，得到标题化合物(54.0mg，淡黄色固体)。
1H NMR(600MHz，CD3OD，δ)1.92-2.01(m，2H)，2.16-2.23(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，3.34-3.37(m，3H)，3.56-3.62(m，4H)，3.65-3.69(m，2H)，4.12-4.31(m，1H)，4.47-4.59(m，2H)，4.72(s，2H)，7.55-7.62(m，2H)，7.63-7.71(m，1H)，7.89-7.93(m，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.08-8.16(m，1H)，8.54-8.63(m，1H)；ESI/APCI MS m/z 468，[M(free)+H]+. 实施例1233-(羟基甲基)-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 采用与工序1-1相同的手法，从实施例76中所得的化合物(2.64g)得到标题化合物(2.34g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-1.67(m，2H)，1.95(brs，1H)，1.98-2.04(m，2H)，2.19-2.25(m，2H)，2.86-2.92(m，2H)，3.39(s，3H)，3.56-3.59(m，2H)，3.63-3.65(m，2H)，3.66(s，2H)，3.97-4.05(m，1H)，4.72(s，2H)，4.73(s，2H)，5.97-6.01(m，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.63-7.67(m，1H)，7.71(s，1H)，7.73(s，1H)，7.75(s，1H)，7.79(dd，J＝10.6，8.7Hz，2H)；ESI/APCI MS m/z 463，(M+H)+. 实施例124N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]间苯二甲酰胺的合成 在冰冷却下，向实施例86中所得的化合物(272mg)的DMSO(2.80mL)溶液中加入30％H2O2水溶液(69.0μL)和K2CO3(12.0mg)，室温下搅拌3小时。加入H2O(20.0mL)，搅拌30分钟。滤取所生成的固体，得到标题化合物(254mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.57-1.70(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.19-2.27(m，2H)，2.88-2.94(m，2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，3.67(s，2H)，3.98-4.07(m，1H)，4.72(s，2H)，5.70(brs，1H)，6.17-6.22(m，1H)，6.28(brs，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.76(s，1H)，7.79(t，J＝8.9Hz，2H)，7.91-7.95(m，2H)，8.20-8.22(m，1H)；ESI/APCI MS m/z 498，(M+Na)+. 实施例1253-甲酰基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 采用与工序1-3相同的手法，从实施例123中所得的化合物(1.68g)得到标题化合物(945mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.56-1.65(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，2.19-2.26(m，2H)，2.87-2.93(m，2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.67(s，2H)，4.00-4.07(m，1H)，4.72(s，2H)，6.09-6.14(m，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.76(s，1H)，7.79(t，J＝8.9Hz，2H)，7.98-8.01(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，8.20-8.22(m，1H)，10.06(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 483，(M+Na)+. 实施例1263-(1-羟基丙基)-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 在冰冷却下，向实施例125中所得的化合物(729mg)的THF(15.0mL)溶液中加入1M EtMgBr/THF溶液(5.54mL)，搅拌1小时。在室温下搅拌12小时，加入2M HCl水溶液。冰冷却下，加入CHCl3和2MNaOH水溶液，进行硅藻土过滤。滤液的有机层和水层分离后，将水层用CHCl3萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层之后，在减压下浓缩。用柱色谱法(Chromatorrex NH、流动相CHCl3/己烷＝100/1～20/1；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(541Mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.52-1.65(m，2H)，1.72-1.86(m，2H)，1.94(brs，1H)，1.99-2.06(m，2H)，2.20-2.27(m，2H)，2.87-2.93(m，2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.67(s，2H)，3.98-4.06(m，1H)，4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，5.95-6.00(m，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.62-7.65(m，1H)，7.72(s，2H)，7.76(s，1H)，7.77-7.82(m，2H)；ESI/APCI MS m/z 491，(M+H)+. 实施例1273-乙基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 向实施例88中所得的化合物(175mg)的MeOH(1.80mL)和THF(900μL)的混合溶液中加入Pd/C-乙二胺复合体(88.0mg)，在氢气氛围下，室温下搅拌1.5小时。对反应液进行硅藻土过滤，减压下浓缩滤液。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝1/120～1/45；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(79.0mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.52-1.65(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，2.21-2.29(m，2H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88-2.94(m，2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.68(s，2H)，3.99-4.07(m，1H)，4.73(s，2H)，5.92-5.97(m，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.58(s，1H)，7.72(s，1H)，7.76(s，1H)，7.79(t，J＝8.9Hz，2H)；ESI MS m/z 461，(M+H)+. 实施例1283-氯-4-氟-N-{1-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成 采用与工序1-5相同的手法，从工序6-3中所得的化合物(300mg)和6-甲氧基-2-萘甲醛(261mg)得到标题化合物(300mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.61(m，2H)，1.97-2.03(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.89(d，J＝11.5Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.91(s，3H)，3.93-4.02(m，1H)，5.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10-7.19(m，3H)，7.43(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.7，4.6，2.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.69(dd，J＝8.5，2.1Hz，2H)，7.81(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)；ESI MS m/z 427，(M+H)+. 实施例1293-氯-4-氟-N-{1-[(6-羟基-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成 采用与工序1-5相同的手法，从工序6-3中所得的化合物(300mg)和6-羟基-2-萘甲醛(241mg)得到标题化合物(263mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.57-1.70(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.25(t，J＝11.2Hz，2H)，3.03(d，J＝11.5Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.98-4.07(m，1H)，6.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.61(ddd，J＝8.6，4.5，2.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)；ESI MS m/z 411，(M-H)-. 实施例1303-氯-4-氟-N-{1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成 向工序6-3中所得的化合物(300mg)的MeOH(3.00mL)溶液中加入1-(6-甲氧基-2-萘基)乙酮(280mg)、AcOH(84.0mg)和NaBH3CN(111Mg)，加热回流10小时。放冷至室温后，加入饱和NaHCO3水溶液，用CHCl3萃取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝1/100～1/20；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(48.0mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.42-1.64(m，5H)，1.92-1.97(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.12-2.26(m，2H)，2.78-2.85(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.58(q，J＝6.4Hz，1H)，3.89-3.97(m，1H)，3.92(s，3H)，5.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.18(t，J＝8.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.7，4.6，2.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，2H)，7.80(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)；ESI MS m/z 441，(M+H)+. 采用与实施例130相同的手法，得到实施例131和实施例132的化合物。
[表7] 实施例1333-氯-4-氟-N-(1-{[6-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成 工序133-1向KOtBu(178mg)的THF(4.00mL)悬浊液中加入MeOH/THF(1/1；v/v，800μL)，在室温下搅拌1小时。加入2，6-双(溴甲基)萘(500mg)，在室温下搅拌15小时。加入水用CHCl3萃取3次，将合并的有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相EtOAc/己烷＝1/20～1/3；v/v)对残渣进行精制，得到2-(溴甲基)-6-(甲氧基甲基)萘(50.0mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)3.42(s，3H)，4.61(s，2H)，4.66(s，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.74-7.84(m，4H). 工序133-2向工序6-3中所得的化合物(54.0mg)的CHCl3(1.00mL)溶液中加入工序133-1中所得的化合物(50.0mg)和Et3N(23.0mg)，室温下搅拌12小时。加入饱和NaHCO3水溶液，用CHCl3萃取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(Chromatorrex NH、流动相EtOAc/己烷＝1/10～1/1；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(48.0mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.62(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，2.22(t，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.42(s，3H)，3.66(s，2H)，3.94-4.03(m，1H)，4.61(s，2H)，5.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.6，4.5，2.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.76(s，1H)，7.77-7.83(m，3H)；ESI MS m/z 441，(M+H)+. 实施例1343-氯-4-氟-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成 工序134-1采用与工序1-2相同的手法，从工序1-1中所得的化合物(3.50g)得到[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲醇(570mg，无色固体)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.43(s，3H)，4.62(s，2H)，4.84(s，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.68-7.93(m，4H)；ESI MS m/z 201，(M-H)-. 工序134-2向工序134-1中所得的化合物(300mg)的CHCl3(3.00mL)溶液中加入CBr4(590mg)和PPh3(467mg)，室温下搅拌12小时。加入水用CHCl3萃取3次，将合并的有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相EtOAc/己烷＝1/20～1/10；v/v)对残渣进行精制，得到2-(溴甲基)-7-(甲氧基甲基)萘(210mg，无色固体)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.43(s，3H)，4.62(s，2H)，4.66(s，2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.72-7.88(m，4H). 工序134-3采用与工序133-2相同的手法，从工序134-2中所得的化合物(205mg)和工序6-3中所得的化合物(218mg)得到标题化合物(160mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.51-1.63(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.21(t，J＝10.8Hz，2H)，2.84-2.94(m，2H)，3.42(s，3H)，3.66(s，2H)，3.93-4.03(m，1H)，4.61(s，2H)，5.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.6，4.5，2.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)，7.77-7.85(m，3H)；ESI/APCIMS m/z 441，(M+H)+. 实施例1353-甲氧基-N-[1-(1-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺盐酸盐的合成 工序135-1向工序1-3中所得的化合物(250mg)的THF(5.00mL)溶液中加入1M MeMgBr/THF溶液(3.00mL)，室温下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取，将合并的有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相EtOAc/己烷＝1/4～1/1；v/v)对残渣进行精制，得到1-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}乙醇(259mg，无色油状)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.57(d，J＝6.4Hz，3H)，1.90(brs，1H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.73(s，2H)，5.06(q，J＝6.7Hz，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.75-7.84(m，4H)；ESI/APCI MS m/z 283，(M+Na)+. 工序135-2采用与工序1-3相同的手法，从工序135-1中所得的化合物(259mg)得到1-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}乙酮(198mg，无色油状)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)2.71(s，3H)，3.40(s，3H)，3.57-3.63(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，4.75(s，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.86(t，J＝8.7Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.98-8.03(m，1H)，8.44(s，1H)；ESI/APCI MS m/z259，(M+H)+. 工序135-3采用与实施例130相同的手法，从工序135-2中所得的化合物(198mg)和工序1-4中所得的化合物(361mg)得到3-甲氧基-N-[1-(1-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(105mg，无色油状)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，1.53-1.99(m，3H)，2.03-2.08(m，1H)，2.18-2.30(m，2H)，2.80-2.91(m，1H)，3.06-3.18(m，1H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.63-3.70(m，3H)，3.83(s，3H)，3.92-4.00(m，1H)，4.73(s，2H)，5.96-6.05(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.70(s，1H)，7.77(s，1H)，7.80(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)；ESI MS m/z 477，(M+H)+. 工序135-4采用与工序122-2相同的手法，从工序135-3中所得的化合物(105mg)得到标题化合物(83.9mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，δ)1.78-2.17(m，8H)，2.81-2.93(m，1H)，2.94-3.03(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50-3.55(m，2H)，3.60-3.64(m，2H)，3.79(s，3H)，3.88-3.97(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，4.69(s，2H)，7.05-7.12(m，1H)，7.28-7.47(m，3H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78-7.90(m，2H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.11-8.18(m，1H)，8.52-8.60(m，1H)；ESI/APCI MS m/z 477，[M(free)+H]+. 实施例136N-[1-({7-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 工序136-1在冰冷却下，向溴[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]三苯基膦(6.06g)的THF(40.0mL)悬浊液中滴加2.66M BuLi/己烷溶液(5.13mL)。在相同温度下，搅拌30分钟后，加入实施例5中所得的化合物(5.00g)。室温下搅拌15小时后，加入饱和NH4Cl水溶液。加入H2O，用CHCl3萃取，将有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相EtOAc/己烷＝67/33；v/v)对残渣进行精制，得到N-[1-({7-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙-1-烯-1-基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(5.73g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-4.09(m，20H)，5.01(q，J＝4.6Hz，0.6H)，5.17-5.23(m，0.4H)，5.78-5.87(m，0.4H)，5.95-6.07(m，0.6H)，6.29-6.39(m，1H)，6.65(d，J＝16.1Hz，0.6H)，6.73(d，J＝11.5Hz，0.4H)，6.98-7.94(m，10H)；ESI/APCI MS m/z 485，(M-H)-. 工序136-2向工序136-1中所得的化合物(3.16g)的MeOH(20.0mL)和CHCl3(10.0mL)的悬浊液中加入10％Pd/C(948mg)，在氢气氛围下，室温下搅拌3天。对反应液进行硅藻土过滤，减压下浓缩滤液。用柱色谱法(Chromatorrex NH、流动相EtOAc/己烷＝50/50；v/v)对残渣进行精制，利用Et2O/EtOAc滤取所得的固体，得到标题化合物(2.05g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.55-1.63(m，2H)，1.65-1.71(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)，2.90(d，J＝11.0Hz，2H)，3.31(s，5H)，3.67(s，2H)，3.86(s，3H)，3.98-4.09(m，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.40-7.47(m，1H)，7.59(s，1H)，7.67(s，1H)，7.73-7.79(m，2H)；FAB MS m/z 489，(M+H)+. 实施例1373-甲氧基-N-(1-{[7-(4-氧代丁基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成 向实施例136中所得的化合物(648mg)的THF(6.00mL)悬浊液中加入1M HCl水溶液(6.00mL)，室温下搅拌15小时。在冰冷却下，用1M NaOH水溶液调节至碱性。滤取所生成的固体，得到标题化合物(326mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.47-1.86(m，2H)，2.01-2.08(m，4H)，2.27-2.39(m，2H)，2.49(td，J＝7.3，1.4Hz，2H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，2.95-3.06(m，2H)，3.73-3.80(m，2H)，3.84(s，3H)，4.00-4.11(m，1H)，6.02-6.11(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.72(s，1H)，7.77(dd，J＝12.8，8.3Hz，2H)，9.77(t，J＝1.6Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 445，(M+H)+. 实施例138N-(1-{[7-(4-羟基丁基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 采用与实施例120相同的手法，从实施例137中所得的化合物(300mg)得到标题化合物(135mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.50-1.68(m，5H)，1.74-1.83(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.18-2.27(m，2H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.84-2.92(m，2H)，3.63-3.71(m，4H)，3.84(s，3H)，3.97-4.06(m，1H)，5.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.02(dd，J ＝7.8，2.3Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.40-7.45(m，1H)，7.58(s，1H)，7.66(s，1H)，7.75(t，J＝9.2Hz，2H)；ESI/APCI MS m/z 447，(M+H)+. 实施例1393-[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]丙酸乙酯的合成 工序139-1在冰冷却下，向(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(550μL)的DMF(12.0mL)溶液中加入NaH(109mg)，搅拌30分钟。加入实施例5中所得的化合物(1.00g)，室温下搅拌15小时后，加入饱和NH4Cl水溶液。加入H2O，用CHCl3萃取，将有机层用MgSO4干燥后，减压下浓缩。使用Et2O滤取残渣，得到3-[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]丙烯酸乙酯(1.02g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，δ)1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.53-1.67(m，2H)，1.72-1.86(m，2H)，1.99-2.15(m，2H)，2.80-2.93(m，2H)，3.59-3.67(m，2H)，3.73-3.85(m，4H)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H)，6.72-6.82(m，1H)，7.04-7.12(m，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.77-7.85(m，2H)，7.86-7.97(m，3H)，8.16-8.30(m，2H)；ESI/APCI MS m/z473，(M+H)+. 工序139-2采用与工序136-2相同的手法，从工序139-1中所得的化合物(941Mg)得到标题化合物(966mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58-1.78(m，4H)，2.11-2.22(m，2H)，2.46-2.61(m，2H)，2.79-2.94(m，2H)，3.52-3.63(m，2H)，3.84(s，3H)，4.20-4.38(m，5H)，6.68-6.81(m，1H)，7.00-7.07(m，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.70-8.13(m，6H)；ESI/APCI MS m/z 475，(M+H)+. 实施例140N-(1-{[7-(3-羟基丙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 采用与工序1-1相同的手法，从实施例139中所得的化合物(516mg)得到标题化合物(296mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.49-1.68(m，4H)，1.94-2.06(m，4H)，2.18-2.28(m，2H)，2.80-2.95(m，4H)，3.65(s，2H)，3.71(t，J＝6.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.96-4.06(m，1H)，5.95(d，J＝6.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.43(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.66(s，1H)，7.73-7.78(m，2H)；ESI/APCI MS m/z433，(M+H)+. 实施例1413-[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]丙酸的合成 向实施例139中所得的化合物(343mg)的THF(3.00mL)、MeOH(1.50mL)和H2O(0.50mL)混合溶液中加入LiOH·H2O(151mg)，室温下搅拌15小时。在冰冷却下，滴加1M HCl水溶液(3.50mL)。加入H2O，用CHCl3萃取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。使用CHCl3/Et2O滤取残渣，得到标题化合物(34.5mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.69-2.13(m，7H)，2.42-2.56(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，3.82(s，4H)，3.90(s，3H)，4.10-4.22(m，1H)，6.31(m，1H)，6.96-7.04(m，1H)，7.21-8.11(m，8H)；ESI/APCI MS m/z 447，(M+H)+. 实施例142N-(1-{[7-(1-羟基乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 采用与实施例126相同的手法，从实施例5中所得的化合物(1.00g)和MeMgBr(3.00mL)得到标题化合物(582mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.61(m，5H)，1.99-2.05(m，2H)，2.19-2.28(m，2H)，2.84-2.92(m，2H)，3.66(s，2H)，3.84(s，3H)，3.97-4.06(m，1H)，5.03-5.10(m，1H)，5.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.72(s，1H)，7.76-7.84(m，3H)；ESI/APCI MS m/z 419，(M+H)+. 实施例1437-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘甲酸的合成 采用与实施例71相同的手法，从实施例3中所得的化合物(1.47g)得到标题化合物(1.42g，无色固体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，δ)1.54-1.62(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，2.81-2.86(m，2H)，3.62(s，2H)，3.71-3.79(m，4H)，7.02-7.05(m，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.85-7.92(m，3H)，7.94-7.99(m，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.46-8.50(m，1H)；ESI MS m/z 419，(M+H)+. 实施例1447-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-萘甲酰胺2盐酸盐的合成 工序144-1采用与工序7-6相同的手法，从实施例143中所得的化合物(250mg)和2-吡咯烷-1-基乙胺(82.0mg)得到7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-萘甲酰胺。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-1.61(m，2H)，1.78-1.85(m，4H)，2.00-2.06(m，2H)，2.20-2.27(m，2H)，2.56-2.61(m，4H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85-2.91(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.67(s，2H)，3.84(s，3H)，3.98-4.06(m，1H)，5.94-5.98(m，1H)，6.99-7.04(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.80-7.84(m，3H)，7.85-7.88(m，1H)，8.27-8.28(m，1H). 工序144-2采用与工序122-2相同的手法，从工序144-1中所得的化合物得到标题化合物(140mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，δ)1.81-1.91(m，2H)，1.91-2.10(m，5H)，2.98-3.06(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.32-3.40(m，4H)，3.59-3.69(m，4H)，3.74-3.79(m，3H)，3.93-4.14(m，1H)，4.42-4.54(m，2H)，7.03-7.11(m，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.83-7.87(m，1H)，8.02-8.08(m，3H)，8.22-8.26(m，1H)，8.35-8.55(m，1H)，8.56(s，1H)，9.08-9.13(m，1H)，10.37-10.45(m，1H)，10.74-10.97(m，1H)；ESI MS m/z 515，[M(free)+H]+. 采用与实施例144相同的手法，得到实施例145至实施例147的化合物。
[表8] 参考例17-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘甲醛的合成 工序1-1将按照日本特开平6-107599中记载的方法得到的7-(甲氧基羰基)萘-2-甲酸钠(12.6g)混悬于甲苯(126mL)中，减压蒸馏除去甲苯。再次混悬于甲苯(126mL)中，加热至79℃。在79℃下滴加亚硫酰氯(7.14g)，搅拌20分钟后，滴加亚硫酰氯(16.7g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.500g)。在79℃搅拌1.5小时后，将反应液在减压下浓缩。将浓缩残渣混悬于N，N-二甲基甲酰胺(63.0mL)中，得到悬浊液A。将N-甲氧基甲胺盐酸盐(5.37g)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(37.8mL)中之后，加入三乙胺(12.7g)，得到悬浊液B。向悬浊液A中加入悬浊液B。在室温下搅拌1小时后，追加三乙胺(2.02g)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(0.490g)，进一步搅拌30分钟。向反应液中加入水(300mL)和甲苯(100mL)。将下层用甲苯(100mL)再萃取两次。合并全部有机层，用水(100mL)洗涤3次后，在减压下浓缩，从而得到7-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]萘-2-甲酸甲酯(11.3g，淡褐色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.43(s，3H)，3.57(s，3H)，3.99(s，3H)，7.84-7.94(m，3H)，8.13(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.34(d，J＝0.9Hz，1H)，8.66(brs，1H)；ESI MS m/z 274，(M+H)+. 工序1-2将工序1-1中所得的化合物(11.3g)溶于四氢呋喃(113mL)。在氩气氛围下，在保持-24～-19℃的同时将该溶液滴加到氢化铝锂(1.88g)的四氢呋喃(226mL)悬浊液中。缓慢升温至0℃，1小时后滴加乙酸乙酯(50.0mL)。滴加3M盐酸(150mL)之后，加入甲苯(200mL)使分液。用甲苯(100mL)再萃取下层。合并有机层，用水(100mL)洗涤3次后，在减压下浓缩，由此得到7-(羟基甲基)萘-2-甲醛(7.34g，淡褐色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.99(t，J＝6.0Hz，1H)，4.91(d，J＝5.1Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.87-8.01(m，4H)，8.31(d，J＝0.9Hz，1H)，10.14(s，1H)；EI MS m/z 186，M+. 工序1-3将工序1-2中所得的化合物(7.32g)溶解在甲醇(146mL)中。向该溶液中加入三甲氧基甲烷(14.6g)和吡啶对甲苯磺酸酯(0.500g)，加热回流1.5小时。冷却至室温后，加入碳酸钠(1.00g)，在减压下浓缩。向浓缩残渣中加入甲苯(140mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)、水(60.0mL)和乙酸乙酯(140mL)，搅拌溶解。分馏上层，再次用乙酸乙酯(70.0mL)萃取下层。合并有机层，用水(30.0mL)洗涤3次后，在减压下浓缩。再溶解于甲苯(100mL)中之后，在减压下浓缩，由此得到[7-(二甲氧基甲基)萘-2-基]甲醇(9.09g，淡褐色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.91(t，J＝5.9Hz，1H)，3.37(s，6H)，4.85(d，J＝5.1Hz，2H)，5.54(s，1H)，7.42-7.60(m，2H)，7.75-7.96(m，4H)；TOF MS EI+m/z，232，M+. 工序1-4在氩气氛围下，将60％油性NaH(3.14g)用己烷(5.00mL)洗涤2次，混悬于二甲基亚砜(45.6mL)。在室温下，向该悬浊液中滴加工序1-3中所得的化合物(9.09g)的二甲基亚砜(45.6mL)溶液。在室温下搅拌一夜之后，一边保持24～32℃的温度一边滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(10.9g)。在室温下搅拌1.5小时之后，追加1-溴-2-甲氧基乙烷(10.9g)。然后追加将60％油性NaH(3.14g)用己烷(5.00mL)洗涤2次后得到的物质。在4小时内升温至80℃，再在80℃下加热1.5小时。放冷至室温后，加入甲醇(10.0mL)和水(50.0mL)。加入2M盐酸(120mL)使pH＜1，在室温下搅拌10分钟。加入甲苯(100mL)搅拌后分馏上层。再用甲苯(100mL)萃取下层。合并有机层，用水(100mL)洗涤3次后，在减压下浓缩，由此得到褐色油状物(9.59g)。将所得褐色油状物中的4.79g通过减压蒸馏精制而作为170-176℃(1.5hPa)的馏分得到7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘甲醛(3.64g，淡黄色油状物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.42(s，3H)，3.58-3.66(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，4.77(s，2H)，7.64(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.85-8.00(m，4H)，8.32(brs，1H)，10.15(s，1H)；EI MS m/z 244，M+. 参考例22-(二甲氧基甲基)-7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘的合成 在氩气氛围下，将60％油性NaH(0.224g)用己烷(1.00mL)洗涤2次，混悬于二甲基亚砜(2.00mL)中。在室温下，向该悬浊液中滴加以与实施例1中的工序1-3相同的方法得到的[7-(二甲氧基甲基)萘-2-基]甲醇(0.652g)的二甲基亚砜(2.00mL)溶液。搅拌30分钟后，滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.778g)。室温下搅拌一夜后，在50℃下加热30分钟。放冷至室温后，加入甲苯(20.0mL)和水(10.0mL)，搅拌后分馏上层。将上层用水(5.00mL)洗涤3次后，在减压下浓缩。再次溶解在甲苯(20.0mL)中之后，在减压下浓缩，由此得到2-(二甲氧基甲基)-7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘(0.633g，无色油状物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.37(s，6H)，3.41(s，3H)，3.57-3.62(m，2H)，3.63-3.68(m，2H)，4.74(s，2H)，5.55(s，1H)，7.46-7.57(m，2H)，7.76-7.94(m，4H)；EI MS m/z 290，M+. 采用与实施例72相同的手法，得到实施例148至实施例163的化合物。
[表9-1] [表9-2] [表9-3] 实施例1643-甲氧基-N-{1-[(6-甲氧基萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成 采用与工序1-5相同的手法，从6-甲氧基-2-萘甲醛(199mg)和工序1-4中所得的化合物(250mg)得到标题化合物(331Mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.50-1.62(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.22(t，J＝11.0Hz，2H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，5.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.13-7.15(m，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.65(s，1H)，7.69(d，J＝4.1Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)；ESI/APCI MS405，(M+H)+. 实施例165N-{1-[(6-羟基萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺的合成 采用与工序1-5相同的手法，从6-羟基-2-萘甲醛(184mg)和工序1-4中所得的化合物(250mg)得到标题化合物(268mg，淡黄色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.54-1.65(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.25(t，J＝11.0Hz，2H)，2.95(d，J＝11.5Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.83(s，3H)，3.99-4.07(m，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.03(m，3H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)；ESI/APCI MS 391，(M+H)+. 实施例1663-甲氧基-N-{1-[(7-甲氧基萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成 工序166-1在氮气氛围下，向工序112-1中所得的化合物(9.82g)的DMF(98.0mL)溶液中加入K2CO3(5.44g)和MeI(3.34mL)，室温下搅拌14小时。向反应液中加入饱和NH4Cl水溶液和H2O，用EtOAc/己烷混合溶液(1/1；v/v)萃取。用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入己烷(50.0mL)，室温下搅拌30分钟，滤取固体后，减压下浓缩滤液。用柱色谱法(Chromatorrex NH、流动相EtOAc/己烷＝10/90～50/50；v/v)对残渣进行精制，得到粗体的淡黄色油状化合物(5.04g)。向所得粗体的MeOH(40.0mL)和THF(20.0mL)溶液中加入K2CO3(27.6g)，室温下搅拌1天。滤取固体后，减压下浓缩滤液。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝2/98～5/95；v/v)对残渣进行精制，得到淡茶色固体(1.40g)。
工序166-2采用与工序112-2相同的手法，从工序166-1中所得的淡茶色固体(1.38g)得到无色油状化合物(2.40g)。
工序166-3采用与工序112-3相同的手法，从工序166-2中所得的无色油状化合物(2.38g)得到无色固体(1.47g)。
工序166-4采用与工序112-4相同的手法，从工序166-3中所得的无色固体(1.45g)得到7-甲氧基萘-2-甲醛(1.12g，淡黄色固体)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.96(s，3H)，7.24-7.34(m，2H)，7.74-7.91(m，3H)，8.24(s，1H)，10.14(s，1H)；ESI/APCI MS 187，(M+H)+. 工序166-5采用与工序1-5相同的手法，从工序166-4中所得的化合物(199mg)和工序1-4中所得的化合物(250mg)得到标题化合物(382mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.51-1.62(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.19-2.26(m，2H)，2.89(d，J＝11.5Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，3.98-4.05(m，1H)，5.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.64(s，1H)，7.69-7.73(m，2H)；ESI/APCI MS 405，(M+H)+. 实施例1673-甲氧基-N-{1-[(8-甲氧基萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成 工序167-1在氮气氛围下，冰冷却下，向1，7-二羟基萘(10.0g)的吡啶(50.0mL)溶液中加入乙酸酐(14.2mL)，室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向反应液中加入冰水，在相同温度下搅拌1小时后，滤取固体，得到淡茶色固体(14.8g)。
工序167-2向工序167-1中得到的淡茶色固体(7.00g)的叔丁基甲基醚(431mL)溶液中加入H2O(10.3mL)和Lipase PS“Amano”SD(573mg)，在25℃下搅拌36分钟。对反应液进行硅藻土过滤，减压下浓缩滤液。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝1/99～3/97；v/v)对残渣进行精制，得到淡茶色固体(2.61g)。
工序167-3采用与工序112-2相同的手法，从工序167-2中得到的淡茶色固体(984mg)得到无色油状化合物(1.56g)。
工序167-4采用与工序112-3相同的手法，从工序167-3中得到的无色油状化合物(1.53g)得到粗体的淡黄色固体化合物(1.00g)。向所得粗体的MeOH(10.0mL)溶液中加入K2CO3(1.13g)，室温下搅拌45分钟。滤取固体，将固体用EtOAc洗净后，减压下浓缩滤液。将残渣用CHCl3稀释后，用1M HCl水溶液洗涤。将水层用CHCl3萃取两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝1/99～2/98；v/v)对残渣进行精制，得到淡茶色固体(761Mg)。
工序167-5采用与工序166-1相同的手法，从工序167-4中得到的淡茶色固体(520mg)得到淡黄色固体(505mg)。
工序167-6采用与工序112-4相同的手法，从工序167-5中得到的淡黄色固体(491Mg)得到8-甲氧基萘-2-甲醛(360mg，淡茶色油状)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)4.05(s，3H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，10.14(s，1H)；ESI/APCI MS187，(M+H)+. 工序167-7采用与工序1-5相同的手法，从工序167-6中所得的化合物(159mg)和工序1-4中所得的化合物(200mg)得到标题化合物(243mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.52-1.63(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.19-2.27(m，2H)，2.88(d，J＝11.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.84(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.00(s，3H)，5.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.41(m，J＝8.3Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(s，1H)；ESI/APCI MS 405，(M+H)+. 实施例1683-甲氧基-N-{1-[(5-甲氧基萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成 采用与实施例167相同的手法，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.51-1.63(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.17-2.28(m，2H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.84(s，3H)，3.95-4.06(m，1H)，3.99(s，3H)，5.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝6.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29-7.40(m，4H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)；ESI/APCI MS 405，(M+H)+. 实施例1693-甲氧基-N-(1-{2-[7-(甲氧基甲基)萘-2-基]乙基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成 工序169-1在氮气氛围下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(ホスホニウムクロリド)(1.80g)的THF(5.00mL)悬浊液中加入苯基锂溶液(1.04M环己烷-二乙基醚溶液、5.04mL)，室温下搅拌10分钟。向反应液中加入工序7-3中所得的化合物(1.00g)的THF(10.0mL)溶液，室温下搅拌4小时。在氮气氛围下，在另一反应容器中，向(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(855mg)的THF(2.50mL)悬浊液中加入苯基锂溶液(1.04M环己烷-二乙基醚溶液、2.40mL)，室温下搅拌10分钟。将该混合物加入到反应液中，室温下进一步搅拌30分钟。对反应液进行硅藻土过滤，减压下浓缩滤液。用柱色谱法(硅胶60N、流动相EtOAc/己烷＝25/75～30/70；v/v)对残渣进行精制，得到粗体的淡黄色固体(1.08g)。
工序169-2向工序169-1中得到的粗体的淡黄色固体(310mg)的乙酸(3.10mL)溶液中加入浓硫酸(310μL)，室温下搅拌9分钟。用CHCl3稀释反应液，加入冰水后，用CHCl3萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥后，减压下浓缩，得到粗体的茶色油状化合物(401mg)。
工序169-3采用与工序1-5相同的手法，从工序169-2中得到的粗体的茶色油状化合物(401mg)和工序1-4中所得的化合物(319mg)得到标题化合物(11mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.53-1.64(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.66-2.73(m，2H)，2.93-3.04(m，4H)，3.42(s，3H)，3.85(s，3H)，3.98-4.06(m，1H)，4.61(s，2H)，5.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.28-7.35(m，3H)，7.38-7.42(m，1H)，7.63(s，1H)，7.71(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)；ESI/APCI MS433，(M+H)+. 实施例1703-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲氧基丁氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 工序170-1在氮气氛围下，冰冷却下，向3-甲氧基-1-丁醇(2.50g)的CHCl3(50.0mL)溶液中加入吡啶(2.91mL)和Tf2O(4.85mL)，在相同温度下搅拌15分钟。冰冷却下，向反应液中加入H2O，用CHCl3萃取。将有机层用H2O洗涤3次，用Na2SO4干燥后，减压下浓缩，得到粗体的淡茶色油状化合物(2.86g)。
工序170-2采用与工序1-2相同的手法，从实施例4中所得的化合物(500mg)和工序170-1中得到的粗体的淡茶色油状化合物(351mg)得到标题化合物(308mg，淡茶色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.15(d，J＝6.0Hz，3H)，1.52-1.64(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，1.80-1.88(m，1H)，2.03(d，J＝11.0Hz，2H)，2.23(t，J＝11.0Hz，2H)，2.89(d，J＝10.1Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.45-3.53(m，1H)，3.54-3.64(m，2H)，3.67(s，2H)，3.84(s，3H)，3.97-4.06(m，1H)，4.65(s，2H)，5.93(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.43(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69-7.82(m，4H)；ESI/APCI MS 491，(M+H)+. 实施例1713-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)-1-氧化哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成 在冰冷却下，向工序1-5中所得的化合物(1.00g)的CHCl3(5.00mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(574mg)，在相同温度下搅拌30分钟。在冰冷却下向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和NaHCO3水溶液，用CHCl3萃取。将有机层用1M NaOH水溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥后，减压下浓缩。用柱色谱法(硅胶60N、流动相MeOH/CHCl3＝0/100～1/99；v/v)对残渣进行精制，得到标题化合物(904mg，无色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)1.90-1.96(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，3.20-3.33(m，4H)，3.41(s，3H)，3.57-3.62(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，3.82(s，3H)，3.95-4.04(m，1H)，4.58(s，2H)，4.75(s，2H)，6.53(d，J＝6.9Hz，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.54(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，1H)，7.91(s，1H)；ESI/APCI MS 479，(M+H)+. [表10-1]

[表10-2]

[表10-3]

[表10-4]

[表10-5]

[表10-6]

[表10-7]

[表10-8]

[表10-9]

[表10-10]

a哌啶N-氧化物 实施例172(MCH1R钙评价试验) FDSS试验可测定细胞内的钙浓度，以该钙浓度为指标可评价Gq共扼受体活性。例如相对于Gq共扼受体，可以确定被检验体为拮抗物质、反相激动性物质(逆作動性物质)或激动性物质中的哪一种。FDSS6000(商标)系统(浜松Photonics株式会社)是为了高通量筛选(high-throughput screening)用的细胞内钙的测定等基于功能性来实施评价而设计的。通过将钙指示剂(Fluo4等)摄取到细胞中，从而能用荧光测定由Gq共扼受体的活性化而引起的细胞内钙游离。另一方面，Gi和Go共扼受体的活性化与钙信号途径不相关，故不能采用该试验进行测定。
使用荧光图像分析系统(plate reader system)，以96孔多孔盘(microplate)或者384孔多孔盘，可以对细胞内的荧光进行迅速且持续的测定。利用FDSS6000(商标)可以高灵敏度、高精度、以秒为单位同时测定全部孔中的荧光。该系统对于在Gq共扼受体活性化之后，数秒钟以内生成的细胞内的钙流的监测等细胞中的功能分析是理想的。
试验方法 试验前一天，在96孔多孔盘中每孔播种3×104个使非内在性、活性型的MCH1R稳定表达的细胞。在培养中每孔使用100μL的培养基(含有10％胎牛血清、2mM的谷氨酰胺、1mM的丙酮酸钠和0.5mg/mL的G418的达氏修正依氏培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)、pH 7.4)。试验当天，除去培养基，每孔添加100μL含有2μM的Fluo4-AM和0.04％的PluronicF127的评价用缓冲液{含有20mM的HEPES、0.5mM的丙磺舒(probenecid)、0.05mg/mL的苋菜(amaranth)和0.2％的牛血清白蛋白(BSA)的Hanks平衡盐溶液，pH 7.4}，在37℃、5％CO2的条件下在培养箱内培养1小时。然后，除去缓冲液，分别重新在每孔中加入含各浓度的试验化合物的评价用缓冲液150μL，在37℃、5％CO2的条件下在培养箱内培养30分钟。每孔添加含各浓度的MCH的评价用缓冲液50μL，通过FDSS6000(商标)，在Ex.488nm、Em.530下，对于由MCH诱发的细胞内钙浓度的一过性变化监测180秒钟。进行被检验体的拮抗活性的试验时，添加MCH直至最终浓度为50nM。改变被检验体的浓度，制作抑制曲线，采用数据分析软件OriginVer.6，来计算添加50nM MCH时将细胞内钙的上升抑制50％的被检验体的浓度(IC50值)。
本发明化合物中，IC50值为30nM以下的化合物如下所示。
实施例号2、3、4、5、6、10、12、13、16、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、35、36、37、48、49、54、59、60、61、64、66、67、68、70、82、83、84、88、90、93、94、95、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、127、129、134、135、138、139、140、149、153、166和170。
另外，本发明化合物的IC50值如表10所示。
[表11] 产业上的可利用性 本发明化合物具有MCH受体拮抗作用，可以用作与MCH相关的疾患的预防剂和治疗剂，具体而言，可以用作以下疾病的预防剂和治疗剂抑郁症、焦虑症(广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症、社交焦虑症等)、注意缺陷障碍、躁狂、躁狂抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、压力、睡眠障害、情绪爆发、记忆障碍、认知障碍、痴呆、健忘、谵妄、精神衰退、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量贪食症、食欲过剩、厌食症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常症、心肌梗塞、运动障碍(帕金森病、癫痫、痉挛、震颤等)、药物滥用障碍、药物依赖症等。
权利要求
1.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化1]
此处，式(I)中，R1为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基，
其中，式(II)为
[化2]
式(II)中，Z1为羟基、任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、任选被C3-6环烷基取代的单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基或者杂环基，其中，所述杂环基被羟基、C1-6烷基或氨基取代且该C1-6烷基任选被羟基或氨基取代，
A2为任选被C1-6烷基取代的C1-6亚烷基，但当Z1为甲酰基时，A2可以是化学键，
式(III)为
[化3]
式(III)中，Z2为羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、杂环氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、羧基、C2-6烷酰基、C7-10芳烷基氧基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基或者杂环基，
Z3为-O-或-NR3-，其中R3为氢原子或C1-6烷基，
A3和A4分别独立为任选被C1-6烷基取代的C1-6亚烷基，
但当Z2为杂环基时，A3可以是化学键，
式(IV)为
[化4]
式(IV)中，Z4为C3-6环烷基、任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、芳基或者杂环基，但当Z5为-O-时，Z4不是杂环基，
Z5为-O-或-NH-CO-，
A5为任选被C1-6烷基取代的C1-6亚烷基；
B为任选被C1-6烷基取代的C1-6亚烷基；
A1为化学键或者C1-6亚烷基，该C1-6亚烷基任选被1个或2个独立的C1-6烷基或者芳基取代，其中该C1-6烷基可以一起键合形成环，该芳基任选被卤原子取代；
Cy为C3-6环烷基、芳基或杂芳基，其中该芳基或该杂芳基任选具有1～3个选自取代基组X的取代基，所述取代基组X为卤原子、氰基、硝基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、羟基、任选被卤原子取代的C1-6烷氧基、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、芳基和杂芳基，而且所述任选被取代的C1-6烷基任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代；
n为0或1。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物用式(V)表示，
[化5]
此处，式(V)中，R1a和R1b中的任一方为氢原子，另一方为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基，
R2为氢原子或C1-6烷基，
A1、Cy和n与权利要求1中的定义相同。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，
R1a为氢原子，
R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)取代基，
R2为氢原子。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，
Cy为C3-6环烷基、芳基或者任选被卤原子取代的杂芳基，其中所述芳基任选具有1～3个选自以下基团的取代基，所述基团为卤原子、氰基、硝基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、羟基、任选被卤原子取代的C1-6烷氧基、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、甲酰基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、单-C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、单-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、芳基和杂芳基，而且所述任选被取代的C1-6烷基任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，
A1为化学键或者亚甲基，该亚甲基任选被1个或2个独立的C1-6烷基或者芳基取代，而且该C1-6烷基可以一起键合形成环，该芳基任选被卤原子取代；
Cy为芳基或者任选被卤原子取代的杂芳基，其中所述芳基任选具有1～3个选自以下基团的取代基，所述基团为卤原子、氰基、硝基、任选被卤原子取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选被卤原子取代的C1-6烷氧基、芳氧基、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷硫基；
n为0。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，
Cy为芳基，但取代位置为3位单取代、3，4-二取代、3，5-二取代或者3，4，5-三取代，其中所述芳基任选具有1～3个选自以下基团的取代基，所述基团为卤原子、硝基、任选被卤原子取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选被卤原子取代的C1-6烷氧基、二-C1-6烷基氨基、C2-6烷酰基和C1-6烷硫基。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，
R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基，
其中，式(II)
式(II)中，Z1为羟基、任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、任选被C3-6环烷基取代的单-C1-6烷基氨基、甲酰基、C1-6烷氧基羰基或者杂环基，其中该杂环基被C1-6烷基或者氨基取代且该C1-6烷基任选被羟基取代，A2为C1-6亚烷基，但当Z1为甲酰基时，A2可以是化学键，
式(III)
式(III)中，Z2为羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C7-10芳烷基氧基羰基或者杂环基，
Z3为-O-或-NR3，此处R3为氢原子或C1-6烷基，
A3和A4分别独立为C1-6亚烷基，且该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代，
式(IV)
式(IV)中，Z4为C1-6烷氧基或者杂环基，但是当Z5为-O-时，Z4不是杂环基，其中该C1-6烷氧基任选被C1-6烷氧基取代，
Z5为-O-或-NH-CO-，
A5为C1-6亚烷基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，
R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基，
其中，式(II)
式(II)中，Z1为羟基、任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、任选被C3-6环烷基取代的单-C1-6烷基氨基、甲酰基、C1-6烷氧基羰基、或者被氨基取代的杂环基，A2为C1-6亚烷基，但当Z1为甲酰基时，A2可以是化学键，
式(III)
式(III)中，Z2为羟基、C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基或者杂环基，
Z3为-O-或-NH-，
A3和A4分别独立为C1-6亚烷基，且该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代，
式(IV)
式(IV)中，Z4为任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，
Z5为-O-，
A5为C1-6亚烷基；
A1为化学键或亚甲基，其中该亚甲基任选被芳基取代，且该芳基任选被卤原子取代。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(V)中，
R1b为选自式(II)、式(III)和式(IV)的取代基，
其中，式(II)
式(II)中，Z1为C1-6烷氧基或者C2-6烯氧基，其中该C1-6烷氧基任选被C3-6环烷基取代，
A2为C1-6亚烷基，
式(III)
式(III)中，Z2为羟基或C1-6烷氧基，
Z3为-O-，
A3和A4分别独立为C1-6亚烷基，且该C1-6亚烷基任选被C1-6烷基取代，
式(IV)
式(IV)中，Z4为任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，
Z5为-O-，
A5为C1-6亚烷基；
A1为化学键。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)表示的化合物为
3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
N-(1-{[7-(羟基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、
N-{1-[(7-甲酰基-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-氯-N-(1-{[7-(乙氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺、
3，5-二甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
3，5-二甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺、
3-氯-5-甲氧基-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(环丙基甲氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲基丁氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-(1-{[7-(丙氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(烯丙基氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
N-{1-[(7-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-丙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-异丙氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-{1-[(7-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-羟基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
N-{1-[(7-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、
N-(1-{[7-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、
N-{1-[(7-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
N-{1-[(7-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、
N-{1-[(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、
N-{[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]甲基}-β-丙氨酸苄基酯、
N-{1-[(7-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-(1-{[7-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[(吡咯烷-3-基氨基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-{1-[(7-{[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]甲基}-2-萘基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺、
3-乙氧基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-({[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]氨基}羰基)苯甲酸甲基酯、
3-(二甲基氨基)-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-甲基苯甲酰胺、
3-氰基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-苯氧基苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-乙烯基苯甲酰胺、
3-乙酰基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-硝基苯甲酰胺、
3-氯-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]-3-(甲基硫代)苯甲酰胺、
5-氯-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]烟酰胺、
3-甲氧基-N-(1-{[7-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-(1-{[7-(3-甲氧基丙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-(1-{[7-(2-氧代乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
N-(1-{[7-(2-羟基乙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-乙基-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-氯-4-氟-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-(1-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-萘基}乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺、
3-甲氧基-N-(1-{[7-(4-氧代丁基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、
N-(1-{[7-(4-羟基丁基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、
3-[7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-萘基]丙酸乙基酯、
N-(1-{[7-(3-羟基丙基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺、
7-({4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-萘甲酰胺、
2-(3，4-二氯苯基)-N-(1-{[7-(甲氧基甲基)萘-2-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]-2，2-二苯基乙酰胺、
2，2-双(4-氯苯基)-N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]噻吩-3-甲酰胺、
N-[1-({7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]-9H-芴-9-甲酰胺、
3-甲氧基-N-[1-({7-[(3-甲氧基丁氧基)甲基]萘-2-基}甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺。
11.药物组合物，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
12.权利要求11所述的药物组合物，该药物组合物为MCH受体拮抗剂。
13.下述疾病的预防或治疗用药物组合物，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，所述疾病选自抑郁症、焦虑症、注意缺陷障碍、躁狂、躁狂抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、压力、睡眠障害、情绪爆发、记忆障碍、认知障碍、痴呆、健忘、谵妄、精神衰退、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、厌食症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常症、心肌梗塞、运动障碍、药物滥用障碍、药物依赖症。
全文摘要
本发明提供以式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、具有黑色素浓集激素受体拮抗作用的药物组合物，该组合物基于MCH受体拮抗作用，对于以下疾患的预防或者治疗有用抑郁症、焦虑症(广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症、社交焦虑症等)、注意缺陷障碍、躁狂、躁狂抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、压力、睡眠障害、情绪爆发、记忆障碍、认知障碍、痴呆、健忘、谵妄、精神衰退、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、厌食症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常症、心肌梗塞、运动障碍(帕金森病、癫痫、痉挛、震颤等)、药物滥用障碍、药物依赖症等。
文档编号A61K31/5375GK101595091SQ200780044210
公开日2009年12月2日 申请日期2007年10月5日 优先权日2006年10月6日
发明者关口喜功, 鹿沼幸祐, 坂上一成, 林真知, 柏修平, 表寺克纪 申请人:大正制药株式会社