美金刚胺的药物组合物的制作方法

专利名称：美金刚胺的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包括美金刚胺或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物 组合物，以及一种生产该药物组合物的方法。优选的组合物使用必需的药学上 可接受的赋形剂，以保证压片共混物具有足够的流动性、组合物具有所需的含 量均匀度，以及最终产品具有期望的药物释方M率和稳定性。
背景技术：
阿尔茨海默症(AD)是一种脑细胞(神经元)恶化的不可，行性紊乱， 其导致认知功能、主要记忆、判断和推理、运动协调性和图形识别的丧失。在 该疾病的晚期，所有的记忆和智力功能都可能丧失。患有阿尔茨海默症的人在 记忆、判断和思考方面存在问题，从而使其难以工作或参与日常生活。神经细 胞的死亡在数年内逐渐发生。它和老年性痴呆，即与老龄有关的智力退化(智
能丧失)有关联。老年性痴呆被定义为两种主要类型由广义的萎縮症引起的 那些(阿尔茨海默型)和由血管问题引起的(主要是中风)那些。老年性痴呆 经常在涉及到阿尔茨海默症时使用。阿尔茨海默症最有可能影响年纪较大的人: 在80岁以上的所有人中，20%患有阿尔茨海默症。尽管有能改善症状的药物， 但阿尔茨海默症目前不能被治愈。
美金刚胺目前在欧洲被批准用于中重度到重度AD的治疗，并且在美国被 用于中度到離AD的治疗。另外，与接受安慰剂的AD患者相比，当对接受 多奈哌齐的中度到M AD患者纟^美金刚胺时，产生了对AD症状意想不到 的更大的織牟。该结果在轻微到中度AD患者中没有显示，其中包括给予美金 刚胺和其它被批准用于AD治疗的药用化合物的联合治疗与使用的对照化合物 相比没有产生任何优势。
WO 2005/06790B描述了一种治疗轻微到中度阿尔茨海默症(AD)的方法，
包括对需要的受试者给予有效量的美金刚胺或者其药学上可接受的盐。该方法 针对由未接受过治疗的受试者(naive subject),和先前曾经接受过其它被批准用 于AD治疗的药用化合物的治疗、但在开始美金刚胺给药之前中止AChEI治疗
5不迟于一天的受试者组成的组。
WO 2006/009769描述了一种在剂型给药后的约4小时到约24小时内能维 持美金刚胺释方^I率的可药用的聚合物基质载体。然而，依赖于众多工艺变量 的聚合物基质形成机理会直接影响药物释放特性是本领域A^周知的。这在美 金刚胺组合物中尤为困难，因为药物溶于水且具有高渗透性，所以基质形成中 的任何变化漸艮有可能导致药物释放和吸收上的变化。 发明,
在本发明中，发现在美金刚胺组合物中以脂质芯核替代聚合物基质能将与 美金刚胺水溶性有关的不期望的影响减到最小。因此，本发明致力于提供一种 包含美金刚胺或其药学上可接受的盐、 一种控制药物释方文速率的脂质物质和适 当的药用赋形齐啲药物组合物。
本发明的另一个方面是提供一种具有延长释放特性的药物组合物，其提供 美金刚胺或其药学上可接受的盐在至少约6小时和至多约30小时， 至多约 28小时，更优选至多约24小时的时间内持续释放。组合物的这种特性使得患者 每天只服用该药剂一次，以代替现在每天两次或三次的情况。这能够增强患者 的顺应性且减少了因错过或者误时服药带来的负面结果。 一种优选的组合物包 含一日剂量的美金刚胺或其药学上可接受的盐，但不会ffii!并立亥峰放出大部 分美金刚胺或其药学上可接受的盐，而是以一定的释放速率在延长的时间段内 释放。释放速率应该是在所述组合物进入到iOT环境后前6个小时内，优选前8 小时内，更优选前12小时内释放出至多50%重量的存在于组合物中的美金刚胺 或其药学上可接受的盐。另外，释放速率应该是在所述组合物进入使用环境后 约16小时内，优选24小时内，释放出至少90%重量，优选95%重量，更, 99%重量的存在于组合物中的美金刚胺或其药学上可接受的盐。
美金刚胺或其药学上可接受的盐极易溶于含水介质和极性溶剂。该组合物 的预期使用环境为含水环境。美金刚胺的高溶解性使其在延长的时间段内难以 实现一致的药物释放速率。控制药物释放速率的物质保护美金刚胺或其药学上 可接受的盐避免与含7jC溶剂直接和立即接触，因而防止了由于组合物中美金刚 胺或其药学上可接受的盐总剂量的大部分立即溶解而造成的大剂量倾泻的危 险。
本发明中控制药物释放速率的脂质物质是具有延长或者延缓美金刚胺或其药学上可接受盐的功能的那些，从而美金刚胺或其药学上可接受的盐在至少6
小时和至多30小时，i^至少12小时和至多28小时，更优选至少16小时和至多24小时的擀卖时期内释放。控制药物释方爐率柳旨质物质的含量依据制剂中美金刚胺或其药学上可接受的盐的含量、所使用的其它赋形剂以及控制药物释放速率的物质的种类而变化。控制药物释放速率的脂质物质优选是疏水的且起成核物质的作用。依照本发明，m用作成核的控制药物释放速率物质的脂质，可以选自所有熔点范围在35-200° C的可药用脂质，比如药用脂肪、月旨肪酸、甘油酯和蜡。
提供一种只含有一种控制药物释放速率的脂质物质的制剂是可能的， 一种或多种不同物质的联合使用也是可能的。在根据本发明的组合物中，任选附加的控制药物释放速率的非脂质物质可以与控制药物释放速率柳旨质物质联合使用。这种联合提供了更好的药物释力皿率的控制，并且具有更大的调整和管理药物释放时间间隔的可能性。控制药物释放速率的非脂质物质不存在于、或者混合于、或者以其它任何方式包含于脂质芯核的形成中。优选的控制药物释放速率鹏印旨质物质是起劍莫物质作用的聚合物。
依照本发明，用作控制药物释放速率的成膜物质的优选聚合物选自基于纤维素的聚合物(比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素)、聚乙二醇、聚乙烯醇、壳聚糖、乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、黄原胶、瓜尔胶及其组合。其 为乙基纤维素。
为了实现预期延长的药物释放速率和不同的药物释方^I率，组合物可依照所选的控制药物释方爐率的物质具有不同的结构。
本发明的另外一个方向是将所述组合物构造成脂质芯核体系。iMM过使用控制药物释放速率柳旨质物质作为成核物质来获得。在这种组合物中，美金刚胺或其药学上可接受的盐分散在脂质芯核内。芯核体系的剂量释放特性可取决于脂质核心中活性成分的溶解性。月旨质芯核雌构造为脂质基质。在美金刚胺组合物中掺入脂质基质将与美金刚胺水溶性有关的影响减到最小。这种组合物通常由常用技术形成，例如湿法制粒、熔融制粒、干法制粒或者将脂腐药物混合物直接压制。
本发明的另外一个方向是将所述组合物构造成一个组合的"芯核贮库
7(core-reservoir)"体系。在构造为脂质基质的脂质芯核的优选情况中，该系统也 能被称为"基质C:库(matrix-reservoir)"系统。"芯核lt库"系统tt^M^OT 控制药物释放速率的脂质和附加的非脂质物质来得到。控制药物释放速率的脂 质物质形成芯核，tfc^构造为基质，其中活性成分分散于其中，活性成分为根 据本发明的美金刚胺或其药学上可接受的盐。控制药物释放速率的非脂质物质 形成一个完全包围脂质基质的膜。聚合物包衣肖,进一步延缓药物的释放速率。
术语"延长释放特性"尉旨美金冈鹏组合物既不配制成立即释放也不是延 迟释放的组合物。相反，它被配制成活性成分以延缓的方式释放，这样可在一 个延长的时间段内提供美金刚胺的持续释放。术语"延长"释放在本领域是已 知的，并且可以与"延缓释放"、"控释"以及"缓释"交换4顿。
在此禾瞎前使用的术语"使用环境"是指人的胃肠道。依照本发明，组合 物优选的给药途径是通过胃肠道，因此它可以被认为是组合物的使用环境。
术语"环境"尉旨与人的胃肠道或其部分中存在的条件相同或基本上相同 的介质和^rj牛。
术语"介质"尉旨存在于胃肠道中的不同分泌物，例如胃酸、不同的酶、 内因子或粘液。
术语"条件"尉旨上面提到的介质的各种物理和化学特性，例如极性、酸 度(pH)、浓度或者温度。
优选的使用环境与含有胃液的人胃环境相同或基本上相同。胃液是强胃酸 (0.1 M盐酸)、消化酶和粘液的含7jC溶液，并且具有1到3的pH值。为了在组 合物研发过程中实验和体外研究的目的，1顿环境"雌是指水或是0.1M的 盐酸，如根据欧洲药典(European Pharmacopoeia) 5.05在片剂和胶囊崩解实验 (2.9.1)中所述，其模拟人胃内存在的胃液，或者如欧洲药典5.08 (1039900) 描述的人造胃液。
在此和在前j顿的术语"药物组合物"是指一种口服齐鹏，其包含安全有 效量的美金刚胺或其药学上可接受的盐、控制药物释放速率的物质和药学上可 接受的赋形剂。
在此使用的术语"安全有效量"是指在合理医疗评价(sound medical judgment)的范围内，化合物或者组合物的量高至足以对所治疗的症状和/或病 症有明显的正面改善，但又低至足以避免严重的副作用(处于合理的效^/风险比)。在本发明方法中在此使用的活性成分的安全有效量会随着所治疗的特殊病症、所治疗患者的年龄和身体状况、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时采用的疗法性质、所采用的特殊活性成分、使用的特定的药学上可接受的赋形剂以及主治医师的知识和专长范围内的类似因素而变化。
在此和在前使用的术语"药学上可接受的赋形剂"包括任何本领域已知的生理上隋性的和药理上无活性的材料，其与被选用的特定美金刚胺或其药学上可接受的盐在物理和化学特性上相容。药学上可接受的赋形剂包括但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑抓崩解剂、粘合剂、抗附着剂、翻IJ、缓冲体系、表面活性剂、防腐剂或药用级染料 料，和粘度剂。
在此和在前使用的术语"约"是指在给定数值或范围的10%以内， 5%以内，更 1%以内。或者，术语"约"表示在均值可接受的标准误差之内。
此处描述的药物组合物包含0.5至40%重量，5至30%重量，更，10至20%重量的美金刚胺或其药学上可接受的盐。此外，此处描述的药物组合物包含30至80%重量，优选35至70%重量的一种或多种控制药物释方皿率的物质，其中 包含30至70%重量，更优选40至65%重量的控制药物释方皿率的脂质物质，和任选的10至30%重量，优选15至25%重量的控制药物释放速率的非脂质物质。另外，此处描述的药物组合物包含20至50%重量，{腿25至45%重量，更优选30至40%重量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，。
依照本发明中的一个优势组合物，它将每日给药两次，,每日一次。因此，美金刚胺或其药学上可接受的盐的总量将取决于处方的每日齐糧。
填充剂可以是以下的一种或多种一7jC合乳糖、无水乳糖、淀粉、糖或糖醇(例如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇)、纤维素(以不同种类的粉末形式(例如微晶纤维素))、二水合磷酸二钙、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其它纤维素醚、含有乙烯吡咯烷酮的聚合物。优选为微晶纤维素和一水合乳糖。最终组合物中存在的填充剂的总量为15至55%重量，优选20至40%重量。
粘合剂可以是以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯、淀粉和淀粉衍生物、明胶、蔗糖、阿拉伯胶、黄芪胶和海藻酸钠。优选其为预胶凝化淀粉形式的淀粉。最终组合物中存在的粘合齐啲总量为1至30%重量，优选1至20%重量。
助流剂可以是以下一种或多种硬脂酸、硬脂酸金属盐(硬脂勝美、硬月旨
9,辛和硬脂酸钙)、硬脂基富马,内、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、山茶酸&油 酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油和滑石。 优选其为滑石。最终组合物中存在的助流齐啲总量为1至10%重量，优选1至 5%重量。
润滑剂可以是以下一种或多种硬脂酸、硬脂酸金属盐(硬脂^l美、硬脂 ,辩師更脂酸转)、硬脂基富马勝内、十二烷基硫酸钠、苯甲,内、山萏酸甘油 酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油和滑石。
的润滑剂为硬脂酸镁。最终组合物中存在的润滑剂的总量为0.1至5%重量，
雌0.5至3%重量。
由前显而易见，同一赋形剂可以具有多种功能。在本领域应理解为，组合 物中特定赋形齐啲功能可以取决于该赋形齐赃组合物中存在的百分比，或者取 决于与其它存在的赋形剂之间可能的相互作用或相互影响。
本发明的另外一个方向是以下列形式之一提供的给定组合物片剂或者胶 囊里的片剂形式或者胶囊里的粉末形式。优选的形式是片剂，更优选为薄膜包 衣片剂的形式。片剂可以是圆形或者两面凸的椭圆状，如果需要，任选有纹路 或有凹入图案的侧面。优选的片剂形状为圆形。
给定组合物的制剂可以通过常用技术例如干法制粒、湿法制粒和熔融制粒 得到。 其通过湿法制粒制备； 一种方法包括
a. 将美金刚胺或其药学上可接受的盐与一种或多种填充剂、助流剂和润滑 剂以及一种或多种控制药物释方爐率柳旨质物质混合；
b. M加水或适当粘合剂的7k溶液进行混合并制粒； C.将以上得到的颗粒^P燥并碾磨；
d. 任选地整合附加的控制药物释方爐率柳旨质物质并均化；
e. 最终的混合物被压成片剂或填入l^囊；
f. 如果组合物是片剂，任选他以片剂的薄膜或包衣的形式使用附加的控制 药物释方熵率的非脂质物质。
实施例
实施例1:脂质基质体系片剂组成 (mg)
美金鹏安20.00
微晶纤维素20.00
乳糖20.00
三硬酯酸甘油酯30.00
氢化植物油NF, I型30.00
滑石3.00
硬脂,2.00
将美金刚胺与微晶纤维素、乳糖和三硬酯酸甘油酯在高剪切混合器中与外加的足够制粒量的水混合并制粒。将湿颗粒在流化床干燥器中干燥并碾磨通过
20目(0.8麵)筛。
将颗粒与氢化植物油NF I型、滑石和硬脂^l美混合并均化15射巾。最后的混合物可以被压成片剂或填入胶囊。
实施例2:组合的脂质基质J)t库体系
片剂组成_^
美金刚胺 20.00
微晶纤维素 20.00
孚L糖 20.00
三硬酯酸甘油酯 30.00
氢化植物油NF,I型 30.00
滑石 3.00
硬脂, 2.00
乙基纤维素 30.00
将美金刚胺与微晶纤维素、孚L糖和三硬酯酸甘油酉敏高剪切混合器中与外加的足够制粒量的水混合并制粒。将 ，粒在流化床干燥器中干燥并碾磨通过20目(0.8腿)筛。
将颗粒与氢化植物油NF I型、滑石和硬脂^f美混合并均化15射中。用乙基纤维素的7jC分散M"片齐抱衣。
权利要求
1、一种药物组合物，包含美金刚胺或其药学上可接受的盐、控制药物释放速率的脂质物质和适当的药用赋形剂。
2、 如权利要求1所述的组合物，具有延长释放的特性。
3、 如权利要求1和2所述的组合物，其中美金刚胺在至少约6小时和至多 约30小时的延长时间段内释放。
4、 如权利要求3所述的组合物，其中存在于组合物中的美金刚胺或其药学 上可接受的盐在至多约28小时的延长时间段内释放。
5、 如权利要求1至U4所述的组合物，其中^^述组合物进入4顿环境后8 小时内释放最多50%重量的存在于组合物中的美金刚胺或其药学上可接受的
6、 如权利要求l到4所述的组合物，其中在所述组合物aA4顿环境后约24小时内释放至少90%重量的存在于组合物中的美金刚胺或其药学上可接受的 ±卜jm。
7、 如权利要求1到4所述的组合物，其中在所述组合物进入使用环境后24小时内释放至少99%重量的存在于组合物中的美金刚胺或其药学上可接受的 ±卜
8、 如权利要求l至U7所述的组合物，包含0.5至30%重量的美金冈鹏或其药学上可接受的盐。
9、 如权利要求1到7所述的组合物，其中控制药物释方爐率的脂质物质是 疏水的，且可以选自所有熔点范围在35-20(TC的药学上可接受的脂质，比如药 用脂肪、脂肪酸、甘油酯和蜡。
10、 如权禾腰求1到9所述的组合物，以脂质芯核体系构造。
11、 如权利要求10所述的组合物，其中控制药物释放速率柳旨质物质用作 成核物质。
12、 如权利要求10和11所述的组合物，其中脂质芯核体系被构造成基质。
13、 如权利要求l到10所述的组合物，其中同时使用了控制药物释方皿率 的脂质和非脂质物质。
14、 如权利要求13所述的组合物，其中控制药物释方爐率的非脂质物质是聚合物。
15、 如权禾腰求14所述的组合物，其中聚合物选自基于纤维素的聚合物、 聚乙二醇、聚乙烯醇、壳聚糖、乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚甲基丙烯 酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、黄原胶、/1UK胶或其组合。
16、 如权利要求14和15所述的组合物，被构造成组合的核心j)t库体系。
17、 如权利要求16所述的组合物，其中控制药物释方爐率的非脂质物质是 鹏物质。
18、 如权利要求17所述的组合物，被构造为包衣体系。
19、 如权禾腰求16和17所述的组合物，其中美金刚胺或其药学上可接受 的盐被分散在脂质芯核中。
20、 如丰又利要求1到19所述的组合物，包含30至80%重量的一种或多种控制药物释方i(il率的物质。
21、 如权利要求20所述的组合物，包含30至70%重量的控制药物释方^1率的脂质物质。
22、 如权利要求21所述的组合物，包含40至65%重量的控制药物释放速 率的脂质物质。
23、 如权利要求20所述的组合物，任选地包含10至30%重量的控制药物 释方M率的聚合物物质。
24、 如权利要求23所述的组合物，任^t也包含15至25。/。重量的控制药物释方M率的聚合物物质。
25、 如权利要求l到24所述的组合物，其中所腿当的药用赋形剂包含以 下的一种或多种填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。
26、 如权禾腰求25所述的组合物，其中填充齐阿以是以下的一种或多种 一水合乳糖、脱水乳糖、淀粉、糖或糖醇(例如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露 醇)、纤维素、二水合磷酸二钙、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其它纤维 素醚、含有乙烯吡咯烷酮的聚合物。
27、 如权利要求26所述的组合物，包含20至40%重量的填充剂。
28、 如权禾腰求25所述的组合物，其中粘合剂可以是以下的一种或多种 聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯、淀粉和淀粉衍生物、明胶、 蔗糖、阿拉伯胶、黄芪胶和海藻勝内
29、 如权利要求28所述的组合物，包含1至20%重量的粘合剂。
30、 如权利要求25所述的组合物，其中助流剂可以是以下的一种或多种 硬脂酸、硬脂酸金属盐(硬脂,美、硬脂酸锌和硬脂llf丐)、硬脂基富马,内、 十二烷基硫醱内、苯甲酸钠、山茶酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸 甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油和滑石。
31、 如权禾腰求30所述的组合物，包含1至10%重量的助流剂。
32、 如权利要求25所述的组合物，其中润滑齐阿以是以下的一种或多种 硬脂酸、硬脂酸金属盐(硬脂膨美、硬脂酸锌和硬脂ltf丐)、硬脂基富马勝内、 十二烷基硫醱内、苯甲酸钠、山茶酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕W司酸 甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油和滑石。
33、 如权利要求30所述的组合物，包含0.1至5%重量的润滑剂。
34、 如权利要求1到33所述的组合物，通过使用湿法制粒工艺获得。
35、 如权利要求1到33所述的组合物，是片剂的形式或者胶囊中的片剂的 形式皿囊中的粉末的形式。
36、 如权利要求35所述的组合物，为片剂的形式。
37、 如权利要求36所述的组合物，是薄膜包衣片剂的形式。
38、 一种制备权禾腰求1到35所述的组合物的方法，包括以下步骤a. 将美金刚胺或其药学上可接受的盐与一种或多种填充剂、助流剂和润滑 剂以及一种或多种控制药物释方爐率柳旨质物质混合；b. fflil加水或适当粘合剂的水溶、M行混合并制粒；c. 将以上得到的颗粒T^燥并碾磨；d. 任^i也整合控制药物释方M率的脂质物质并均化；e. 最终混合物被压成片齐蜮填入胶囊；f. 如果组合物是药片，任选地以片齐啲薄膜或包衣的形式使用控制药物释 方熵率的非脂质物质。
全文摘要
本发明提供了包括美金刚胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其制备方法。此外还提供了组合物不同制剂的结构和优选的形状。
文档编号A61K9/20GK101677960SQ200780043961
公开日2010年3月24日 申请日期2007年11月15日 优先权日2006年11月30日
发明者A·杜米奇克 申请人:普利瓦克罗地亚有限公司