盐酸美金刚的制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种盐酸美金刚的制备方法。本发明的盐酸美金刚的制备方法，以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料，与尿素反应，再醇解，经萃取、浓缩、盐酸酸化得到盐酸美金刚。本发明的盐酸美金刚的制备方法，得到的产物收率高，且工艺简单易操作，试剂环保并可回收套用，是适合于工业化生产规模的盐酸美金刚的制备方法。
【专利说明】盐酸美金刚的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，特别涉及一种盐酸美金刚的制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸美金刚是德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药，其化学名为:1_氨基-3，5- 二甲基金刚烷盐酸盐，分别于2002年和2003年被欧洲CPMP和美国FDA批准用于治疗中、重度阿尔兹海默症。2006年在中国以商品名易倍申(Eb ixa )获准销售。
[0003]谷氨酸作为脑中最常见的兴奋性神经递质，与痴呆患者脑中神经细胞死亡密切相关。谷氨酸浓度增加或神经节对谷氨酸敏感性增强均可增加受体NMDA、AMPA与谷氨酸结合，引起电压调控性钙通道开放或者激活磷酸肌醇环路，使内钙超载，导致神经细胞凋亡。
[0004]盐酸美金刚可非竞争性阻断NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，从而改善记忆，增强患者认知功能。由于盐酸美金刚与NMDA受体亲和力呈低、中度，因此，在阻断谷氨酸兴奋性毒性的同时，不妨碍谷氨酸参与正常学习记忆的生理功能。临床研究证实其对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆均有良好的疗效，这是目前其他各类在研的痴呆症治疗药所不具备的优势，因而该药具备良好的经济和社会效益。
[0005]关于盐酸美金刚的合成，美国专利US3391142公开了其合成方法，是以1，3_ 二甲基金刚烷经溴化，得到1-溴_3，5- 二甲基金刚烷，再由乙腈、浓硫酸进行乙酰氨基化，得到1-乙酰基_3，5- 二甲基金 刚烷，该化合物用氢氧化钠和二甘醇进行醇解，苯提取，浓缩得到美金刚粗品，再经盐酸酸化，乙醇和乙醚混合溶剂结晶而得到盐酸美金刚。该方法存在如下不足:(1)乙酰氨基化和重结晶过程使用了乙腈、苯、乙醚等对环境及人体有较大危害的试剂；(2)醇解过程中采用了较昂贵的二甘醇；(3)重结晶过程采用了乙醇/乙醚混合溶剂，由于乙醚沸点很低、挥发性强，乙醚/乙醇混合回流过程中，乙醚容易大量挥发，损耗极很大并极易引发燃烧爆炸事故。
【发明内容】
[0006]本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的盐酸美金刚制备过程中试剂对环境及人体危害较大、且制备成本较高的问题，提供一种盐酸美金刚的制备方法。
[0007]为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下:
[0008]盐酸美金刚的制备方法，包括如下步骤:
[0009]步骤(1): 1-溴-3，5 二甲基金刚烷与尿素在25 V~200 °C下于有机溶剂中反应2~48小时，反应完全后蒸干溶剂；所述1-溴_3，5 二甲基金刚烷与尿素的摩尔比为1:1~8 ；
[0010]步骤(2):向步骤(1)的残留物中加入氢氧化钠，在50~200°C下醇解，再经萃取、浓缩、盐酸酸化成盐得盐酸美金刚粗品；
[0011]步骤(3):步骤(2)制得的盐酸美金刚粗品重结晶，得到盐酸美金刚。
[0012]作为优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤(2)中，所述1-溴_3，5 二甲基金刚烷与氢氧化钠的摩尔比为1:3~5。
[0013]作为进一步优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤(1)中，所述1-溴_3，5 二甲基金刚烷与尿素的摩尔比为1:3~5。
[0014]作为进一步优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，所述步骤(1)的反应温度为80°C ~120°C。
[0015]作为优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙
醇、异丙醇或乙二醇的任一种。
[0016]作为优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤(2)中，所述醇解温度为60~100。。。
[0017]作为优选，前述的盐酸美金刚的制备方法，步骤(2)中，所述萃取溶剂为氯仿，步骤
(3)中所述重结晶溶剂为氯仿。
[0018]与现有技术相比，本发明的有益效果是:
[0019]一、本发明的盐酸美金刚的制备方法，通过采取尿素与1-溴_3，5 二甲基金刚烷反应，避免了现有技术中 的乙腈、苯、浓硫酸等试剂的使用，环境友好。
[0020]二、本发明的盐酸美金刚的制备方法，通过筛选1-溴_3，5 二甲基金刚烷与尿素的投料比，以及筛选1-溴_3，5 二甲基金刚烷与氢氧化钠的投料比，终产物总收率可达85%，纯度可达100%，较现有技术有显著提高。
[0021]三、步骤(3)中重结晶步骤的氯仿可以与步骤(2)中萃取所用氯仿相互回收套用，极大地降低了成本，且减少了环境污染。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]图1是实施例1制得的盐酸美金刚的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0023]下面结合【具体实施方式】对本发明的上述
【发明内容】
作进一步的详细描述。
[0024]但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
[0025]实施例1本实施例盐酸美金刚的制备实施例
[0026]将1-溴-3，5-二甲基金刚烷100g、尿素98.8g加入反应瓶中，加入800ml乙醇，浓盐酸5ml，于油浴中回流反应15小时，反应温度120°C，稍冷却，减压蒸干溶剂。向残留物中加入65.6g氢氧化钠，1400ml纯化水，100°C下，回流反应12小时，冷却，用氯仿萃取2_3次，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，为美金刚粗品。向美金刚粗品中加饱和氯化氢异丙醇溶液800ml，搅拌3小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量异丙醇溶液泡洗，抽干。用氯仿700ml重结晶，得1-氨基_3，5-二甲基金刚烷盐酸盐(即盐酸美金刚)精制品75.4克。mp.289-291°C，总收率85%。1-溴_3，5-二甲基金刚烷、尿素与氢氧化钠的摩尔比为1:4:4。
[0027]经检测，m/zl80.2可以确认，本发明终产物为盐酸美金刚。终产物的HPLC图谱如图1所示，终产物纯度为100%。[0028]实施例2本实施例盐酸美金刚的制备实施例
[0029]将1-溴-3，5-二甲基金刚烷100g、尿素123g加入反应瓶中，加入800ml乙二醇，于油浴中回流反应24小时，反应温度200°C，稍冷却，减压蒸干溶剂。向残留物中加入82.2g氢氧化钠，1200ml纯化水，回流反应12小时,冷却,用氯仿萃取2_3次,合并氯仿层,用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，为美金刚粗品。向美金刚粗品中加饱和氯化氢异丙醇溶液800ml，搅拌3小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量异丙醇溶液泡洗，抽干。用氯仿700ml重结晶，得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐(即盐酸美金刚)精制品72.3克，mp.289-291 °C，总收率82.1%.1_溴_3，5-二甲基金刚烷、尿素与氢氧化钠的摩尔比为1:5:5。
[0030]实施例3本实施例盐酸美金刚的制备实施例
[0031]将1-溴-3，5- 二甲基金刚100g、尿素74g加入反应瓶中，加入800ml异丙醇，浓盐酸5ml，于油浴中回流反应18小时，反应温度80°C，稍冷却，减压蒸干溶剂。向残留物中加入49g氢氧化钠，1500ml纯化水，50°C保温反应24小时，冷却，用氯仿萃取2_3次，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，为美金刚粗品。向美金刚粗品中加饱和氯化氢异丙醇溶液800ml，搅拌3小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量异丙醇溶液泡洗，抽干。用氯仿700ml重结晶，得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐(即盐酸美金刚)精制品69.8克，mp.289-290°C，总收率79.3%。1-溴_3，5-二甲基金刚烷、尿素与氢氧化钠的摩尔比为1:3:3。
[0032]实施例4本实施例盐酸美金刚的制备实施例
[0033]将1-溴-3，5- 二甲基金刚100g、尿素25g加入反应瓶中，加入800ml异丙醇，浓盐酸5ml，于油浴中回流反应48小时，反应温度25°C，稍冷却，减压蒸干溶剂。向残留物中加入65.6g氢氧化钠，1500ml纯化水，60°C保温反应24小时，冷却，用氯仿萃取2_3次，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，为美金刚粗品。向美金刚粗品中加饱和氯化氢异丙醇溶液800ml，搅拌3小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量异丙醇溶液泡洗，抽干。用氯仿700ml重结晶，得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐(即盐酸美金刚)精制品50.6克，mp.289-290°C，总收率57.5%。1-溴_3，5-二甲基金刚烷、尿素与氢氧化钠的摩尔比为1:1:4.
[0034]实施例5本实施例盐酸美金刚的制备实施例
[0035]将1-溴_3，5-二甲基金刚100g、尿素197.6g加入反应瓶中，加入800ml异丙醇，浓盐酸5ml，于油浴中回流反应2小时，反应温度200°C，稍冷却，减压蒸干溶剂。向残留物中加入65.6g氢氧化钠，1500ml纯化水，60°C保温反应24小时，冷却，用氯仿萃取2_3次，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，为美金刚粗品。向美金刚粗品中加饱和氯化氢异丙醇溶液800ml，搅拌3小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量异丙醇溶液泡洗，抽干。用氯仿700ml重结晶，得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐(即盐酸美金刚)精制品73.9克，mp.289-290°C，总收率83.9%。1_溴_3，5-二甲基金刚烷、尿素与氢氧化钠的摩尔比为1:8:4。
【权利要求】
1.盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 步骤(1):1-溴-3，5 二甲基金刚烷与尿素在25°C~200°C下于有机溶剂中反应2~48小时，反应完全后蒸干溶剂；所述1-溴_3，5 二甲基金刚烷与尿素的摩尔比为1:1~8 ; 步骤(2 ):向步骤(1)的残留物中加入氢氧化钠，在50~2000C下醇解，再经萃取、浓缩、盐酸酸化成盐得盐酸 美金刚粗品； 步骤(3):步骤(2)制得的盐酸美金刚粗品重结晶，得到盐酸美金刚。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述1-溴-3，5 二甲基金刚烷与氢氧化钠的摩尔比为1:3~5。
3.根据权利要求1或2任一项所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1-溴_3，5 二甲基金刚烷与尿素的摩尔比为1:3~5。
4.根据权利要求1或2任一项所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)的反应温度为80°C~120°C。
5.根据权利要求1或2任一项所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇的任一种。
6.根据权利要求1或2任一项所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述醇解温度为60~100°C。
7.根据权利要求1或2任一项所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述萃取溶剂为氯仿，步骤(3)中所述重结晶溶剂为氯仿。
【文档编号】C07C211/38GK103664640SQ201310698783
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日
【发明者】李文军, 陶长戈 申请人:成都医路康医学技术服务有限公司