专利名称：一种盐酸美金刚的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，尤其涉及用作痴呆症治疗药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体拮抗剂的盐酸美金刚的制备方法。
背景技术：
盐酸美金刚是ー种新型的抗老年痴呆症药物，最早由德国Merz公司研发并于 1984年在德国以Akatinol Memantine 商品名上市销售，并分别于2002年2月和2003年 10月在欧洲和美国获准上市。盐酸美金刚作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和カ 的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗剂。NMDA拮抗剂具有防止由于条件变化而神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默氏病、舞蹈病和艾滋病导致的痴呆。此外，盐酸美金刚也是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的 NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放吋，盐酸美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，盐酸美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明盐酸美金刚用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善，因而具有巨大的经济和社会效益潜力。美国专利US3391142公开了ー种盐酸美金刚的制备方法，采用1，3_ ニ甲基金刚烷经过溴化，得到1-溴3，5- ニ甲基金刚烷，再在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰氨基化，经苯萃取、干燥、浓缩得到1-乙酰氨基-3，5-ニ甲基金刚烷，然后醇解、苯萃取，浓缩得到美金刚粗品，再经过盐酸酸化，乙醇和乙醚混合溶剂结晶而得到盐酸美金刚。该方法存在以下缺点乙酰氨基化和重结晶过程中使用了乙腈、苯、乙醚等对环境及人体有较大危害的试剂； 乙酰氨基化后需要经过苯萃取、干燥、浓縮，提纯得到1-乙酰氨基-3，5-ニ甲基金刚烷，然后才能进行醇解反应，步骤长，不利于提高收率，降低生产成本。美国专利US4122193以1_氯_3，5 ニ甲基金刚烷为原料，在封管中与尿素在220°C 反应，反应结束后反应混合物结为ー块，将该固体磨粉后，用水调成粥状再酸化处理，调PH 至3 5，乙醚多次提取后合并有机层，干燥后通氯化氢气体成盐，获得盐酸美金刚。该方法反应采用封管且反应温度高，反应产物易结块，难以实现エ业化生产。中国专利CN1335^9A公开了ー种盐酸美金刚的合成方法，采用1_溴_3，5 ニ甲基金刚烷与乙腈和硫酸进行乙酰氨基化反应，水中收集产物后，再在NaOH和不含醚的多元醇的作用下进行醇解反应，氯仿萃取得到盐酸美金刚胺，再经过盐酸酸化，氯仿重结晶纯化而得到盐酸美金刚。该方法虽然用氯仿代替了乙醚，但是氯仿仍然是对人体有害的溶剂；另外，该方法的乙酰氨基化反应仍然使用价格较贵的、毒性较大的乙腈、硫酸为反应试剂，使用这些试剂自然会存在人身伤害的潜在危险。
发明内容
针对上述技术缺陷，本发明要解决的技术问题是在制备盐酸美金刚产品吋，避免使用毒害性的化学试剂，简化操作步骤，提高收率，降低生产成本。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的一种盐酸美金刚的制备方法，步骤为将1-溴_3，5- ニ甲基金刚烷与乙酰胺进行胺化反应，反应温度50-180°C，反应时间0. 25-10小时；胺化反应结束后直接加入醇和无机碱溶液在100-200°C反应1_30小吋，经有机溶剂萃取得萃取物，萃取物再与盐酸反应得盐酸美金刚粗物，最后用重结晶溶剂对盐酸美金刚粗物进行重结晶得目标产物盐酸美金刚；所述1-溴_3，5- ニ甲基金刚烷和乙酰胺的摩尔比为1 (0.5 10)。其具体的反应步骤为
权利要求
1.一种盐酸美金刚的制备方法，步骤为将1-溴-3，5- ニ甲基金刚烷与乙酰胺进行胺化反应，反应温度50-180°C，反应时间 0. 25-10小时；胺化反应结束后直接加入醇和无机碱溶液在100-200°C反应1_30小吋，经有机溶剂萃取得萃取物，萃取物再与盐酸反应得盐酸美金刚粗物，最后用重结晶溶剂对盐酸美金刚粗物进行重结晶得目标产物盐酸美金刚；所述ι-溴-3，5-ニ甲基金刚烷和乙酰胺的摩尔比为1 (0.5 10)。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于1-溴-3，5-ニ甲基金刚烷与乙酰胺的反应温度为60-170°C，反应时间为1-8小吋。
3.根据权利要求2所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于加入醇和无机碱溶液反应温度为120-180°C，反应时间为2-25小吋。
4.根据权利要求3所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于所述醇选自乙ニ醇、ニ 甘醇中的ー种或两种。
5.根据权利要求4所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于所说的无机碱溶液是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的ー种或几种混合物。
6.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于萃取用的有机溶剂是烃类、酯类或醚类中的ー种或几种混合物。
7.根据权利要求6所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于所述的重结晶溶剂是醇类、烃类或酯类中的ー种或几种混合物。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸美金刚的制备方法，步骤为将1-溴-3，5-二甲基金刚烷与乙酰胺进行胺化反应，反应温度50-180℃，反应时间0.25-10小时；胺化反应结束后直接加入醇和无机碱溶液在100-200℃反应1-30小时，经有机溶剂萃取得萃取物，萃取物再与盐酸反应得盐酸美金刚粗物，最后用重结晶溶剂对盐酸美金刚粗物进行重结晶得目标产物盐酸美金刚；该制备方法避免使用毒害性的化学试剂，简化操作步骤，提高收率，降低生产成本。
文档编号C07C209/68GK102531919SQ201110375990
公开日2012年7月4日 申请日期2011年11月9日 优先权日2011年11月9日
发明者万响林, 宁异真, 梁健富, 纪业明, 郑明英, 龚美义 申请人:广东肇庆星湖生物科技股份有限公司