一种制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法
【专利摘要】本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种匹伐他汀钙关键中间体的制备方法。该方法包括用高活性锌与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉亚甲基溴形成有机锌试剂。该有机锌试剂与(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯发生Witting反应，生成(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯，其再经过重结晶，可得到匹伐他汀钙关键中间体。本发明所提供的合成方法，具有E构型纯度高，工艺简便，收率高等特点。
【专利说明】一种制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高活性有机锌试剂制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法。
【背景技术】
[0002]匹伐他汀钙是HMG-CoA还原酶抑制剂，为降血脂药物。匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发，于2003年7月在日本上市，用于高胆固醇血症的治疗，商品名为“LIVAL0”，制剂规格为Img和2mg的薄膜包衣片。
[0003]
【权利要求】
1.一种制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法，其特征在于按照以下工艺步骤进行操作: 将2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉亚甲基溴(II )与新制备好的高活性锌在醚类有机溶剂中发生氧化加成反应制得有机锌试剂(III);在醚类有机溶剂中，有机锌试剂(III)与(3R，5S)-6-氧代-3，5- 二羟基-3，5-0-亚异丙基己酸叔丁酯(IV )在碱性环境下发生Witting反应，生成(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-3，5-0-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯(I );化合物(I )在C1-C4醇类溶剂中重结晶，可得到E构型纯度合格的匹伐他汀钙关键中间体； 所述的氧化加成反应如以下反应式所示:
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的高活性锌可以是锂/溴化锌组合，萘锂/溴化锌组合，活化金属锌，其中优选萘锂/溴化锌组合。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，所述的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃、二氧六环、异丙醚。
4.如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征是，所述的碱为碱金属盐，可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。
5.如权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征是，所述的C1-C4醇类溶剂主要在甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中选择。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征是，重结晶时C1-C4醇类溶剂是化合物(I )的 2-10 倍。
【文档编号】C07D405/06GK103694228SQ201310698009
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日
【发明者】张家亮, 庄伟平, 毕华 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司