一种利奈唑胺侧链的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种人工合成的唑烷酮类抗细菌药的制备方法，具体涉及一种利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法。本发明以S-环氧氯丙烷、氨水和苯甲醛为起始物，经过缩合、酯化，得到利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺。本发明方法无需在高温、高压条件下反应，且所用到的试剂为低毒溶剂，且具有安全、环保、经济等特点，适合工业化生产。
【专利说明】一种利奈唑胺侧链的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种人工合成的唑烷酮类抗细菌药的制备方法，具体涉及一种利奈唑胺侧链的制备方法。
【背景技术】
[0002]利奈唑胺(linezolid)，化学名(S)_5_(乙酰胺甲基)_3_[ (3_氟_4_吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia&Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药。2000年4月利奈唑胺首次在美国上市,商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及耐万古素肠菌(VREF)或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症等。
[0003](S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺是合成利奈唑胺的一个重要的侧链，其合成方法在 US6774231、US7087784、US20050277630、US20050288273、US20080146573 等专利中均进行了描述，但以上文献方法均需要在高压、高温或使用高毒溶剂如四氯化碳、三氯甲烧等。
[0004]以上文献报道的合成方法均存在一定的局限性，故需要开发一种安全、环保、经济的利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的合成方法。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于克服现有技术中合成利奈唑胺侧链需要高压、高温及高毒溶剂的条件的不足，提供一种安全、环保、经济，适合工业化大生产的利奈唑胺侧链
[5]-N-[2-乙酸氧基_3_氯丙基]乙酸胺的合成方法。
[0006]为了实现上述发明目的，`本发明提供了以下技术方案:
[0007]—种利奈唑胺侧链(S)-N_[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，以S-环氧氯丙烷、氨水和苯甲醛为起始物，经过缩合、酯化，得到利奈唑胺侧链(S)-N_[2-乙酰氧基_3_氯丙基]乙酰胺。
[0008]具体的来说，本发明的一个实施方式为，利奈唑胺侧链的制备方法，包括以下步骤:
[0009](I)S-环氧氯丙烷、苯甲醛与氨水在有机溶剂中发生缩合反应，再与盐酸成盐得到
(S)-3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐(式II):
[0010]
【权利要求】
1.一种利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，以S-环氧氯丙烷、氨水和苯甲醛为起始物，经过缩合、酯化，得到利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基_3_氯丙基]乙酰胺。
2.如权利要求1所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，包括以下步骤: (1)S-环氧氯丙烷、苯甲醛与氨水在有机溶剂中发生缩合反应，再与盐酸成盐得到(S)-3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐，式II:
3.如权利要求2所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，步骤(1)反应过程中用到的有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮任意一种或其组合物。
4.如权利要求2或3所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，步骤(1)是在有机溶剂中投入苯甲醛、氨水30°C反应1-2小时，加入S-环氧氯丙烷，保温反应3-5小时；分液，有机层浓缩至干，加入溶剂溶解，在25-35°C下滴加盐酸，滴毕，保温1-2小时，真空浓缩至干，得到(S)-3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐粉末。
5.如权利要求4所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，S-环氧氯丙烷加入方式为滴加。
6.如权利要求4所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，将真空浓缩得到(S) -3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐粉末，用有机溶剂溶解，离心至干，得到(S)-3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐。
7.如权利要求6所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，所述用于(S) -3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐粉末溶解的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯。
8.如权利要求2所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，步骤(2)所述有机溶剂选用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸丁酯或其组合物。
9.如权利要求2或8所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，步骤(2)是(S)-3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐和乙酸酐，在有机溶剂中，25-35°C下搅拌反应1-2小时；然后滴加吡啶，保温反应过夜，加入无机碱调节PH到6~7，分液，有机溶剂层真空浓缩至干，得到(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺粉末。
10.如权利要求9所述利奈唑胺侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制备方法，其特制在于，所述无机`碱为无机弱碱。
【文档编号】C07C231/02GK103664673SQ201310698511
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日
【发明者】骆均勇, 彭超 申请人:成都医路康医学技术服务有限公司