赛特铂的环糊精复合物及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及铂类抗肿瘤药物赛特铂的环糊精复合物及制备方法，属于抗肿瘤药物 及其制剂领域。
【背景技术】
[0002] 赛特铂（Satraplatin)代号JM216,化学名称为顺，反，顺-二氯-二乙酸-氨， 环己胺合钼（IV)，英文名称为 bis(acetato)amminedichloro(cyclohexylamine) platinum(IV)。赛特钼在水中的溶解度很小，低于0. 5mg/ml。
[0003] 赛特铂是第一个进入临床研宄的具有口服活性的铂类抗肿瘤药物，目前已进入III 期临床研宄。
[0004] 赛特铂是单核Pt (IV)混氨配合物，结构式为：
[0005]
[0006] 环糊精（CDs)是由葡萄糖单元环合后由α (1，4)_葡萄糖苷单元组成的环状低聚 糖。常见的有α-、β-、γ-环糊精以及取代获得的环糊精，如羟丙基-β-环糊精等，其中 α_环糊精空腔最小，Y-环糊精空腔最大，而环糊精被认为适合于大多数常见药物的 包合。
[0007] 环糊精是一种环形圆锥台状分子，具有极性亲水的外表面和一个疏水的非极性空 腔，由于这种特殊的结构，环糊精的疏水空腔能够容纳适宜的客分子，通过非共价结合形成 复合物。这种主/客分子的相互结合是基于疏水性的分子间的相互作用力，形成的复合物 可以改善难溶药物的溶解特性、稳定性和生物活性。
[0008] 很多药物的溶解特性可以通过环糊精包裹而得到改善，因此，本发明制备了赛特 铂的环糊精复合物，可以改善赛特铂的水溶性和稳定性，同时保留或提高赛特铂的抗肿瘤 活性。
【发明内容】
[0009] 本发明公开了一种赛特铂环糊精复合物的空间结构及制备方法，该复合物的结构 通过核磁共振（NMR)、傅氏转换红外线光谱分析仪（FTIR)、热重分析仪（TGA)、X射线衍射 (XRD)、扫描电镜（SEM)以及量子化学计算方法等手段得到确证。
[0010] 上述赛特铂环糊精复合物制备方法为：将一定配比的赛特铂和环糊精溶解在良溶 剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得 赛特铂环糊精复合物。
[0011] 上述一定配比的赛特铂和环糊精指赛特铂的物质的量和环糊精的物质的量之比， 可以等于、小于或者大于1:1，其中优选2:1。
[0012] 上述良溶剂，可以指水、甲醇、乙醇、甘油、1，2-丙二醇、异丙醇和聚乙二醇等单一 或者混合溶剂，其中优选乙醇水溶液，但不局限于此。
[0013] 上述乙醇水溶液优选体积比为乙醇：水（V: V) = 1:5。
[0014] 上述过滤操作是指采用0. 45 μ m微孔薄膜过滤器过滤，可制得粒径小于0. 5 μ m的 赛特铂环糊精复合物，但不局限于此。
[0015] 采用上述方法可以制备赛特铂环糊精复合物，该复合物的物理化学性质不同于赛 特铂和环糊精的物理混合物。
[0016] 上述环糊精包括未经修饰或者天然的α -、β -、γ -环糊精，以及通过化学修饰获 得的环糊精，其中优选环糊精。
[0017] 上述物理混合物是通过将一定量粉末状的赛特铂与固体环糊精混匀而成，其中比 例优选1:1。
[0018] 上述复合物的物理化学性质指光谱性质、热稳定等。
[0019] 上述赛特铂环糊精复合物中，赛特铂和环糊精按1:1结合而成。
[0020] 上述赛特铂环糊精复合物，赛特铂部分或者全部基团嵌入到环糊精疏水腔内，形 成稳定的复合物，其中通过赛特铂的环己烷部分嵌入形成的复合物更稳定。
[0021] 上述赛特铂环糊精复合物中，赛特铂保留了原有的结构。
[0022] 核磁共振（NMR)、傅氏转换红外线光谱分析仪（FTIR)、Χ射线衍射（XRD)、扫描电镜 (SEM)等研宄结果表明，采用上述制备方法，赛特铂与环糊精确实形成了复合物，不同于一 般的物理混合物。
[0023] 热重分析结果进一步表明上述制备方法可以获得赛特铂环糊精复合物，形成的复 合物热稳定性发生改变。
[0024] 上述赛特铂环糊精复合物可以改善赛特铂的溶解特性，室温下，复合物与赛特铂 相比，在水中的溶解度显著提升。
[0025] 上述赛特铂环糊精复合物可以提高赛特铂的稳定性，包括在酸性或者碱性溶液中 的稳定性。
[0026] 上述赛特铂环糊精复合物可以改善或者保留赛特铂的抗肿瘤活性。
[0027] 上述抗肿瘤活性是指对肺癌、乳腺癌等癌细胞株或异种移植瘤的体外或者体内抗 癌活性，例如Α549和MCF-7细胞株。
[0028] 上述赛特铂环糊精复合物可用于制备赛特铂注射剂、口服制剂等，包括干粉、冻干 粉、水针剂、混悬剂、固体口服剂等多种剂型。
【附图说明】
[0029] 附图1 :赛特铂和环糊精形成的较稳定的复合物结构。
[0030] 附图2 :XRD图像（a)赛特钼、(b) β -环糊精、（c)赛特铂和β -环糊精复合物、（d) 赛特铂和β-环糊精的物理混合物。
[0031] 附图3 :FTIR图像（a)赛特钼、（b) β -环糊精、（c)赛特铂和β -环糊精复合物、 (d)赛特铂和β-环糊精的物理混合物。
[0032] 附图4 :SEM图（a)赛特钼、（b) β -环糊精、（c)赛特铂和β -环糊精复合物、（d) 赛特铂和β-环糊精的物理混合物。
【具体实施方式】
[0033] 本实施例在于说明本发明创造的可行性，而非限制本发明。在本发明方法的前提 下，对发明的任何改动均属于本发明要求保护的范围。
[0034] 实施例1
[0035] 赛特铂环糊精复合物的制备及确证
[0036] 乙醇和水按1:5(v/v)混合配制7ml乙醇水溶液，将0. 02mM赛特铂和0. ΟΙΜπιβ -环 糊精溶于其中，室温搅拌5天后蒸发除去乙醇，采用0. 45 μ m微孔薄膜过滤器过滤除去不溶 物，滤液真空浓缩并干燥获得赛特铂环糊精复合物。
[0037] 依据相溶解特性和等摩尔浓度变化法可以确定，赛特铂和β-环糊精按1:1结合 而成。
[0038] 对比赛特铂、β -环糊精、物理混合物和复合物的核磁共振谱中（1H-NMR)氢化学位 移可以确定，赛特铂和β-环糊精确实形成了复合物，不同于简单的物理混合物。
[0039] 对比赛特铂、β -环糊精、物理混合物和复合物的红外光谱图可以确定，赛特铂和 β-环糊精确实形成不同于物理混合物的复合物。
[0040] 对比赛特铂、β -环糊精、物理混合物和复合物的扫描电镜图像可以确定，赛特铂 为不规则晶体，β-环糊精是不规则粒状结构，两者的物理混合物同时呈现出两者的形态， 而复合物则表现为紧凑均匀的片状结构，赛特铂和β-环糊精各自的晶态均消失。
[0041] 对比赛特铂、β -环糊精、物理混合物和复合物的X射线衍射图像，可以确定该制 备方法确实获得了两者的复合物，其XRD图像不同于物理混合物的XRD图像。
[0042] 热重分析结果显示，赛特铂、β -环糊精、物理混合物和复合物的热分解温度均不 相同，说明形成复合物后热稳定性发生改变。
[0043] 实施例2
[0044] 赛特铂环糊精复合物的制备及确证
[0045] 乙醇和水按1:5 (v/v)混合配制7ml乙醇水溶液，将0. 02mM赛特铂和0.0 lMm羟丙 基-β -环糊精溶于其中，室温搅拌5天后蒸发除去乙醇，采用0. 45 μ m微孔薄膜过滤器过 滤除去不溶物，滤液真空浓缩并干燥获得赛特铂环糊精复合物。
[0046] 依据相溶解特性和等摩尔浓度变化法可以确定，赛特铂和羟丙基环糊精按 1:1结合而成。
[0047] 对比赛特铂、羟丙基-β -环糊精、物理混合物和复合物的核磁共振谱中（1H-NMR) 氢化学位移可以确定，赛特铂和羟丙基-β-环糊精确实形成了复合物，不同于简单的物理 混合物。
[0048] 对比赛特铂、羟丙基环糊精、物理混合物和复合物的红外光谱图可以确定， 赛特铂和β-环糊精确实形成不同于物理混合物的复合物。
[0049] 对比赛特铂、羟丙基环糊精、物理混合物和复合物的X射线衍射图像，可以确 定该制备方法确实获得了两者的复合物，其XRD图像不同于物理混合物的XRD图像。
[0050] 热重分析结果显示，赛特铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的热分解 温度均不相同，说明形成复合物后热稳定性发生改变。
[0051] 实施例3
[0052] 赛特铂/ β -环糊精复合物溶解度测定
[0053] 取过量的赛特铂/ β -环糊精复合物于2ml水中，搅拌lh，过滤除去不溶物后减压 浓缩干燥，称量残留物的重量计算溶解度。
[0054] 上述赛特铂/ β -环糊精复合物在水中的溶解度是7. 4mg/ml (室温）。
【主权项】
1. 赛特铂环糊精复合物，其特征在于：赛特铂和环糊精按1:1的化学计量比结合而成。2. 权利要求1所述的赛特铂环糊精复合物，其特征在于：所述的环糊精包括未经修饰 或者天然的a-、0-、y -环糊精，以及通过化学修饰获得的环糊精，例如羟丙基-0 -环糊 精等，其中优选环糊精。3. 权利要求1所述的赛特铂环糊精复合物，其特征在于：赛特铂部分或者整体嵌入到 环糊精疏水腔内，形成稳定的复合物，其中赛特铂的环己烷部分嵌入形成的复合物更稳定。4. 权利要求1所述的赛特铂环糊精复合物，其特征在于：提高赛特铂的水溶性和稳定 性的同时保留或者提高了赛特铂的抗肿瘤活性。5. 权利要求1所述赛特铂环糊精复合物在制备抗肺癌、乳腺癌等癌细胞株或者异种移 植瘤的体内或者体外抗癌活性药物中的应用。6. 赛特铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：将一定配比的赛特铂和环糊精溶解 在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即 可获得赛特铂环糊精复合物。7. 权利要求6所述的赛特铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：所述的一定配比 的赛特铂和环糊精指赛特铂的物质的量和环糊精的物质的量之比，可以等于、小于或者大 于1:1，其中优选2:1。8. 权利要求6所述的赛特铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：所述的良溶剂，可 以是水、甲醇、乙醇、甘油、1，2-丙二醇、异丙醇和聚乙二醇等单一或者混合溶剂，其中优选 乙醇水溶液。9. 权利要求8赛特铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：所述的乙醇水溶液优选 体积比为乙醇：水（v:v) = 1:5。10. 权利要求1所述的赛特铂环糊精复合物，可用于制备赛特铂注射剂、口服制剂等， 包括干粉、冻干粉、水针剂、混悬剂、固体口服剂等多种剂型。
【专利摘要】本发明公开了一种赛特铂的环糊精复合物及制备方法,属于铂类抗肿瘤药物。采用一种特定的方法以及一种特定的环糊精可以制得上述赛特铂环糊精复合物，此复合物由赛特铂和环糊精按1:1的化学计量比结合而成，赛特铂部分或全部嵌入到环糊精空腔内形成稳定的复合物，不仅提高了赛特铂的水溶性和稳定性，而且保持或者增加了赛特铂的体内或体外抗肿瘤活性。此复合物的制备方法为：将一定配比的赛特铂和环糊精溶解在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得赛特铂环糊精复合物。
【IPC分类】C12N5/09, A61P35/00, A61K31/282, A61K47/40
【公开号】CN104984356
【申请号】CN201510250273
【发明人】王应飞, 金毅, 陈宏 , 林军, 张琪, 李宗浩, 黄天俊, 缪祥宏
【申请人】昆明贵研药业有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年5月14日