1,4-二氢吡啶类衍生物的制备方法

专利名称：1,4-二氢吡啶类衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及l， 4-二氢吡啶类衍生物的制备方法。
背景技术：
1， 4-二氢吡啶类化合物是20世纪七十年代以来相继开发的一类高效钙通道阻滞 剂，广泛用于治疗心绞痛，室上心律失常，高血压和外周血管性疾病。近十多年来， 对l， 4-二氢吡啶新衍生物的研究中，在提高其药效的前提下，更注重研究功效扩增， 开发其长效性，提高生物利用度；新的作用特点，减轻对靶器官的损害；研究改变用 药途径，适应各种患者使用，使其短效，用于急诊危重或手术期的血压的控制等，不 断扩大了该类化合物在临床上的应用((a)Anonymous..Drygs Futune, 1997,22(1)63-64); (b)Joseph Baron， Jorge E Angeles. Therapy. 2008,5(6),751-758 (c)Joseph Varon. Drugs. 2008， 68 (3) 283-297 (d) MrgaretNordlander; Per-Ove Sjoquist; (e)Hans Ericsson and Lars Ryden. cardiovascular drug reviews.2004, 22(3):227-250 (f)Mesly N,castaner J . Drugs futune, 1996,21(3)149-253)。
目前制备1， 4-二氢吡啶类衍生物的常用方法是将如本发明所述式II化合物与式
in化合物在碱条件下进行反应得到式i 。其碱如氢化钠、三乙胺，或将n形成强碱盐， 例如，钠盐，钾盐。其反应条件造成的环境污染严重，后处理麻烦，影响产品收率及 质量。

发明内容
本发明的目的在于提供1， 4-二氢吡啶类衍生物的制备方法，该方法反应条件温 和、产品容易分离,不产生环境污染、对设备不腐蚀，后处理简单，纯度较高，杂质 能有效的控制，且收率较高。
本发明提供的技术方案是1， 4-二氢吡啶类衍生物的制备方法，在树脂催化剂存
在下，式n化合物与式ni化合物在o i5oGc反应1 36小时，得到如式i所示的i，4-二氢吡啶类酯衍生物
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其中，R!为氢、C卜5烷基、C卜5垸酰基、C卜5胺烷基、C,~5烷氧基、d 5烷
氧酰基或C卜5烷氧烷基；R2为苯基或取代苯基；R3为C卜5烷基、C,~5烷酰基、
d 5胺垸基、C卜5垸氧基、C, 5烷氧垸基、C卜5垸酰烷基、C卜5烷氧酰基、氨基
烷氧基、C卜5烷酰氧垸基或C卜5烷基腈；X为卤素、硝基酯、磺酸烷基或羟基。 所述树脂催化剂为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂或负载型离子交换树脂；(在
高温反应时，建议选用耐高温树脂，或选用负载型树脂催化剂，既降低反应时温度， 又可减少树脂催化剂用量)。
所述树脂催化剂为763型阴离子交换树脂、717型阴离子交换树脂、732型阳离 子交换树脂、A1C13-D001型阳离子交换树脂或FeCl3-732型阳离子树脂。 上述式n化合物与式III化合物的用量摩尔比为1: 1 5。 上述树脂催化剂的用量为式II化合物重量的1/50 1/5。
上述式n化合物与式ni化合物的反应在有机碱存在下进行。树脂催化剂为阴离子
交换树脂；有机碱的用量为树脂催化剂重量的1/20 1/4。
上述式n化合物与式iii化合物的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚、
四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、乙腈、N、 N 二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基
亚砜或环己垸。
本发明使用树脂催化剂作为催化剂代替现有技术中采用无机酸、碱催化该反应 过程。本发明所用催化剂在本发明所述反应中催化活性高，反应条件温和、产品容易 分离,不产生环境污染、对设备不腐蚀，后处理简单，并且催化剂能重复使用和重生，
反应容易控制等，且能保持良好的收率；制得的产品质量好，纯度较高，杂质能有 效的控制，适用于大规模生产，尤其适用于原料药或药品的规模化生产制备。
具体实施例方式
以下给出的实施例，将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 实施例一4-(3Z-硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲氧基乙基酯异丙酯(化合物l)的制备
在装有温度计、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入5g (14.5mmo1) 4- (3: 硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧异丙基-5羧酸，1.32g(1.37ml， 17mmo1,) 乙二醇单甲醚、0.75gD001型阳离子交换树脂和50ml环己烷后，加热回流反应至冷 凝管中不再有水带出。冷却，过滤，回收溶剂，析出淡黄色结晶，过滤，干燥，得粗 品并由异丙醚中重结晶，过滤，结晶用异丙醇/水混合物洗涤，抽干。在40QC，真空 干燥。得4.7g淡黄色结晶性粉末(化合物1 )，产率78%，熔点124.5 126.5QC, HPLC 测定含量99.1%，杂质含量0.43%。
实施例二 4-(3:硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲氧基乙基酯异丙酯 (化合物l)的制备
制备A1C13-D001型离子交换树脂将D001型阳离子交换树脂，用2mol/HCl浸 泡24小时，到出酸液，用蒸馏水洗至中性，抽干水，在60GC干燥后置于干燥器中备 用。将20g的上述树脂与2g的无水FeCl3乙醇溶液，回流8小时，自然冷却至室温， 过滤，用蒸馏水洗涤3次，再用丙酮洗涤2次，6()GC真空干燥得A1C13-D001型离子 交换树脂，待用。
在装有温度计、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入5g (14.5mmo1) 4- (3^ 硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧异丙基-5羧酸，1.32g(1.37ml， 17mmo1,) 乙二醇单甲醚、0.5g上述制备的A1C13-D001型阳离子交换树脂和50ml环己烷后， 加热回流反应至冷凝管中不再有水带出。冷却，过滤，回收溶剂，析出淡黄色结晶， 过滤，干燥，得粗品并由异丙醚中重结晶，过滤，结晶用异丙醇/水混合物(4: 6VAO 洗涤，抽干。在4(A:，真空干燥。得5.28§淡黄色结晶性粉末(化合物1)，产率87%， 熔点124.4 126.70C,HPLC测定含量99.00/0，杂质含量0.62%。
实施例三4-(2L硝基苯基)-2,6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲基-2-氧代丙基酯 (化合物2)的制备
6.6g(20mmo1) 4- (2^硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸、 0.55g 717型阴离子交换树脂和50ml DMF搅拌混合后，加入2.75g (23mmo1 )乙酰 甲基硝酸酯于65GC反应4小时，过滤，冷却，析出淡黄色结晶，过滤，干燥，得粗 品，粗品在3: 7乙醇水中重结晶，过滤，结晶用冷却过的乙醇/水(3: 7V/V，体积 比)混合液洗涤，抽干。在40GC，真空干燥。得7.1g淡黄色结晶性粉末(化合物2)，产率91.5%，熔点149.3 152.60C,HPLC测定含量98.7。/。，杂质含量0.98%。 实施例四4-(2、 3^二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丙酸酯 (化合物3)的制备
7.1g(20mmol)4-(2、 3^二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡淀-3-羧甲基-5-羧酸、 0.85g 717型阴离子交换树脂和40ml DMF搅拌混合后，滴加含有2.45(20mmo1)丙酸 氯甲酯的15mlDMF溶液，约30分钟。于75QC继续反应4小时，过滤，冷却，析出 淡黄色结晶，过滤，干燥，得粗品，粗品在乙醇/水(5: 5V/V)中重结晶，过滤，结 晶用冷却过的乙醇/水(5: 5 V/V)混合液洗涤(3X15ml)，抽干。在4(^C，真空干 燥。得7.4g淡黄色结晶(化合物3)，产率85.5%，熔点123.1 125.5GC，HPLC测定 含量99.1%，杂质含量0.72°/0。
比较例1: 4-(2、 3C二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丙酸酯 (化合物3)的制备
在100ml三颈瓶中，加入7.&(2011111101)4- (2、 3:二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸、0.48g(20mmol)氢化钠及30ml DMF搅拌混合后，加入 2.45(20mmo1)丙酸氯甲酯，于85Gc反应15小时。蒸出溶剂后，加入水充分混匀， 用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，得到黄色结晶。经过柱分离，得到 4.61淡黄色结晶(化合物3)，产率52%，熔点120.3 124.5QC, HPLC测定含量97.0%. 杂质含量2.8%。
由实施例4和比较例1可看出，本发明的效果(如产率、纯度等)明显优于比较 例的效果。
实施例五4-(2、 3C二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丁酸酯 (化合物4)的制备
在100ml三颈瓶中，加入1.78g(5mmol)4- (2、 3C二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸，0.20g763型阴离子交换树脂及30ml乙腈，滴加(20分 钟内滴完)含有0.9g (6.6mmoD 丁酸氯甲酯的乙腈混合液(5ml乙腈)，加热回流搅 拌反应2小时后，过滤，滤液减压蒸出溶剂，冷却析出结晶，抽气过滤，得粗品并由 异丙醇重结晶，过滤，结晶用冷却过的异丙醇/水混合物(5: 5V/V，体积比)洗涤， 抽干。在4(fC，真空干燥。得白色固体(化合物4)， 1.96g，产率86%，熔点136 138.50C。 HPLC测定含量99.30/。.，杂质含量0.41%。
实施例六4-(2、 3C二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丁酸酯 (化合物4)的制备
在100ml三颈瓶中，加入3.56g(10mmo1) 4- (2、 3,-二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸，0.40g763型阴离子交换树脂及50ml乙腈，滴加(30分 钟内滴完)含有1.8g (13mmo1) 丁酸氯甲酯的乙腈混合液(10ml乙腈)，加热30分 钟后，再加0.1mlN,N-二甲基苯胺，继续回流搅拌反应0.5小时后，过滤，滤液减压蒸 出溶剂，冷却析出结晶，抽气过滤，得粗品并由异丙醇重结晶，过滤，结晶用冷却过 的异丙醇/水混合物(5: 5 V/V，体积比)洗涤，抽干。在40GC，真空干燥。得白色 固体(化合物4)， 3.95g，产率86.5%，熔点136.1 139.5QC。 HPLC测定含量99.0%. 杂质含量0.50%。
比较例2: 4-(2~ 3Z-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丁酸酯(化 合物4)的制备
在100ml三颈瓶中，加入7.5g(20mmo1) 4-(, 3^二氯苯基)-2,6-二甲基-l，4-二氢吡 啶-3,5-二羧基甲酯甲氧丁酸酯、0.48g(20mmol)氢化钠及30ml DMF搅拌混合后，加 入2.53(20mmo1) 丁酸氯甲酯，于85QC反应15小时。蒸出溶剂后，加入水充分混匀， 用二氯甲垸萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，得到黄色结晶。经过柱分离，得到 4.61淡黄色结晶(化合物3)，产率47%，熔点133. 5 136. 7°C, HPLC测定含量96.2%， 杂质含量3.4%。
由实施例5、 6和比较例2可看出，本发明的效果(如产率、纯度等)明显优于 比较例的效果。
实施例七4-(2、 3Z-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲乙酯(化合物5) 制备
2g (5.4mmo1) 4- (2、 3:二氯苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧乙基-5-羧 酸，0.2g 763型阴离子交换树脂和20ml四氢呋喃于50QC搅拌混合后，加入l.lg (7.8mmo1)碘甲烷，反应3小时，过滤，冷却，析出淡黄色结晶，过滤，干燥，得 粗品，由甲基叔丁基醚重结晶，得1.71g白色结晶性粉末(化合物5)。产率83.5%， 熔点142.2 145.7QC， HPLC测定含量99.2%，杂质含量0.48%。实施例八4-(2Z-硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲基异丁基酯(化合物 6)的制备
制备FeClr732型离子交换树脂:在250ml三口瓶中，加入150mll， 2-二氯乙垸、 20g经蒸馏水洗涤、干燥的732型阳离子交换树脂，在30QC温度下，搅拌12小时后， 加入20g FeCl3回流状态下搅拌反应24小时，滤出反应得到的复合树脂，用1， 2-氯 乙烷洗涤直至滤液澄清，6()Gc真空干燥得FeCl3-732型离子交换树脂，待用。
带有搅拌器、分水器、温度计和回流冷凝管的四口瓶中，加入3.3g(10mmo1) 4-(2^硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸，2.2g GOmmol )异丁 醇、0.05g上述制备的FeCl3-732型离子交换树脂和50ml甲苯，开始搅拌，加热回流 反应至冷凝管中不再有水带出。冷却到常温，滤出催化剂，冷却，析出黄色结晶，过 滤，干燥，得粗品并由乙醇重结晶，过滤，结晶用异丙醇/水混合物(体积比5: 5) 洗涤，抽干。在4(fC，真空干燥。得3.36g黄色结晶性粉末(化合物6)，产率86.5%， 熔点148.5 152.50C，HPLC测定含量98.7。/。，杂质含量0.98%。
实施例九4-(3'-硝基苯基)-2，6-二甲基-1， 4-二氢吡啶-3， 5-二羧酸甲乙酯(化 合物7)制备
3. 45g (lOmmol) 4-(3'-硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧乙基-5-羧 酸，0.5g 763型阴离子交换树脂和20ml四氢呋喃于50QC搅拌混合后，加入2.1g (15mmol)碘甲烷，反应4小时，过滤，冷却，析出黄色结晶，过滤，干燥，得粗品， 由异丙醇重结晶，得3. 02g淡黄色结晶性粉末(化合物7)。产率84%，熔点156.2 159.5QC, HPLC测定含量99.1%,杂质含量0.66%。
实施例十4-(3L硝基苯基)-2， 6-二甲基—1， 4-二氢吡啶-3， 5-二羧酸-2-甲氧基乙 基-3-苯基-2-丙烯基酯(化合物8)的制备
在装有温度计、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入3.75g (lOmmol) 4- (37-硝基苯基)-2， 6-二甲基-1， 4-二氢吡啶-3-羧酸-2-甲氧基乙基-5-羧酸、1.41g U2mmo1, )、 3-苯基-2-丙烯醇、0.7g D72型阳离子交换树脂和50ml环己垸后，加 热回流反应至冷凝管中不再有水带出。冷却，过滤，回收溶剂，析出黄色固体，过滤， 干燥，得粗品并由无水乙醇重结晶，过滤，结晶用乙醇/水混合物洗涤，抽干。在4(^C，真空干燥。得4.10g淡黄色结晶性粉末(化合物8)，产率85.3%，熔点103.2 107.1QC, HPLC测定含量98.5%，杂质含量0.92%。
实施例十一4- (3'-硝基苯基)-2， 6-二甲基—1， 4-二氢吡啶-3， 5-二羧酸-2-甲氧基 乙基-3-苯基-2-丙烯基酯(化合物8)的制备
制备A1C13-D61型离子交换树脂将D61型阳离子交换树脂，用2mol/HCl浸泡 20小时，到出酸液，用蒸馏水洗至中性，抽干水，在5()0c干燥后置于干燥器中备用。 将20g的上述树脂与2g的无水A1C13乙醇溶液，回流7小时，自然冷却至室温，过滤， 用蒸馏水洗涤3次，再用丙酮洗涤2次，50 QC真空干燥得A1C13-D61型离子交换树 脂，待用。
在装有温度计、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入3.75g (lOmmol) 4- (3^ 硝基苯基)-2， 6-二甲基—1， 4-二氢吡啶-3-羧酸-2-甲氧基乙基-5-羧酸、1.41g (12mmo1， )、3-苯基-2-丙烯醇、0.4g上述制备的A1C13-D61型阳离子交换树脂和50ml 环己烷后，加热回流反应至冷凝管中不再有水带出。冷却，过滤，回收溶剂，析出黄 色固体，过滤，干燥，得粗品并由无水乙醇重结晶，过滤，结晶用乙醇/水混合物洗涤， 抽干。在40^C，真空干燥。得4.11g淡黄色结晶性粉末(化合物8)，产率85.5%，熔 点104.8 108.10C,HPLC测定含量98.70/0，杂质含量0.86%。
实施例十二制备4- (2、 3^二氯苯)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯异丁 酰氧甲酯(化合物9)
5.34g(5mmol)4- (2、 3:二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸， 0.25gD254型阴离子交换树脂和50ml二氯甲烷搅拌混合后，加入2.7g (19.5mmo1 ) 异丁酸氯甲酯于65GC反应5小时，冷却，过滤，用碳酸钠溶液洗涤，将有机层干燥 后，蒸出溶剂，得淡黄色粗品，粗品用叔丁基甲醚重结晶，得无色结晶，在40QC， 真空干燥。得6.0g淡黄色结晶性粉末(化合物9)，产率87%，熔点143.1 146.6QC, HPLC测定含量98.8%，杂质含量0.82%。
实施例十三制备4-(2^硝基苯)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯辛酯(化合物10)
在装有温度计、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入5.0g(15mmo1) 4- (2C硝基苯 基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5羧酸、2.93g (22.5mmo1,)辛醇(130)、 0.5g D002-II型高温阳离子交换树脂和80ml甲苯后，加热回流反应至冷凝管中不再 有水带出。冷却，过滤，回收溶剂，析出淡黄色结晶，过滤，干燥，得粗品并由异丙 醇重结晶，在4()GC，真空干燥。得5.86g得白色粉末结晶。(化合物IO)，产率85.3%， 熔点101.5 103.5oC， HPLC测定含量99.0%，杂质含量0.69%。
实施例十四4-(2C硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲基-2-氧代丙基酯 (化合物2)的制备
6.6g(20mmo1) 4-(力硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5羧酸、 0.55g717型阴离子交换树脂(该催化剂己使用过两次)和50mlDMF搅拌混合后，加 入2.75g (23mmo1 )乙酰甲基硝酸酯于65QC反应4小时，过滤，冷却，析出淡黄色 结晶，过滤，干燥，得粗品，粗品在3: 7乙醇水中重结晶，过滤，结晶用冷却过的 乙醇/水(3: 7 V/V，体积比)混合液洗涤，抽干。在40GC，真空干燥。得7.06g淡 黄色结晶性粉末(化合物2)，产率91. %，熔点148.8 152.0QC, HPLC测定含量98.4%. 杂质含量0.94%。
实施例十五4-(3Z-硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲基甲氧乙酯(化 合物ll)的制备
在装有温度计、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入3.3g (lOmmol) 4- (3C硝基苯 基)-2， 6-二甲基--1， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸、0.91 g (12mmo1,)甲氧基乙醇、 0.3gD72型阳离子交换树脂(该催化剂重复使用第五次)和30ml环己垸后，加热回 流反应至冷凝管中不再有水带出。冷却，过滤，回收溶剂，析出黄色固体，过滤，干 燥，得粗品并由无水乙醇重结晶，过滤，结晶用乙醇/水混合物洗涤，抽干。在4()0c， 真空干燥。得3.33g淡黄色结晶性粉末(化合物11)，产率85.3%，熔点124.5 126.9QC， HPLC测定含量98.7%，杂质含量0.93%。
实施例十六4-(2、 3L二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丁酸 酯(化合物4)的制备10kg (28.07mol) 4- (2、 3:二氯苯基-)2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸，0.8kg 763型阴离子交换树脂及70L乙腈，滴加(2小时内滴完)含有5.1kg G7mo1) 丁酸氯甲酯的乙腈混合液(IOL乙腈)，搅拌回流反应2小时后，过滤出催 化剂，冷却析出结晶，由异丙醇重结晶，结晶用冷的异丙醇/水混合物(体积比5: 5) 洗涤，抽干。在4(A:，真空干燥。得白色至淡黄色固体(化合物4)， 11.5g，产率90%， 熔点137.2 139.60C。 HPLC测定含量98.9%，杂质含量0.88%。
实施例十七4-(2、 3C二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲乙酯(化合 物5)制备
2g (5.4mmo1) 4- (2、 3^二氯苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢卩比啶-3-羧乙基-5-羧 酸，0.2g 717型阴离子交换树脂和20ml四氢呋喃于50。C搅拌混合后，滴加2滴吡啶， 加入l.lg (7.8mmo1)碘甲垸，反应2小时，过滤，冷却，析出淡黄色结晶，过滤， 干燥，得粗品，由甲基叔丁基醚重结晶，得1.73g白色结晶性粉末(化合物5)。产率 85.5%，熔点142.0 145.70C,HPLC测定含量99.20/0，杂质含量0.72%。
权利要求
1. 1，4-二氢吡啶类衍生物的制备方法，在树脂催化剂存在下，式II化合物与式III化合物在0～150oC 反应1～36小时，得到如式I所示的1，4-二氢吡啶类衍生物其中，R1为氢、C1～5烷基、C1～5烷酰基、C1～5胺烷基、C1～5烷氧基、C1～5烷氧酰基或C1～5烷氧烷基；R2为苯基或取代苯基；R3为C1～5烷基、C1～5烷酰基、C1～5胺烷基、C1～5烷氧基、C1～5烷氧烷基、C1～5烷酰烷基、C1～5烷氧酰基、氨基烷氧基、C1～5烷酰氧烷基或C1～5烷基腈；X为卤素、硝基、氰基、磺酸烷基或羟基。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述树脂催化剂为阳离子交换树月旨、阴离子交换树脂或负载型离子交换树脂。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述树脂催化剂为763型阴离子 交换树脂、717型阴离子交换树脂、732型阳离子交换树脂、A1C13-D001型阳离 子交换树脂或FeCl3-732型阳离子树脂。
4. 根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于式II化合物与式III化合 物的用量摩尔比为1: 1 5。
5. 根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于树脂催化剂的用量为式 II化合物重量的1/50 1/5。
6. 根据权利要求i或2或3所述的制备方法，其特征在于式n化合物与式m化合物的反应在有机碱存在下进行。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于树脂催化剂为阴离子交换树脂； 有机碱的用量为树脂催化剂重量的1/20 1/4。
8. 根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于式n化合物与式III化合 物的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、异丙 醚、乙腈、N、 N二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜或环己烷。
全文摘要
1，4-二氢吡啶类衍生物的制备方法，在树脂催化剂存在下，式II化合物与式III化合物在0～150℃反应1～36小时，得到如式I所示的1，4-二氢吡啶类衍生物，其中，R₁为氢、C_1～5烷基等；R₂为苯基或取代苯基；R₃为C_1～5烷基或C_1～5烷酰基等；X为卤素、硝基、氰基、磺酸烷基或羟基。本发明所用催化剂在本发明中催化活性高，反应条件温和、产品容易分离，不产生环境污染、对设备不腐蚀，后处理简单，并且催化剂能重复使用和重生，反应容易控制等，且能保持良好的收率；制得的产品质量好，适用于大规模生产，尤其适用于原料药或药品的规模化生产制备。
文档编号A61P9/06GK101508672SQ20091006127
公开日2009年8月19日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者吴云飞, 杨振东, 林徐星 申请人:武汉中孚生物技术科技有限公司