减少癌症患者的化疗副作用的方法

专利名称：减少癌症患者的化疗副作用的方法
技术领域：
本发明涉及通过减少化疗的副作用而改善对包括人在内的动物的癌症的治疗。
背景技术：
癌症是动物和人类死亡的主要原因。当今癌症的主要治疗方法有手术疗法、放射疗法和化学疗法。尽管癌症治疗领域在不断发展，但这些已知的疗法每种都有严重的副作用。例如，手术治疗毁损患者的外形，并妨碍正常的身体功能。化疗或放射疗法使患者遭受急性衰弱症状，包括恶心、呕吐、腹泻、对光过敏、脱发等。这些细胞毒素化合物的副作用常常限制了它们的给药频率和剂量。
已发现化疗剂对于人类癌症的治疗很有用处。化疗剂被广义地定义为抗肿瘤剂、已发现其有助于抑制肿瘤，所述化疗剂包括但不限于烷化剂(例如，氮芥)、抗代谢物(例如，嘧啶类似物)、放射性同位素(例如，磷和碘)、激素(例如，雌激素和肾上腺皮质类固醇)、多种混合药剂(例如，取代的脲)和天然产物(例如，长春花生物碱和抗生素)。虽然前述化合物不是治疗剂，但是医学界广泛认为，它们可用于抑制、减轻、延缓和控制恶性肿瘤。尽管已发现这些化合物很有效且在常规临床中用作抗增殖剂，但与其给药过程相伴的缺陷也已经被广泛认识到。烷化剂具有显著的细胞毒作用、并且这些药物干扰正常有丝分裂和细胞分裂的能力是致死性的。抗代谢物可导致厌食、进行性重量减轻、抑郁和昏迷。抗代谢物的长时间给药可导致骨髓的严重病变。通常烷化剂和抗代谢物两者都对免疫抑制系统有抑制作用。诸如长春花生物碱类天然产物的长时间给药也可导致骨髓抑制。羟基脲和其它化学衍生物可引起肾上腺皮质类固醇及其代谢物的水平快速下降。从对免疫抑制系统所造成的损害、以及由此降低机体对通常感染的防御能力的观点而言，给予激素类化合物或放射性同位素也是不可取的。在大多数情况下，将优选采用化疗剂，它可有效控制、阻止、或抑制恶性肿瘤的生长、同时起到刺激患者的免疫系统的作用。
本发明概述根据本发明，提供了一种减少癌症患者的化疗副作用的方法，即通过给予患者胸腺素α1(“Tα1”)并联合给予化疗剂。对化疗后副作用的严重程度的降低可提高接受化疗患者的生活质量。
本发明详细描述已知胸腺可产生称作胸腺素的多肽族、并且可能产生一些在T细胞的成熟、分化和功能中起重要作用的其它胸腺激素和/或因子。已发现在遗传上无胸腺的小鼠、成年切除胸腺的小鼠和患有严重自身免疫反应的NZB小鼠、患肿瘤的小鼠以及带有酪蛋白诱导的淀粉样变性的小鼠中，胸腺素可诱导T细胞分化并增强免疫功能。
胸腺素α1，从胸腺素第5部分分离的酸性多肽，是一种主要通过增强T细胞功能起作用的免疫调节剂，并且已证实它有直接的抗癌作用。已发现胸腺素α1可刺激T细胞的成熟、分化和功能。
以前文献中已记载了胸腺素α1可减少化疗后感染的发病率和严重程度。现已发现联合使用胸腺素α1和抗肿瘤剂(化疗剂)显著提高了癌症患者的生活质量，即减少了恶心、呕吐、食欲下降、失眠、综合情绪衰退、日常活动减少、疲乏和抑郁。未发现给予胸腺素α1可导致任何副作用。
胸腺素α1提高患者的生活质量的作用机制还不清楚。由于不与任何特殊的理论相关，其一种可能的机制或许与胸腺素所表现的阻断神经递质受体的能力相关。一般认为，大多数化疗剂激活化学感受器触发区域(CTZ)、CTZ化学疗法相互作用可激活呕吐中枢的神经递质的释放。普遍认为可引起呕吐的CTZ神经递质包括，但不限于多巴胺、5-羟色胺、组胺、去甲肾上腺素、阿朴吗啡、神经降压素、血管活性肠多肽(VIP)。体内及体外研究表明胸腺素α1具有阻断VIP受体作用。这可解释为什么胸腺素α1可控制患者的呕吐，而这些患者的呕吐却不能为5-HT阻断剂所控制。
生活质量的提高可能是由于胸腺素α1通过上述的VIP受体阻断作用而控制诸如恶心和呕吐等GI副作用，或者可能是减少了轻度的、临床上不能检测的感染的缘故、或者兼有二者的某些部分。
在本发明的一种实施方式中，胸腺素α1是在化疗前给药。胸腺素α1可以在化疗前的一天或数天给药。
在本发明的另一种实施方式中，胸腺素α1是在给予抗肿瘤剂之后给药。在此实施方式中，胸腺素α1可以在化疗前一次或数次给药。这种给药可在给予抗肿瘤剂之前的一天或连续几天进行。
在本发明的另一种实施方式中，胸腺素α1是在给予抗肿瘤剂之前或之后给药。这种给药可在给予化疗剂之前或之后的一天或数天进行。
在一个优选的实施方式中，胸腺素α1是在给予抗肿瘤剂之前紧接着的四天的每天对癌症患者给药一次、和在给予抗肿瘤剂之后的第2天和第4天给药。
胸腺素α1可以以任何适合的方式给药，例如，通过注射、输注、或经皮给药。也可采用其它的给药方式，例如采用液体或固体剂型口服给药。在优选的实施方式中，Tα1为注射给药。
Tα1可以按任何适当的剂量进行给药，例如在约1-3.2mg的剂量范围内。在优选的实施方式中，以约1.6mg的剂量通过皮下注射给予Tα1。
给予Tα1可减少任何适合的抗肿瘤剂的副作用，该抗肿瘤剂包括一种或多种选自以下的抗肿瘤剂烷化剂(例如氮芥)、抗代谢物(例如，嘧啶类似物)、放射性同位素(例如磷和碘)、激素(例如雌激素和肾上腺皮质类固醇)、各种混合药剂(例如，取代的脲)和天然产物(例如，长春花生物碱和抗生素)。这些抗肿瘤剂的例子包括但不限于以下附各种抗肿瘤治疗剂注射用AlprimTM注射用AnzemetAnzemet片剂注射用Aredia静脉输注用DidronelDiflucan片剂，注射剂和口服悬浮液注射用EpogenErgamisol片剂注射用EthyolKytril注射剂Kytril片剂注射用甲酰四氢叶酸钙(Leucovorin Calcium)甲酰四氢叶酸钙(Leucovorin Calcium)片剂LeukineMarinol胶囊Mesnex注射剂注射用Neupogen注射用ProcritSalagen片剂Sandostatin注射剂注射用ZinecardZofran注射剂ZofranODTTM口服崩解片剂Zofran口服溶液Zofran片剂Zyloprim片剂烷化剂马利兰(Myleran)片剂注射用Paraplatin注射用的PlatinolPlatinol-AQ注射剂注射用Thioplex氮芥注射用AlkeranAlkeran片剂注射用环磷酰胺(Cytoxan)环磷酰胺(Cytoxan)片剂注射用Ifex
苯丁酸氮芥(Leukeran)片剂注射用氮芥(Mustargen)亚硝基脲BiCNUCeeNUGliadel干胶片Zanosar无菌粉末抗生素注射用阿霉素(AdriamycinPFS/RDS)Blenoxane注射用Cerubidine注射用CosmegenDaunoXomeDoxil注射剂注射用盐酸阿霉素(Dororubicin Hydrochloride)，USPIdamycin PFS注射剂静脉内使用的Mithracin注射用丝裂霉素(Mutamycin)注射用Nipent注射用Novantrone注射用Rubex膀胱内滴注用ValstarTM无菌溶液抗代谢剂Cytosar-U无菌粉末DepoCytTM注射剂注射用Fludara无菌FUDRLeustatin注射剂氨甲蝶呤钠(Methotrexate Sodium)片剂，注射剂，注射用和LPF注射剂6-巯基嘌呤(Purinethol)片剂硫鸟嘌呤(Thioguanine)片剂，Tabloid牌Xeloda片剂激素激动剂/拮抗剂雄激素类Android胶囊剂Niladron片剂Teslac片剂Testred胶囊剂抗雄激素类Casodex片剂Eulexin胶囊剂抗雌激素类Arimedex片剂Fareston片剂FemaraTM片剂Nolvadex片剂雌激素&氮芥联合制剂Emcyt胶囊剂雌激素类Estrace片剂Estinyl片剂Estratab片剂Premarin片剂促性腺激素释放素(GNRH)类似物Lupron长效制剂Lupron注射剂Zoladex孕激素Depo-Provera无菌水悬浮液Megace片剂免疫调节剂Ergamisol片剂注射用Proleukin各种混合抗肿瘤剂Camptosar注射剂CelestoneSoluspan悬浮液DTIC-Dome注射用Elspar注射用Etopophos鬼臼乙叉甙(Etoposide)注射剂注射用Gemzar静脉注射用HerceptinHexalen胶囊注射用HycamtinHydrea胶囊羟基脲(Hydroxyurea)胶囊，USP注射用IntronALysodren片剂Matulane胶囊Navelbine注射剂Oncapsar瓶装Oncovin溶液和Hyporets瓶装OntakTM注射用Proleukin输注用RituxanTM静脉注射用RituxanRoferon-A注射剂Taxol注射剂注射用浓缩TaxotereTheraCys
TiceBCG疫苗，USP瓶装VelbanVePesid胶囊注射用VePesidVesanoid胶囊注射用Vumon光敏性药物制剂注射用的Photofrin皮肤和粘膜剂Efudex乳膏剂Efudex局部溶液Fluoroplex局部乳膏剂Fluoroplex局部溶液通过下列实施例对本发明进行说明，而并非为了对本发明进行限定。
实施例1方法进行一种随机的交叉式公开标注试验。在两个完整的化疗周期中对共60位患者进行了研究，其中肺癌患者20人、胃癌患者20人、乳腺癌患者20人。将患者随机分成两组。第1组中，患者在第1周期接受胸腺素α1联合化疗、在第2周期停用胸腺素α1。然而，第2组的患者在第1周期接受化疗时没有联合应用胸腺素α1、在第2周期也未用胸腺素α1。对这些患者进行以下治疗在21天的周期中，在第1-5天对20例肺癌患者静脉注射100mg鬼臼乙叉甙(Etoposide)、并且在第1-3天静脉注射顺铂(Cisplatin)。
在第1-5天对20例胃癌患者静脉注射100mg鬼臼乙叉甙(Etoposide)、在第1-5天静脉注射30mg/m2甲酰四氢叶酸钙(Calcium Leucovorin)、以及在第1-5天静脉注射500mg/m25-氟尿嘧啶(5-FU，5-Fluorouricil)。
在第1天对20例乳腺癌患者静脉注射500mg/m25-氟尿嘧啶及30mg/m2阿霉素(Adriamycin)，同时在第1天静脉注射500mg/m2的环磷酰胺(cyclophosphamide)。
在第1-5天对所有患者均给予肌肉注射20mg胃复安(metoclopamide)和静脉注射5mg地塞米松(Dexamethasone)进行适度的抗呕吐治疗。所有给予胸腺素的患者均在给予化疗剂之前紧接着的四天的每天、和在给予化疗剂之后的第2天和第4天皮下注射Tα11.6mg、共6次。然后将所有完成了两个化疗周期的患者再为A和B两组。A组为使用Tα1的患者，B组为未使用Tα1的患者。
分析采用以下记分等级分析生活质量(1)食欲下降，(2)失眠，(3)疲乏，(4)日常活动减少，(5)综合情绪衰退，(6)抑郁，以及(7)恶心和呕吐。最高的总分为35分。
结果对各治疗周期(使用Tα1、和不使用Tα1)进行了比较。与不使用Tα1的治疗周期相比，在化疗周期中加入Tα1显著提高了生活质量分数。
副作用食欲下降 4.33 vs.3.99 p＝0.0001失眠 4.41 vs.4.10 p＝0.002疲乏 4.05 vs.3.70 p＝0.0001日常活动减少 4.12 vs.3.84 p＝0.0001综合情绪衰退 4.32 vs.3.94 p＝0.0001抑郁 4.01 vs.3.72 p＝0.003恶心和呕吐 4.29 vs.3.93 p＝0.001恶心和呕吐根据WHO标准分类组n 0级 1级 2级3级4级P值A(用Tα1) 54 7/5533 13 1 0 P＜0.0005B(不用Tα1) 53 4/5319 19 11 0结论在化疗中加入Tα1显著提高了患者的生活质量。
权利要求
1.一种减少癌症患者的化疗副作用的方法，包括给予癌症患者胸腺素α1(Tα1，)、并联合给予该患者化疗剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在给予所述化疗剂之前给予Tα1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在给予所述化疗剂之后给予Tα1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在给予所述化疗剂之前和之后都给予Tα1。
5.根据权利要求2所述的方法，其中在给予所述化疗剂的之前的数天多次给予所述的Tα1。
6.根据权利要求2所述的方法，其中在给予所述化疗剂之前的数天中每天一次给予Tα1。
7.根据权利要求2所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予之前紧接着的一天给药一次。
8.根据权利要求2所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予之前紧接着的两天每天给药一次。
9.根据权利要求2所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予之前紧接着的三天每天给药一次。
10.根据权利要求2所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予之前紧接着的四天每天给药一次。
11.根据权利要求3所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予后的数天内每天多次给药。
12.根据权利要求3所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予后的数天的每天给药一次。
13.根据权利要求3所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予后紧接着的一天给药一次。
14.根据权利要求3所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予后紧接着的两天每天给药一次。
15.根据权利要求4所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予之前和之后的数天每天多次给药。
16.根据权利要求4所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予之前和之后的数天每天给药一次。
17.根据权利要求4所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予之前紧接着的一天和之后紧接着的一天每天给药一次。
18.根据权利要求4所述的方法，其中Tα1是在上述化疗剂给予之前紧接着的两天和之后紧接着的两天每天给药一次。
19.根据权利要求1所述的方法，其中Tα1的给药剂量为1-3.2mg。
20.根据权利要求1所述的方法，其中Tα1的给药剂量为1.6mg。
21.根据权利要求1的所述方法，其中所述的化疗剂选自抗肿瘤的烷化剂、抗肿瘤的抗代谢物、抗肿瘤的放射性同位素、抗肿瘤的激素、抗肿瘤的脲、抗肿瘤的长春花生物碱、抗肿瘤的抗生素、以及它们的组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗肿瘤的烷化剂为氮芥，所述抗肿瘤的抗代谢物为嘧啶类似物，所述抗肿瘤的放射性同位素为放射性磷、放射性碘或其组合，所述抗肿瘤的激素为雌激素、肾上腺皮质类固醇，及其组合。
23.权利要求1所述所述的方法，其中所述的化疗剂选自别嘌呤醇钠、达阿赛璐、帕米膦酸二钠、依替膦酸钠、氟康唑、促红细胞生成素α、盐酸左旋咪唑、氨磷汀、盐酸格雷西龙、甲酰四氢叶酸钙、沙莫司亭、屈大麻酚、美司钠、非格司亭、盐酸毛果芸香碱、醋酸奥曲肽、地拉佐生、盐酸奥丹西隆、奥丹西隆、二甲磺酸丁酯、卡铂、顺铂、噻替派、盐酸左旋苯丙氨酸氮芥、左旋苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥、卡氮芥、环己亚硝脲、卡氮芥植入剂的polyfeprosan 20、链脲霉素、盐酸阿霉素、硫酸博莱霉素、盐酸柔红霉素、更生霉素、醋酸柔红霉素、盐酸伊达比星、plimycin、丝裂霉素、喷司他丁、米托蒽醌、valrubicin、阿糖孢苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷、cladribine、氨甲蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、capecitabine，甲基睾丸素、尼鲁米特、睾内酯、bicalutamide、氟他胺、阿纳托唑，醋酸托瑞米芬、他莫昔芬、雌莫司汀磷酸钠、乙炔雌二醇、雌二醇、酯化雌激素、共轭雌激素、醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、盐酸左旋咪唑、aldesleukin、盐酸伊立替康、达卡巴嗪、天冬酰胺酶、磷酸鬼臼乙叉甙、盐酸吉西他滨、trastuzumab，六甲蜜胺、盐酸topotecan、羟基脲、α干扰素-2b、recombinant、米托坦、盐酸甲苄肼、酒石酸长春瑞宾、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、硫酸长春新碱、denileukin diftitox、aldesleukin、rituximab、α干扰素-2a、recombinant、紫杉醇、docetaxel、活卡介苗(膀胱内的)、硫酸长春碱、鬼臼乙叉甙、维A酸、替尼泊甙、卟菲尔钠、氟尿嘧啶、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、来曲唑、以及它们的组合。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述的化疗剂选自鬼臼乙叉甙、citrororum factor、甲酰四氢叶酸、甲酰四氢叶酸钙、5-氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺、二氨基二氯铂以及它们的组合。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述的副作用选自食欲下降、睡眠减少、疲乏、日常活动减少、综合情绪衰退、抑郁、恶心和呕吐以及上述并存。
全文摘要
一种减少癌症患者的化疗副作用的严重程度的方法，即通过对患者给予胸腺素α
文档编号A61K38/22GK1529614SQ01808907
公开日2004年9月15日 申请日期2001年4月19日 优先权日2000年5月1日
发明者艾尔费雷德·R·鲁道夫, 艾尔费雷德 R 鲁道夫, 中英 谭, 文森特·中英·谭, 洁 全, 玛吉·洁·全 申请人:希克龙制药公司