专利名称：心停顿液的制作方法
技术领域：
本发明涉及心停顿液。
背景技术：
在心脏手术中，需要用心停顿液灌注心脏，使心脏人为地停顿。另外，在心停顿期间，心肌处于缺血状态，导致氧不足，易于导致心功能降低。因此，心停顿液除了心停顿作用以外，还必须具备保护心肌的作用。通常已知的心停顿液包括St.Thomas液。St.Thomas液含有诸如Na+、K+、Mg++和Ca++等多种金属离子，各离子的浓度与细胞外液中的浓度相近。
但是，传统的心停顿液不具有充分的心肌保护作用。
因此，本发明的目的在于提供一种对于心停顿和心肌保护有用的心停顿液。
发明公开本发明人进行了悉心研究，并完成了含有海藻糖和金属离子的本发明的心停顿液。本发明的心停顿液与现有技术的相比具有优良的心肌保护作用。
作为海藻糖，可以使用α，α-海藻糖、α，β-海藻糖和β，β-海藻糖中的任意一种。可取的是使用天然存在的α，α-海藻糖。海藻糖的优选含量为3.5％(w/v)或以下，更优选的含量为1.5至3.5％(w/v)。
希望本发明的心停顿液中含有的金属离子包括Na+、K+、Mg++和Ca++，因为这些离子诱导快速的心停顿，或者防止细胞外金属离子流入细胞内，同时保持与细胞外液的平衡。关于这些离子的优选含量，Na+为100至140mmol/L，K+为10至20mmol/L，Mg++为5至40mmol/L，且Ca++为0.5至3mmol/L。另外，为了使之含有这些金属离子，可以添加诸如NaCl、KCl、MgCl2·6H2O、CaCl2·2H2O等电解质。
本发明的心停顿液的pH希望在与细胞外液接近的7.4至7.8的范围。为了将pH调节至该范围，可以适量添加例如NaHCO3。
实施发明的最佳方式实施例将NaCl、KCl、MgCl2·6H2O、CaCl2·2H2O和α，α-海藻糖溶解于水，然后加入水至总量达到100mL。然后，向得到的溶液中加入8.4％(w/v)NaHCO3溶液lmL，以制备表1所示的实施例液1至3。另外，除不使用α，α-海藻糖以外，采用同样的方法制备St.Thomas液。另外，表1的含量表示加入NaHCO3溶液前测定的值表1
试验例1将体重300至400g的SD大鼠(雄性)分成2组(A组和B组)，每组9只，然后进行以下的心停顿试验另外，作为心停顿液，A组使用St.Thomas液，B组使用首先，用乙醚将各大鼠麻醉，将胸廓正中切开。然后，摘出心脏，迅速浸渍于用冰冷却的Krebs-Henseleit缓冲液(NaCl 0.6895g、KCl 0.0343g、MgSO40.145g、CaCl22H2O 0.368g、KH2PO40.164g、NaHCO32.10g、葡萄糖0.188g/100mL)中。测定重量后，立即将心脏安装于Langendorff装置上，用Krebs-Henseleit缓冲液(用O2(95％)和CO2(5％)的混合气体饱和)作为灌流液进行预先灌流。之后，将胶乳气囊由左心房经由二尖瓣插入左心室，接着通过传感器连结到压力监测器上。预先灌流20分钟后，在左心室内使气囊扩张以测定压力，求出压力体积关系。
接着，通过灌流冷却至4℃的心停顿液20ml/kg，使心停顿。心停顿液每30分钟添加10mg/kg。心停顿状态持续90分钟后，以Krebs-Henseleit缓冲液(用O2(95％)和CO2(5％)的混合气体饱和)作为灌流液进行再灌流。然后，再灌流开始后经过5分钟时，按照与上述相同的方法求出压力体积关系，计算出心停顿后的值与心停顿前的值的比。另外，测定心肌的重量，求出相对于心停顿前的重量增加率，进一步对心肌进行病理学观察。
结果，舒张末期压力体积关系(EDPVR)值与心停顿前的值的比，A组为1.59±0.90，B组为3.45±1.16，表明两组间没有显著差异(P＝0.13)。但是，对于收缩末期压力体积关系(ESPVR)的比，该比值是，A组为0.71±0.07，B组为0.98±0.05，表明B组的值显著好(P＜0.05)。这说明实施例液2维持心肌收缩能力的作用优于St.Thomas液。
而且，相对于心停顿前的心肌重量增加率，A组为1.46±0.71，B组为1.14±0.37，表明B组显示显著小的值(P＜0.001)。这说明B组很少发生浮肿。另外，病理学观察也表明B组有很少发生浮肿的趋势。这证明实施例液2抑制浮肿的作用优于St.Thomas液。
因此，表明实施例液2心肌保护作用优于St.Thomas液。如表1所示，实施例液2除含有海藻糖以外，具有与St.Thomas液几乎相同的组成。因此，该试验结果表明海藻糖具有优良的心肌保护作用。
试验例2将体重300至400g的SD大鼠(雄性)分成3组(a组、b组、c组)，每组7只。然后按照与上述试验例1同样的方法，使各大鼠的心脏停顿，进行再灌流。于再灌流开始后经过5分钟时以及经过15分钟时求出压力体积关系相对于心停顿前的值的比。另外，作为心停顿液，a组使用实施例液1，b组使用实施例液2，c组使用实施例液3。
结果，发现收缩末期压力体积关系的比在经过5分钟时和经过15分钟时3组间均无显著差异。舒张末期压力体积关系的比也没有显著差异，经过15分钟时，该比值是，a组为1.67±1.07，b组为1.88±0.65，c组为1.74±1.23。但是，经过5分钟时，该比值是，a组为3.25±1.43，b组为3.45±1.16，c组为5.74±2.88，c组的值比其它2组差。换言之，与其它2组相比，c组心肌舒张能力的恢复较慢。这说明实施例液1和2与实施例液3相比，维持心肌舒张能力的作用优良。另外，如表1所示，实施例液1、2的渗透压值良好，分别为358和390mOsm/kg，而实施例液3的渗透压高至427mOsm/kg。
因此，实施例液1和2比实施例液3更适于作为心停顿液。如表1所示，实施例液1、2和3分别含有约2、约3、约4.1％(w/v)的海藻糖，而且除海藻糖浓度以外具有几乎相同的组成。因此，该试验结果表明心停顿液中海藻糖的最适浓度是约1.5至约3.5％(w/v)。
工业实用性本发明的心停顿液具有优良的心功能维持作用和浮肿抑制作用，因此对于心停顿和心肌保护有用。
权利要求
1.一种心停顿液，其中含有海藻糖和一种或多种金属离子。
2.如权利要求1所述的心停顿液，其中，海藻糖的含量为不超过3.5％(w/v)
3.如权利要求1所述的心停顿液，其中，海藻糖的含量为1.5至3.5％(w/v)。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的心停顿液，其中，金属离子包括Na+、K+、Mg++和Ca++。
5.如权利要求4所述的心停顿液，其中，分别含有Na+100至140mmol/L，K+10至20mmol/L，Mg++5至40mmol/L，Ca++0.5至3mmol/L。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的心停顿液，其中，海藻糖为α，α-海藻糖。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的心停顿液，其中，金属离子来源于电解质。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的心停顿液，其中，溶液的pH为7.4至7.8。
全文摘要
一种含有海藻糖以及一种或多种金属离子的心停顿液。海藻糖的含量优选不超过3.5％(w/v)，或者1.5至3.5％(w/v)。金属离子优选Na
文档编号A61K31/7016GK1612740SQ01813189
公开日2005年5月4日 申请日期2001年6月27日 优先权日2000年7月26日
发明者米田正始, 三和千里, 和田洋巳 申请人:扶桑药品工业株式会社