专利名称：用于治疗糖尿病的二肽基肽酶iv抑制剂和其它抗糖尿病药剂的组合用药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗方法、特别涉及糖尿病、尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的治疗方法并涉及用于这类方法的组合物。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是在包括肾、肝和肠的身体不同组织中发现的裂解脯氨酸/丙氨酸后的丝氨酸蛋白酶。
已知DPP-IV抑制剂可以用于治疗葡萄糖耐量异常和糖尿病(国际专利申请公开号WO99/61431，Pederson RA等，Diabetes.1998，8月；47(8)1253-8和Pauly RP等，Metabolism 1999，3月；48(3)385-9)。WO99/61431中特别公开了包括氨基酸和噻唑烷或吡咯烷及其盐例如异亮氨酰基(或异亮氨酸)噻唑烷及其盐的DPP IV抑制剂。
其它DPP-IV抑制剂包括在美国专利US 6124305和US 6107317、国际专利申请公开号WO 9819998、WO 9515309和WO 9818763中公开的那些DPP-IV抑制剂。
α葡糖苷酶抑制剂抗高血压药剂(或α葡糖苷酶抑制剂)和双胍抗高血压药剂(或双胍类)通常用于治疗2型糖尿病。阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯和米格列醇是α葡糖苷酶抑制剂的实例。1，1-二甲基双胍(或二甲双胍)是双胍的特定实例。
胰岛素促分泌素是促进胰腺β细胞分泌胰岛素增加的化合物。磺酰脲类是胰岛素促分泌素的众所周知的实例。磺酰脲类作为降血糖药剂且用于治疗2型糖尿病。磺酰脲类的实例包括格列本脲(或优降糖)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。
欧洲专利申请公开号0,306,228中公开了具有抗高血压和促使血清脂质减少活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228中公开的一种特定的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文的“化合物(I)”)。WO94/05659中公开了化合物(I)的某些盐、包括在该文献实施例1中公开的马来酸盐。
化合物(I)是称作“胰岛素致敏物”的一类抗高血压药剂的实例。化合物(I)特别是噻唑烷二酮胰岛素致敏物。化合物(I)还是过氧化物酶体增殖剂活化的受体(PPARγ)兴奋剂胰岛素致敏物。
下列文献中也公开了某些噻唑烷二酮胰岛素致敏物欧洲专利申请公开号0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请公开号92/18501、93/02079、93/22445；和美国专利US 5104888知US 5478852。
一般认可作为具有胰岛素致敏物活性的另一系列化合物以公开在国际专利申请公开号WO93/21166和WO94/01420中公开的那些化合物为典型。在本文中将这些化合物称作“无环胰岛素致敏物”。无环胰岛素致敏物的其它实例是公开在美国专利US 5232945以及国际专利申请公开号WO92/03425和WO91/19702中的那些化合物。
其它胰岛素致敏物的实例是那些公开在欧洲专利申请公开号0533933、日本专利申请公开号05271204和美国专利US 5264451中的那些化合物。
将上述公开文献引入本文作为参考。
目前说明诸如WO99/61431中的化合物这样的二肽基肽酶IV抑制剂与其它抗糖尿病药剂组合为糖血控制提供了特别有益的作用且由此提示这类组合药物特别用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病有关的疾病。这类组合药物对血糖调节提供了改善作用而不会诱发不可接受的副作用。
因此，本发明提供了诸如人这样的哺乳动物糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的治疗方法，该方法包括根据哺乳动物的需要对其给药有效、无毒性和药物上可接受的用量的二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药剂。
本发明在另一个方面中提供了用于糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的治疗方法的二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药剂。
该方法包括共同给药二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药剂或依次给药这些药剂。
共同给药包括给药包括DPP-IV抑制剂和其它抗糖尿病药剂或基本上同时给药各单独药物制剂。
本发明在另一个方面中提供了二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药剂在用于制备治疗肥胖、糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的组合物中的应用。
合适的情况是，所述的其它抗糖尿病药剂包括α葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素或胰岛素致敏物中的一种或多种、一般为一种或两种。
其它合适的抗糖尿病药剂是胰岛素。
合适的α葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖。
其它合适的α葡糖苷酶抑制剂是乙格列酯和米格列醇。其它合适的α葡糖苷酶抑制剂是伏格列波糖。
合适的双胍类包括二甲双胍、丁二胍和苯乙双胍，尤其是二甲双胍。
合适的胰岛素促分泌素包括磺酰脲类。
合适的磺酰脲类包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。其它的磺酰脲类包括醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲。所述的磺酰脲还包括格列戊脲。
其它合适的胰岛素促分泌素是瑞格列奈。另一种胰岛素促分泌素是nateglinide。
胰岛素致敏物包括PPARy兴奋剂胰岛素致敏物，包括WO 97/31907中公开的化合物且尤其是2-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙氨基)-苯甲酸甲酯和2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
胰岛素致敏物还包括噻唑烷二酮类胰岛素致敏物。
优选的胰岛素致敏物是化合物(I)或其衍生物。
其它合适的噻唑烷二酮类胰岛素致敏物包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
特定的噻唑烷二酮胰岛素致敏物是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
特定的噻唑烷二酮胰岛素致敏物是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)。
特定的DPP-IV抑制剂包括WO099/61431中公开的特定实例，诸如L-苏型-异亮氨酰基吡咯烷(pyrrolidide)、L-别-异亮氨酰基噻唑烷(thiazolidide)、L-别-异亮氨酰基吡咯烷及其盐。特定的DPP-IV抑制剂是异亮氨酸噻唑烷及其盐。
其它DPP-IV抑制剂包括美国专利US 6124305和US 6107317、国际专利申请公开号WO 9819998、WO 9515309和WO 9818763中公开的特定实例；诸如1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-2-吡咯烷腈。
毫无疑义，特别将上述各文献中公开的实例以各个公开的化合物引入本文作为参考。
可以理解的是以药物上可接受的形式作为相关药物活性剂的适宜形式各自给药所述的DPP-IV抑制剂和所述的其它抗糖尿病药剂，包括药物上可接受的衍生物的形式，诸如药物上可接受的盐、其酯类及其溶剂合物。在某些情况中，本文针对所述其它抗糖尿病药剂的名称可以涉及相关活性剂的特定药物剂型可以理解的是本发明包括所述活性剂本身的所有药物上可接受的形式。
所述其它抗糖尿病药剂的适宜药物上可接受的形式取决于所用的特定活性剂，但包括公知的所选择特定活性剂的药物上可接受的形式。已经找到了这类衍生物或参见标准参考书，诸如英国和美国药典、Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The ExtraPharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如，参见第31版，第341页和其中引用的页)或上述公开文献。
DPP-IV抑制剂的适宜药物上可接受的形式包括成盐的形式和溶剂化形式，包括WO 99/61431中描述的那些形式，例如富马酸盐。
例如，当所述的DPP-IV抑制剂是WO 99/61431中的化合物或其衍生物、诸如其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂合物时，按照公开的方法制备所述的DPP-IV抑制剂，然后按照其中公开的方法制备。就美国专利US 6124305和US 6107317中的化合物以及国际专利申请公开号WO9819998、WO 9515309和WO 9818763中的那些化合物而言，制备方法类似。
本文所述的某些化合物可以含有一个或多个手性碳原子且由此可以以两种或多种异构体存在，它们中作为单个异构体或作为异构体混合物，包括外消旋物的所有形式均包括在本发明中。本文所述的某些化合物，特别是诸如化合物(I)这样的噻唑烷二酮类可以以几种互变异构体之一存在，它们中作为单个互变体或作为其混合物的所有形式均包括在本发明中。
按照已知方法制备所选择的DPP-IV抑制剂和所述的其它抗糖尿病药剂，已经找到了这类方法或参见标准参考书，诸如英国和美国药典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale TheExtra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如，参见第31版，第341页和其中引用的页)或上述公开文献。
术语“与糖尿病相关的疾病”在本文中使用时包括那些与前期糖尿病情况相关的疾病、与糖尿病本身相关的疾病和与糖尿病相关的并发症。
术语“与前期糖尿病情况相关的疾病”在本文中使用时包括诸如胰岛素抵抗这样的疾病，包括遗传性胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常和血胰岛素过多症。
术语“与糖尿病本身相关的疾病”包括包括高血糖、包括获得性胰岛素抵抗在内的胰岛素抵抗和肥胖。此外，与糖尿病本身相关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和与胰岛素抵抗相关的疾病。与胰岛素抵抗相关的疾病包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱发的胰岛素抵抗和妊娠糖尿病。
“与糖尿病相关的并发症”包括肾脏疾病，尤其是与2型糖尿病相关的肾脏疾病、神经病和视网膜病。
与2型糖尿病相关的肾脏疾病包括肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。
本文所用的术语“药物上可接受的”包括人和兽药应用例如术语“药物上可接受的”包括兽药上可接受的化合物。
糖尿病一般优选2型糖尿病。
由本发明治疗方法提供的对糖血控制的特别有益的作用是将本发明组合用药物的治疗比例与单独使用该组合用药物中的一种化合物和在提供与本发明联合用药物等同功效的剂量下的治疗比例相比较得到改善。
在优选的方面中，由本发明治疗方法提供的对糖血控制的特别有益的作用被证实为相对于从各个活性剂的作用所预测的对照组而言具有协同作用。
在本发明的另一个方面中，DPP-IV抑制剂和其它活性剂的组合剂量会产生大于用于该组合用药物中的单独的活性剂在使用两倍剂量下的有益作用。
可以使用常规方法、例如通过测定一般使用的诸如禁食血糖或糖基化血红蛋白(Hb Alc)这样的糖血控制指标来表征糖血控制。使用标准方法测定这类指标，例如描述在下列文献中的那些方法Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390；和Frank P.，“Monitoring theDiabetic Patient with Glycosolated Hemoglobin Measurements”，ClinicalProducts 1988。
在优选的方面中，当按照本发明治疗方法使用时，各活性剂的剂量水平会低于从对糖血控制的纯附加作用中获得的剂量水平。
还认为本发明的治疗方法相对于各个活性剂而言在高级糖基化终产物(AGEs)和包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇在内的血清脂类的水平方面实现了改善，包括它们的比例的改善，特别是包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇在内的血清脂类的改善，包括它们的比例的改善。
在本发明的治疗方法中，优选以药物组合物的形式给药所述的活性药物。如上所述，这类组合物可以包括两种药物或仅包括所述药物中的一种。
因此，本发明在一个方面中还提供了包括二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药剂及药物上可接受的载体的药物组合物。
因此，本发明在另一个方面中还提供了包括二肽基肽酶IV抑制剂、其他抗糖尿病药剂及药物上可接受的载体的药物组合物的制备方法，该方法包括将二肽基肽酶IV抑制剂、其他抗糖尿病药剂和药物上可接受的载体进行混合。
该组合物优选是适用于相关每日剂量的用量的单位剂型形式。
所述DPP-IV抑制剂或所述其它抗糖尿病药剂的适宜剂量，尤其包括具体的单位剂量，包括已知的剂量，包括如上述公开文献或下列参考书中描述的这些化合物的单位剂量诸如英国和美国药典、Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The ExtraPharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如，参见第31版，第341页和其中引用的页)。
因此，WO 99/61431中的DPP-IV抑制剂的适宜剂量包括其中公开的那些剂量，例如0.01-30mg/天或0.01-10mg/千克体重。此外，本文所述的其它DPP-IV抑制剂的适宜剂量包括上述相关公开文献中所述的那些剂量。
就α葡糖苷酶抑制剂而言，阿卡波糖的适宜用量在25-600mg的范围，包括50-600mg，例如100mg或200mg。
就双胍而言，二甲双胍的适宜剂量为100-3000mg，例如250mg、500mg、850mg或1000mg。
就胰岛素促分泌素而言，格列波脲的适宜用量在2.5-20mg的范围，例如10mg或20mg；格列吡嗪的适宜用量在2.5-40mg的范围；格列齐特的适宜用量在40-320mg的范围；妥拉磺脲的适宜用量在100-1000mg的范围；甲苯磺丁脲的适宜用量在1000-3000mg的范围；氯磺丙脲的适宜用量在100-500mg的范围；且格列喹酮的适宜用量在15-180mg的范围。此外，格列美脲的适宜用量在1-6mg的范围且格列戊脲的适宜用量为2.5-20mg。
瑞格列奈的适宜用量在0.5mg-20mg的范围，例如16mg。此外，nateglinide的适宜用量为90-360mg，例如270mg。
在一个特定的方面中，所述的组合物包括2-12mg的化合物(I)。
该组合物适宜包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
该组合物特别包括2-4、4-8或8-12mg的化合物(I)。
该组合物特别包括2-4mg的化合物(I)。
该组合物特别包括4-8mg的化合物(I)。
该组合物特别包括8-12mg的化合物(I)。
该组合物优选包括2mg的化合物(I)。
该组合物优选包括4mg的化合物(I)。
该组合物优选包括8mg的化合物(I)。
其它胰岛素致敏物的适宜单位剂量包括100-800mg的曲格列酮，诸如200、400、600或800mg；或5-50mg、包括10-40mg的吡格列酮，诸如20、30或40mg；且还包括15、30和45mg的吡格列酮。
其它PPARγ兴奋剂胰岛素致敏物的适宜剂量包括在上述申请中公开的相应兴奋剂的那些剂量，例如合适的是按照WO 97/31907中公开的剂量给药2-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙基氨基)-苯甲酸甲酯和2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
在该治疗方法中，可以将所述的药物每天给药1-6次，但最优选每天给药1次或2次。
此外，在任意给定组合物中的各特定活性剂的剂量可以根据需要在相应于该化合物可接受剂量方案所需的已知剂量范围内改变。如果需要，还可以考虑根据本文所述的活性剂的组合剂量的有利作用来采用各个活性剂的剂量。
可以理解的所述的DPP-IV抑制剂和所述的其它抗糖尿病药剂是以药物上可接受的形式以所选择的相关药物活性剂的适宜形式，包括药物上可接受的衍生物的形式，诸如药物上可接受的盐、其酯类及其溶剂合物。在某些情况中，本文针对所述其它抗糖尿病药的名称可以指的是相关活性剂的特定药物剂型可以理解的是本发明包括所述活性剂本身的所有药物上可接受的形式。
本发明还提供了包括二肽基肽酶IV抑制剂，其他抗糖尿病药剂及药物上可接受的载体的药物组合物，它用作活性治疗物质。
本发明特别提供了包括二肽基肽酶IV抑制剂，其他抗糖尿病药剂及药物上可接受的载体的药物组合物，它用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病。
该组合物通常适合于口服给药。然而，它们可以适合于其它给药方式，例如非肠道给药、舌下给药或经皮给药。
该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂、可再溶解粉末这样的形式或诸如口服或无菌非肠道用溶液或混悬液这样的液体制剂。
为了达到连续给药的目的，优选本发明的组合物是单位剂量形式。
用于口服给药的单位剂型可以是片剂或胶囊剂且如果必要可以含有诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂这样的常用赋形剂。
可以通过混合、填充或压片的常规方法来制备固体口服组合物。可以将重复的混合操作用于将所述的活性剂充分分散于那些使用大量填充剂的组合物中。这类操作当然是本领域中常用的。可以按照常用的药物实践中众所周知的方法给片剂包衣、特别是包肠溶衣。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆剂或酏剂这样的形式或可以将口服液体制剂制成在使用前用水或其它适宜载体再溶解的干燥产品。这类液体制剂可以含有常用添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可以包括可食用油)，例如杏仁油、分级分离的椰子油、油酯类，诸如甘油、丙二醇或乙醇的酯类；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；且如果需要还可以含有常用调味剂或着色剂。
为了进行非肠道给药，使用所述化合物和无菌载体制备液体单位剂型且随着所用浓度的不同，可以通过将所述化合物悬浮于或溶于所述载体中来制备所述的液体单位剂型。在制备溶液过程中，可以将所述的化合物溶于注射用水且在装入合适的小瓶或安瓿且密封前进行无菌过滤。有利的情况是可以将诸如局麻剂、防腐剂和缓冲剂这样的佐剂溶于所述载体。为了提高稳定性，可以在将该组合物装入小瓶后冻干并在真空中除去水。按照基本上类似的方式制备非肠道用混悬液，但不将所述活性化合物溶于所述载体而是悬浮于所述载体且不能通过过滤来完成灭菌。可以通过使所述化合物与环氧乙烷接触来进行灭菌，此后将其悬浮于无菌载体。有利的是在该组合物中包括表面活性剂或湿润剂以便有利于所述化合物的均匀分布。
组合物可以含有0.1％-99％重量、优选10-60％重量的所述活性物质，这取决于给药方法。
粘合剂的实例包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、dextrates、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆、黄蓍胶。
填充剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、特细精糖粉、dextrates、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、甘油棕榈酸硬脂酸酯、甘氨酸、氢化植物油-1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、氯化钾、粉状纤维素、预凝胶淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石、磷酸钙、木糖醇。
润滑剂的实例包括硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石、硬脂酸锌。
助流剂的实例包括胶态二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅、滑石。
崩解剂的实例包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜耳胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin potassium、预凝胶淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠。
药物上可接受的湿润剂的实例是十二烷基硫酸钠。
按照诸如下列标准参考书中公开的那些常用方法来制备和配制所述的组合物例如英国和美国药典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，ThePharmaceutical Press)(例如，参见第31版，第341页和其中引用的页)和Harry′sCosmeticology(Leonard Hill Books)或上述公开文献。。
例如，可以通过混合、填充或压片的常规方法来制备固体口服组合物。可以将重复的混合操作用于将所述的活性剂充分分散于那些使用大量填充剂的组合物中。这类操作当然是本领域中常用的。可以按照常用的药物实践中众所周知的方法给片剂包衣。
如果需要，组合物可以是附带有书写或印刷的应用说明书的药包的形式。
就处于上述剂量范围内的本发明组合物或方法而言，没有预测到不良毒理作用。
药理学数据将年龄和体重相近的雄性ZDFfa/fa大鼠(Genetic Models，Inc.，Indianapolis，IN)各自寄养在72°F和50％相对湿度下12小时光照/黑暗周期并饲喂PMI 5008配方饮食(Formulab Diet)(PMI Nutrition International，SaintLouis，MO)。
在黑暗周期过程中通过口腔管饲法对动物每天给药两次载体(0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)+0.1％Tween80)，100mg/kg异亮氨酸噻唑烷(化合物(II))，5mg/kg化合物(I)的载体溶液或5mg/kg化合物(I)+100m/kg化合物(II)的载体溶液，持续1周。
为了进行葡萄糖耐量测定，用测试化合物将大鼠治疗7天并在给药最后剂量的测试化合物后30分钟经腹膜内注射给药葡萄糖盐水溶液。
用异氟醚麻醉大鼠以便在给药所述葡萄糖溶液后30分钟从心脏采血。使用自动化学分析仪(ILab600，Instrument Laboratory，Lexington，MA)获得血清化学测定值。
使用荧光底物Gly-Pro-AMC(50mM)、按照制造商的说明书(EnzymeSystem Products，Livermore CA)测定DPP-IV活性。将底物与50mM Tris，pH7.8在血浆中混合(20％终浓度v/v)并在30℃下将样品保温5-20分钟。通过使用带有设定在360nm激发波长和460nm发射波长的滤器的细胞荧光分光光度计测定荧光来测定DPP-IV活性。
对来自各组(n＝6)的结果求平均值并与载体治疗的大鼠进行比较以便确定显著性且结果如表I中所示。
下列数据说明本发明而不以任何方式限定本发明。
表IZDF大鼠、BID治疗7天血浆DPP-IV活性％HbAlC 血糖(7天改变值)(30分钟GTT)对照组 5544±485 1.63±1.12 695±24化合物(I) 4104±399*0.79±0.54*665±40(5mg/kg)化合物(II) 962±53*1.81±1.24 684±60(100mg/kg)联合用药物 703±16*0.41±0.28*454±52**P.0.0权利要求
1.用于诸如人的哺乳动物糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的治疗方法，该方法包括根据哺乳动物的需要对其给药有效、无毒性和药物上可接受的用量的二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药剂。
2.权利要求1的方法，其中所述的二肽基肽酶IV选自L-苏型-异亮氨酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰基噻唑烷、L-别-异亮氨酰基吡咯烷，及其盐或1[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-2-吡咯烷腈。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述的其他抗糖尿病药剂包括α葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素或胰岛素致敏物中的一种或多种。
3.权利要求3的方法，其中所述的α葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇和伏格列波糖。
4.权利要求3的方法，其中所述的双胍选自二甲双胍、丁二胍和苯乙双胍。
5.权利要求3的方法，其中所述的胰岛素促分泌素是选自下列的磺酰脲格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列环脲和格列戊脲。
6.权利要求3的方法，其中所述的胰岛素促分泌素是瑞格列奈或nateglinide。
7.权利要求3的方法，其中所述的胰岛素致敏物是噻唑烷二酮。
8.权利要求7的方法，其中所述的噻唑烷二酮选自(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
9.权利要求7的方法，其中所述的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或其药物上可接受的衍生物。
10.包括二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药剂及其药物上可接受的载体的药物组合物。
11.包括二肽基肽酶IV抑制剂，其他抗糖尿病药剂及其药物上可接受的载体的药物组合物的制备方法，该方法包括将所述的二肽基肽酶IV抑制剂，其他抗糖尿病药剂和药物上可接受的载体进行混合。
12.用作活性治疗物质的包括二肽基肽酶IV抑制剂，其他抗糖尿病药剂及药物上可接受的载体的药物组合物。
13.用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的包括二肽基肽酶IV抑制剂，其他抗糖尿病药剂及药物上可接受的载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及诸如人的哺乳动物糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的治疗方法，该方法包括根据哺乳动物的需要对其给药有效、无毒性和药物上可接受的用量的二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药剂。
文档编号A61K31/427GK1443068SQ0181312
公开日2003年9月17日 申请日期2001年6月19日 优先权日2000年6月19日
发明者乔纳森·R·S·阿奇, 詹姆斯·M·伦哈德 申请人:史密斯克莱·比奇曼公司, 史密丝克莱恩比彻姆公司