钙拮抗化合物的制作方法

专利名称：钙拮抗化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型钙拮抗(calcilytic)化合物、含有这些化合物的药物组合物及其作为钙受体拮抗剂的应用。
在哺乳动物中，细胞外Ca2+处于严格的稳态控制之下，并且调节各种过程，例如血液凝固、神经和肌肉的兴奋性和适当的骨形成。细胞外Ca2+抑制从甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(″PTH″)，抑制破骨细胞的骨吸收，并刺激C细胞分泌降钙素。钙受体蛋白能够使某些特化细胞对细胞外Ca2+浓度变化作出应答。
PTH是调节血液和细胞外液中Ca2+稳态的主要内分泌因子。PTH通过作用于骨和肾细胞，提高了血液中Ca2+的水平。然后，这种细胞外Ca2+的提高作为负反馈信号起作用，抑制PTH的分泌。细胞外Ca2+和PTH分泌之间的互反关系形成维持机体Ca2+稳态的一种重要机制。
细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞以调节PTH的分泌。已经证实存在探测细胞外Ca2+变化的甲状旁腺细胞表面蛋白。参见Brown等，Nature366574,1993。在甲状旁腺细胞中，该蛋白即所述钙受体起到细胞外Ca2+受体的作用，探测细胞外Ca2+离子浓度的变化，并引发功能性细胞应答即PTH分泌。
细胞外Ca2+对各种细胞功能的影响，参见综述Nemeth等，Cell Calcium11319，1990。例如，细胞外Ca2+在滤泡旁细胞(C细胞)和甲状旁腺细胞中起作用。参见Nemeth，Cell Calcium 11323，1990。有关细胞外Ca2+对破骨细胞的作用的研究，参见Zaidi，Bioscience Reports 10493，1990。
已知许多化合物可模拟细胞外Ca2+对钙受体分子的效应。钙拮抗化合物是能抑制钙受体活性的化合物，它能降低由细胞外Ca2+诱发的一种或更多钙受体活性。在发现、开发、设计、修饰和/或构建对Ca2+受体显示活性的有用钙调节剂的过程中，钙拮抗化合物(calcilytics)可用作主导分子。这种钙拮抗化合物可用于治疗以一种或更多种成分水平异常为特征的各种疾病状态，所述成分例如多肽(例如激素、酶或生长因子)，它们的表达和/或分泌受一种或更多Ca2+受体活性的调节或影响。钙拮抗化合物的靶疾病包括涉及异常骨和矿物质稳态的疾病。
异常钙稳态的特征为一种或更多以下现象血清钙异常增加或降低；钙的尿排泄的异常增加或降低；骨钙水平的异常增加或降低(例如通过骨盐密度测量来评估)；饮食钙的异常吸收；影响血清钙水平的信使(例如PTH和降钙素)的产生和/或释放中异常增加或降低；和由影响血清钙水平的信使所激发的应答的异常变化。
因此，钙受体拮抗剂能为异常骨或矿物质稳态相关疾病的药物疗法提供一种独特的方法，所述疾病例如甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿关节炎、Paget病、与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液性高血钙症以及骨质疏松。
发明概述本发明包括由下式(I)所示的新型钙受体拮抗剂及其作为钙受体拮抗剂的应用，用于治疗多种与异常骨或矿物质稳态相关的疾病，包括但不限于甲状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周疾病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、Paget病、与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液性高血钙症以及骨质疏松。
本发明还提供了用于在动物(包括人)中拮抗钙受体的方法，该方法包括将有效量的下式(I)所示化合物给药有需要的动物。
本发明还提供了提高动物(包括人)血清甲状旁腺水平的方法，包将有效量的下式(I)所示化合物给药有需要的动物。
发明详述本发明化合物选自下式(I)化合物
其中A代表环I上的含有1或2个N的C或N；D代表环II上的含有1或2个N的C或N，所述环II在4或5位上与环I连接；X选自CN、NO2、Cl、F、和H；当A是C时，Y选自Cl、F、Br、I和H；当D是C时，Q选自H、R1、SO2R1′，R1C(O)OR′、四唑、CH2OH、COH、SO2NR1′R1″、C(O)NR1′R1″、和NR1SO2R1′，其中R1独立地选自键、氢、C1-4烷基和任选取代的烷基，R1′和R1″独立地选自氢、C1-4烷基，和任选取代的烷基，或者R1′和R1″一起形成3-7元任选取代的杂环；Ar是苯基或萘基，其是未取代的或取代的，杂芳基或稠杂芳基，此类杂环可含有N、O或S并可以是芳香的、二氢或四氢的、未取代的或取代的。
本文中的“烷基”是指含有1-20个碳原子并通过碳-碳单键连接一起的任选取代的烃基。烷烃基可以是直链、支链或环状的，饱和或不饱和的。优选地，可任选取代烷基的取代基选自芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、CO、NH2、卤素、CF3、OCF3和NO2，其中R代表H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、杂环烷基、芳基或芳基C1-4烷基；另外的取代基选自F、Cl、Br、I、N、S和O。优选地，不超过三个取代基。更优选烷基具有1-12个碳原子并且未被取代。优选为直链烷基。
除非另有说明，本文中的“环烷基”是指任选取代的3-7元碳环，其中任何取代基选自F、Cl、Br、I、N(R4)2、SR4和OR4。
本文中的“芳基”是指任选取代的芳族基团，该基团中至少一个环具有共轭π电子体系，包含最多二个共轭或稠合的环体系。芳基包括碳环芳基和联芳基，所有这些基团均可被任选取代。优选芳基包括苯基和萘基。更优选芳基包括苯基。优选的取代基选自卤素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6环烷基。
本文中的“链烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并含有连接在一起的至多5个碳原子的任选取代的烃基。该链烯基的烃链可是直链、支链或环状的。任何取代基均选自卤素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6环烷基。
本文中的“炔基”是指在所述碳原子之间包含至少一个碳-碳三键并含有至多5个连接在一起的碳原子的任选被取代的烃基。该炔烃基可是直链、支链或环状的。任何取代基选自卤素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6环烷基。
本发明化合物可含有一种或更多不对称的碳原子，并可存在外消旋体以及旋光体。所有这些化合物和非对映异构体包括在本发明范围内。
本发明优选的化合物包括N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]]-1，1-二甲基2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；和N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺。
在给药量和浓度状态下的药用盐为非毒性盐。
药用盐包括酸加成盐，例如包含硫酸盐、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。优选的盐是盐酸盐。药用盐可由以下酸获得，例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。
当存在酸性官能基团例如羧酸或酚时，药用盐也包括碱加成盐，例如包含苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。
可采用标准技术制备本发明提供的上述式(I)化合物。在此部分将对制备上述优选化合物的总体方案加以描述。后面的实施例说明了特定化合物的合成。采用在此描述的方法为模式，本领域技术人员均可容易地制得本发明其他化合物。
所有试剂和溶剂均为市售产品。所用的起始物料采用标准技术和方法合成。
路线1
按路线1所述的通用方法，可合成多种化合物用适当的碱例如K2CO3，对溶于丙酮中的联芳醇溶液加热处理15分钟。加入R-缩水甘油基nosylate，反应过夜，得到相应的缩水甘油醚(路线1)。在适当催化剂例如LiClO4存在下，将无水乙醇、乙腈、THP、二氧杂环己烷或任何其他相似溶剂中的取代缩水甘油醚溶液和过量胺(例如1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺)回流搅拌过夜。
产物通过色谱法纯化。用气体HCl或其4M二氧杂环己烷溶液，或任何其他标准方法，处理相应的游离碱制得盐酸盐。制备联芳基酚的方法如路线2和3所示。
于80℃，用硼酸盐、醋酸钾和催化剂PdCl2(dppf)处理DMF中的2-氟-4-溴代苄腈溶液。待芳基溴化物消耗后(大约2小时)，反应混合物冷却至室温，并用芳香酸、2M碳酸钠和附加的钯催化剂处理，然后加热18小时，得到氟取代的联芳基产物。
在18-冠醚-6存在下，用乙腈中的醋酸钾替换氟，得到相应的酚(参见路线2)。或者，采用在甲苯和2M碳酸钠混合物中的催化量的四(三苯膦)合钯，将2-甲氧基-4-溴苄腈与硼酸取代的芳香基羧酸偶合，得到联芳基甲醚。对甲醚脱保护(例如用碘化锂、可力丁)，然后酯化而得到相应的联芳基酚(路线3)。
为了使式(I)化合物或其药用盐用于人和其他哺乳动物的治疗，通常可根据标准药学实践将其制成药物组合物。
钙拮抗化合物可通过不同的途径给药，包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、口服、局部(经皮)或经粘膜给药。对于全身给药，优选口服给药。对于口服给药，例如可将化合物制成常规口服剂型，例如胶囊剂、片剂，和液体制剂，例如糖浆剂、酏剂和浓缩滴剂。
也可采用注射剂(非肠道给药)，例如肌内、静脉内、腹膜内和皮下注射。对于注射剂，可优选在生理相容的缓冲液或溶液中将本发明化合物制成液体溶液剂型，所述缓冲液或溶液例如盐水溶液、Hank溶液或林格液。另外，可将化合物制成固体剂型，在使用前立即再溶解或混悬。也可制成冻干剂型。
全身给药可通过经粘膜或经皮的方法。对于经粘膜或经皮给药，在制剂中使用渗透剂有利于穿透屏障。此类渗透剂是本领域公知技术，例如可用于经粘膜给药的胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，去污剂可用于促进渗透。例如可通过鼻喷雾剂、直肠栓或阴道栓，来实现经粘膜给药。
对于局部给药，本发明化合物可制成软膏、油膏、凝胶、或乳膏，这些也是本领域公知技术。
至于各种钙拮抗化合物的给药量，可采用标准方法确定，需要考虑的因素例如化合物的IC50、EC50、化合物的生物学半衰期、病人的年龄、身高和体重，以及与病人有关的疾病或病症。这些和其他因素的重要性是本领域普通技术人员所熟知的。
给药剂量也取决于给药途径和口服的生物利用度。例如，对于口服生物利用度较低的化合物，需要给药相对高的剂量。
组合物优选为单剂量剂型。例如，对于口服给药，可给药片剂或胶囊剂，对于鼻部给药，可给药计量气雾剂，对于经皮给药，可给药局部制剂或贴剂，对于经粘膜给药，可给药口腔贴剂。在每个情况下中，剂量为可给药病人的单剂量。
用于口服给药的每个剂量单位均适宜地含有0.01-500mg/Kg，和优选0.1-50mg/Kg的式(I)化合物或其药用盐(按游离碱进行计算)。对于非肠道、鼻腔、口腔吸入、经粘膜或经皮途径给药，每日剂量适宜地含有0.01mg-100mg/Kg的式(I)化合物。局部制剂适宜地含有0.01-5.0％的式(I)化合物。例如，所述活性组分可以每天给药1-6次、优选1次即足以达到所需活性，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。
在本文中，疾病的“治疗”包括但不仅限于疾病的治疗、延迟和预防。
基于受影响的细胞的可治疗或预防的疾病和病症包括骨和矿物相关的疾病或病症；甲状旁腺机能减退；中枢神经系统疾病例如癫痫发作、中风、头部创伤、脊髓损伤、低氧症导致的神经细胞损伤(例如发生在心脏停搏或新生儿窘迫症)、癫痫、神经变性的疾病例如Alzheimer病、Huntington病和Parkinson疾病、痴呆、肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌、紊乱、强迫观念与行为性障碍、创伤后的精神紧张性障碍、精神分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征和Tourette并发症；涉及肾的过度水重吸收疾病，例如不适当的ADH分泌综合症(SIADH)、肝硬化、充血性心力衰竭和肾变病；高血压；预防和/或减少阳离子抗生素(例如，氨基糖苷类抗生素)的肾毒性；肠能动性疾病例如腹泻和痉挛性结肠；GI溃疡疾病；钙吸收过量的GI疾病例如类肉瘤病；自身免疫疾病和器官移植排异；鳞状细胞癌；和胰腺炎。
在本发明的优选实施方案中，本发明化合物用于提高血清甲状旁腺激素(″PTH″)水平。提高血清PTH水平，有助于治疗疾病例如甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周疾病、骨折、骨关节炎、类风湿性关节炎、Paget病、恶性肿瘤的体液性高钙血症和骨质疏松症。
在本发明的优选实施方案中，本发明化合物可与抗吸收剂(anti-resorptive agent)共同给药。该抗吸收剂包括但不限于雌激素、1，25(OH)2维生素D3、降血钙素、选择性雌激素受体调节剂、玻璃体结合蛋白受体拮抗剂、V-H+-ATPase抑制剂、src SH2拮抗剂、二膦酸盐和组织蛋白酶K抑制剂。
本发明另一方面描述了治疗病人的方法，包括给药足以提高病人血清PTH水平量的本发明化合物。优选地，通过给药有效量的化合物来实施本发明方法，该剂量可有效地提高具有治疗效力的血清PTH水平的持续时间和/或含量。
在各种实施方案中，给药病人的化合物可使血清PTH增加的维持时间高达1小时、约1-24小时、约1-12小时、约1-6小时、约1-5小时、约1-4小时，约2-5小时、约2-4小时或约3-6小时。
在本发明另一可供选择的实施方案中，给药患者的所述化合物可使血清PTH增加的维持时间约超过24小时，前提是化合物与抗吸收剂共同给药。
在本发明另一不同的方案中，给药病人的化合物可使血清PTH的持续时间提高至病人峰值血清PTH水平的2倍、2-5倍、5-10倍和至少10倍。所述血清水平峰值相对于未经治疗的病人测得。
可将口服给药时具有活性的式(I)化合物或其药用盐的组合物制成糖浆剂、片剂、胶囊剂和锭剂。糖浆剂通常包括化合物或其盐和调味剂或着色剂在液体载体中的悬浮液或溶液，所述载体例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水。当组合物是片剂时，可采用用于制备固体制剂的任何常规药物载体。示例性载体包括硬脂酸镁、白土、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当组合物是胶囊剂时，可采用任何常规包封技术，例如在硬明胶胶囊壳中采用前述载体。组合物是明胶壳软胶囊时，可将适于制备分散体或混悬剂的任何常规药物载体装入明胶软胶囊壳中，所述载体例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油类。
典型的非肠道组合物包括化合物或其盐的无菌水性或非水性载体溶液或混悬液，任选含有非肠道可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入剂组合物是可以干粉或气雾剂形式给药的溶液、混悬液或乳剂，所述气雾剂可采用例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷为常规喷射剂。
典型的栓剂包括以该途径给药时具有活性的式(I)化合物或其药用盐，以及粘合剂和/或润滑剂，例如聚合乙二醇、明胶、可可脂或其他低熔点的植物蜡或脂肪或其合成的类似物。
典型的皮肤和经皮制剂包括常规水性或非水性载体，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂，或者是含药的硬膏剂、贴剂或膜剂。
优选组合物是适于单剂量给药的单位剂型，例如片剂、胶囊剂或计量气雾剂。
当按照本发明给药本发明化合物时，不应出现不能接受的毒理学效应。
通过下列试验，证明了式(I)化合物的生物学活性(I)钙受体抑制剂的测定通过测量试验化合物在稳定表达人钙受体的HEK293 4.0-7细胞中阻止细胞外Ca2+引发的胞内Ca2+提高的IC50，测定钙拮抗化合物活性。按Rogers等，J.Bone Miner.Res.10增刊1S483，1995(在此引用作为参考)所述，构建HEK293 4.0-7细胞。通过将细胞外Ca2+从1mM提高到1.75mM，引发胞内Ca2+的增加。用一种荧光钙指示剂fluo-3测量胞内Ca2+。
方法如下1.在5％CO295％空气、37℃下，将细胞维持在T-150烧瓶中的选择培养基(DMEM，加有10％胎牛血清和200μg/mL潮霉素B)中，生长高至90％融合。
2.倾去培养基，将细胞单层用保持在37℃的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤2次。第二次洗涤后，加入6mL的0-02％EDTA的PBS溶液，于37℃保温4分钟。保温后，通过温和搅拌使细胞分散。
3.合并2或3瓶细胞并将其沉淀(100×g)。将细胞沉淀再悬浮在10-15mL的SPF-PCB+中，并经离心再次沉淀。这种洗涤进行2次。
无硫酸盐和磷酸盐的甲状旁腺细胞缓冲液(SPF-PCB)含有20mM Na-Hepes，pH7.4，126mM NaCl，5mM KCl，和1mM MgCl2。配制SPF-PCB并于4℃贮藏。在使用当天，向SPF-PCB中加入1mg/mL的D-葡萄糖和1mMCaCl2，然后分成两部分。向一部分中加入5mg/mL牛血清白蛋白(BSA；V部分，ICN)(SPF-PCB+)。该缓冲液用于洗涤、上样和维持细胞。无BSA部分用来稀释比色杯中的所述细胞以用于测定荧光。
4.将细胞沉淀再悬浮在含有2.2μM fluo-3(Molecular Probes)的10mLSPF-PCB+中，室温下保温35分钟。
5.保温后，经离心沉淀细胞。将产生的沉淀用SPF-PCB+洗涤。洗涤后将细胞再悬浮在SPF-PCB+中，密度为1-2×106细胞/mL。
6.为了记录荧光信号，将300uL细胞悬浮液用含有1mM CaCl2和1mg/mL D-葡萄糖的SPF缓冲液(1.2mL)稀释。于37℃恒定搅拌下，用分光荧光计进行荧光测定。激发波长和发射波长分别为485nm和535nm。为了校正荧光信号，加入洋地黄皂苷(5mg/mL的乙醇溶液)以获得F最大，通过加入Tris-EGTA(2.5M Tris-Base，0.3M EGTA)测得表观F最小。用以下公式计算胞内钙的浓度胞内钙＝(F-F最小/F最大)×Kd；其中Kd＝400nM7.为了测定试验化合物的潜在钙拮抗活性，将细胞与待试化合物(或作为对照的载体)一起保温90秒，然后将细胞外Ca2+浓度从1提高至2mM。检测钙拮抗化合物阻止细胞外Ca2+引发的胞内Ca2+浓度提高的能力(为浓度依赖性方式)。
一般而言，在钙受体抑制剂测定中IC50值较低的那些化合物是更优选的化合物。IC50值高于50μM的化合物被认为是无活性的。优选的化合物是IC50值为10μM或更低的化合物，更优选其IC50值为1μM的化合物，最优选的化合物的IC50值为0.1μM或更低。
(II)钙受体结合测定在T180组织培养瓶中，将经人甲状旁腺钙受体(″HuPCaR″)稳定转染的HEK293 4.0-7细胞扩大试验。通过在含有1μM亮抑酶肽、0.04μM胃蛋白酶抑制剂和1mM PMSF的蛋白酶抑制剂混合物存在下，在缓冲液(50mMTris-HCl pH7.4，1mM EDTA，3mM MgCl2)中通过polytron匀化或玻璃douncing，获得质膜。将等分的膜速冻并于-80℃贮藏。将3H标记的化合物进行放射性标记(放射比活为44 Ci/mmole)等分，贮藏于液氮中供放射化学稳定性分析。
典型的反应混合物含有在匀浆缓冲液中的2nM3H化合物((R，R)-N-4′-甲基氧-t-3-3′-甲基-1′-乙基苯基-1-(1-萘基)乙胺)、或3H化合物(R)-N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺4-10μg膜，所述缓冲液含有0.1％明胶和10％EtOH，反应体积为0.5mL。在12×75聚乙烯试管中冰水浴下进行保温。向每个试管中加入25uL待试样品的100％EtOH溶液，然后加入400uL冷的保温缓冲液和25uL 40nM3H化合物的100％EtOH溶液，终浓度为2nM。通过加入50uL 80-200μg/mL HEK2934.0-7膜(在保温缓冲液中稀释)，启动结合反应，于4℃保温30分钟。洗涤缓冲液为含有0.1％PEI的50mM Tris-HCl。通过加入100倍过量的未标记同源配体测定非特异性结合，一般为总结合的20％。采用1％PEI预处理的GF/C滤器，经Brandel Harvestor快速过滤，中止结合反应。将滤器置于闪烁流体中，并通过液体闪烁技术评价放射活性。
实施例采用Bruker AM 250或Bruker AC 400分光计，分别在250或400MHz记录核磁共振谱。CDCl3为氚氯仿，DMSO-d6为六氘二甲亚砜，和CD3OD为四氘甲醇。化学位移以在离内标物四甲基硅烷的低磁场百万分之几(即ppm)记录(●)。NMR数据的缩写如下s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双双峰，dt＝双三重峰，app＝表观的，br＝宽峰。J表示测定的NMR偶合常数(赫兹)。采用Perkin-Elmer 683红外光谱仪记录连续波长红外(IR)光谱，采用Nicolet Impact 400 D红外光谱仪记录傅立叶变换红外光谱(FTIR)。以传输方式记录IR和FTIR光谱，以倒数波数(cm-1)记录谱带位置。使用快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ES)电离技术，在VG 70 FE，PE SyxAPI III或VG ZAB HF仪器上记录质谱。使用Perkin-Elmer 240C元素分析仪进行元素分析。采用Thomas-Hoover熔点仪测定熔点(未校正)。所有温度为摄氏温度。
Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60 F-254薄层板用于薄层色谱法。在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行快速和重力色谱。分析和制备HPLC采用Rainin或Beckman色谱仪进行。ODS是指十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体。5μ Apex ODS代表标示粒径5μ的十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体(Jones Chromatography生产，Littleton，Colorado)。YMC ODS-AQO为ODS色谱载体(YMC有限公司的注册商标，Kyoto，日本)。PRP-1为苯乙烯-二乙烯苯共聚物色谱载体(Hamilton公司的注册商标，Reno，Nevada)。Celite是含有经酸洗的硅藻土的助滤剂(Manville公司的注册商标，Denver，Colorado)。
上面描述了通用方法，下面将描述化合物的合成实施例1制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺)a)5-(4-氰基-3-氟-苯基)-烟酸乙酯于80℃，将在DMF中的2-氟-4-溴代苄腈溶液用醋酸钾、bispinacolatoboronate(1.1当量)和催化剂PdCl2(dppf)加热处理2小时。反应混合物冷却至室温，一起加入4-溴代烟酸(1当量)、新鲜催化剂和2MNa2CO3，所得混合物于80℃搅拌18小时。除去溶剂，剩余物用4N HCl/二氧杂环己烷在回流乙醇中处理18小时。蒸发反应物，乙酸乙酯中的剩余物用NaHCO3(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥和蒸发，得到5-(4-氰基-3-氟-苯基)-烟酸乙酯。
b)5-(4-氰基-3-羟基-苯基)-烟酸乙酯将在MeCN中的实施例1a制得的5-(4-氰基-3-氟-苯基)-烟酸乙酯、醋酸钾(2当量)和18-冠醚-6醚(2当量)混合物回流加热36小时。冷却混合物，加入碳酸钠水溶液并于室温下搅拌过夜。混合物用乙醚萃取(弃去)。水性层用1N HCl中和，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥并浓缩。经快速柱色谱法纯化得到5-(4-氰基-3-羟基-苯基)-烟酸乙酯。
c)5-(4-氰基-3-R-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-烟酸乙酯将在丙酮中的实施例1b制得5-(4-氰基-3-羟基-苯基)-烟酸乙酯(1当量)、碳酸钾(2当量)和R-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1当量)的混合物回流加热24小时。冷却混合物，浓缩，溶于水中，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得到5-(4-氰基-3-R-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-烟酸乙酯。
d)N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例1c制得的5-(4-氰基-3-R-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-烟酸乙酯(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺(1.1当量)混合物回流加热48小时冷却。混合物，浓缩，溶于水中，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并用快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺。
实施例2制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺在搅拌下向在二氧杂环己烷中的实施例1d得到化合物的溶液中加入2.5N NaOH(水溶液)。所得溶液于室温下搅拌18小时。混合物浓缩，溶于水，用2N HCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺二盐酸盐。
实施例3制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例1c得到化合物(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺(1.1当量)的混合物回流加热48小时。冷却混合物，浓缩，溶于水，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，并经用快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺。
实施例4制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺在搅拌下向在二氧杂环己烷中的实施例3的化合物溶液中加入2.5NNaOH(水溶液)。所得溶液于室温搅拌18小时。浓缩混合物，溶于水，用2NHCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺。
实施例5制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例1c化合物(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺(1.1当量)的混合物回流加热48小时。混合物冷却，浓缩，溶于水中，用CH2Cl2萃取，有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，经快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺。
实施例6制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺在搅拌下向在二氧杂环己烷中的实施例5化合物的溶液中加入2.5NNaOH(水溶液)，并于室温搅拌18小时。混合物浓缩，溶于水中，用2N HCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4(甲氧基苯基)乙胺。
实施例7制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺a)6-(4-氰基-3-R-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸乙酯用6-溴代吡啶羧酸代替实施例1a的4-溴代烟酸，按实施例1a-c的方法制备6-(4-氰基-3-R-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸乙酯。
b)N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例7b化合物(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺(1.1当量)的混合物回流加热48小时。混合物冷却，浓缩，溶于水中，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并用快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺。
实施例8制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺在搅拌下向在二氧杂环己烷中的实施例7b化合物的溶液中加入2.5NNaOH(水溶液)。所得溶液于室温搅拌18小时。混合物浓缩，溶于水，用2NHCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺二盐酸盐。
实施例9制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例7b化合物(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺(1.1当量)的混合物回流加热48小时。混合物冷却，浓缩，溶于水中，CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并用快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺。
实施例10制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺在搅拌下向二氧杂环己烷中实施例9化合物的溶液中加入2.5NNaOH(水溶液)。所得溶液于室温搅拌18小时。混合物浓缩，溶于水中，用2N HCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺。
实施例11制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例7b化合物(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺(1.1当量)的混合物回流加热48小时。混合物冷却，浓缩，溶于水中，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并用快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺。
实施例12制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺在搅拌下向在二氧杂环己烷中的实施例11化合物的溶液中加入2.5NNaOH(水溶液)。所得溶液于室温搅拌18小时。混合物浓缩，溶于水，用2NHCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺。
实施例13制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺a)2-溴-3-甲氧基-吡啶于0℃，将在THF中的2-溴-3-羟基-吡啶(1当量，Aldrich Chemical公司)的溶液用NaH(1当量)处理30分钟。加入甲基碘(1当量)并搅拌18小时。蒸发反应混合物，剩余物加入乙酸乙酯中，用5％Na2CO3(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥和蒸发，得到2-溴-3-甲氧基-嘧啶。
b)3-甲氧基-吡啶-2-腈于120℃，将在DMSO中的实施例13a所得2-溴-3-甲氧基-吡啶溶液用NaCN处理18小时。蒸发反应混合物，剩余物加入乙酸乙酯中，用5％Na2CO3(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥和蒸发，得到3-甲氧基-吡啶-2-腈。
c)6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-腈将在CCl4中的实施例13b的3-甲氧基-吡啶-2-腈溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(1当量)和催化剂2，2-偶氮二异丁腈处理，并回流加热18小时。蒸发反应混合物，剩余物加入乙酸乙酯中，用5％Na2CO3(水溶液)、5％Na2S2O3(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥和蒸发，得到6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-腈。
d)4-(6-氰基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯将在甲苯中的实施例13c所得6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-腈溶液用2MNa2CO3(水溶液)、4-羧基苯基硼酸(1当量)、乙醇和催化剂(Ph3P)4Pd)处理，并于80℃加热18小时。蒸发反应混合物，剩余物溶于含有在二氧杂环己烷中4N HCl的乙醇，并回流加热18小时。蒸发反应混合物，剩余物加入乙酸乙酯中，用5％Na2CO3(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥和蒸发，得到4-(6-氰基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯。
e)4-(6-氰基-5-羟基-吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯将在可力丁中的实施例13d所得4-(6-氰基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯溶液用LiI处理，并于120℃加热24小时。蒸发反应混合物，剩余物加入水中，并用1N HCI中和。收集所得沉淀并干燥，得到4-(6-氰基-5-羟基-吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯。
f)4-(6-氰基-5-环氧乙烷基甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯将在丙酮中的实施例13e所得化合物(1当量)、碳酸钾(2当量)和R-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1当量)的混合物回流加热24小时。混合物冷却，浓缩，溶于水中并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，和浓缩，得到4-(6-氰基-5-环氧乙烷基甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯。
g)N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例13f化合物(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺(1.1当量)的混合物回流加热48小时。混合物冷却，浓缩，溶于水中，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并用快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺。
实施例14制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺在搅拌下向在二氧杂环己烷中的实施例13g化合物的溶液中加入2.5NNaOH(水溶液)，并于室温搅拌18小时。混合物浓缩，溶于水，用2N HCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基2-(5-氯代噻吩基)乙胺。
实施例15制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例13e化合物(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺(1.1当量)的混合物回流加热48小时。混合物冷却，浓缩，溶于水，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，经快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺。
实施例16制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺在搅拌下向在二氧杂环己烷的实施例15所得化合物的溶液中加入2.5NNaOH(水溶液)。所得溶液于室温搅拌18小时。混合物浓缩，溶于水中，用2N HCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺。
实施例17制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺将在二氧杂环己烷中的实施例13e化合物(1当量)、高氯酸锂(1当量)和1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺(1.1当量)的混合物回流加热48小时。混合物冷却，浓缩，溶于水中，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，经快速柱色谱法纯化，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4(甲氧基苯基)乙胺。
实施例18制备N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺在搅拌下向在二氧杂环己烷中的实施例5化合物的溶液中加入2.5NNaOH(水溶液)。所得溶液于室温搅拌18小时。混合物浓缩，溶于水，用2NHCl酸化至pH＝4，得到N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺。
实施例19非肠道制剂在加热下将适量式(I)化合物溶于聚乙二醇中，制得供非肠道给药的药物组合物。然后，用注射用水将该溶液稀释(至100ml)。溶液通过0.22微米薄膜滤器过滤灭菌，并熔封于无菌容器中。
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利或专利申请，均在此引用作为参考，就好象每一出版物均特定和独立地被引入作为参考。
权利要求
1.具有下式(I)结构的化合物或其药用盐 其中A代表环I上的含有1或2个N的C或N；D代表环II上的含有1或2个N的C或N，所述环II在4或5位上与环I连接；X选自CN、NO2、Cl、F、和H；当A是C时，Y选自Cl、F、Br、I和H；当D是C时，Q选自H、R1、SO2R1′，R1C(O)OR′、四唑、CH2OH、COH、SO2NR1′R1″、C(O)NR1′R1″、和NR1SO2R1′，其中R1独立地选自键、氢、C1-4烷基和任选取代的烷基，R1′和R1″独立地选自氢、C1-4烷基，和任选取代的烷基，或者R1′和R1″一起形成3-7元任选取代的杂环；Ar是苯基或萘基，其是未取代的或取代的，杂芳基或稠杂芳基，此类杂环可含有N、O或S并可以是芳香的、二氢或四氢的、未取代的或取代的。
2.权利要求1的化合物，选自N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-乙基羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[5-羧基]-3-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-乙基羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-5-[[3-羧基]-2-吡啶基]苯氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(5-氯代噻吩基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]]-1，1-二甲基-2-(茚满-2-基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-乙基羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；N-[(2R)-羟基-3-[[2-氰基-4-[[4-羧基]苯基]-3-吡啶基氧基]丙基]]-1，1-二甲基-4-(甲氧基苯基)乙胺；
3.拮抗钙受体的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物给药有此需要的受治疗者。
4.治疗以异常骨或矿物质体内平衡为特征的疾病或病症的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物给药有此需要的受治疗者。
5.权利要求4的方法，其中骨或矿物质疾病或病症选自骨肉瘤、牙周疾病、骨折愈合、骨关节炎、关节置换术、类风湿性关节炎、Paget病、体液性高钙血症、恶性肿瘤和骨质疏松症。
6.权利要求5的方法，其中骨或矿物质疾病或病症是骨质疏松症。
7.权利要求6的方法，其中所述化合物与抗吸收剂共同给药。
8.权利要求7的方法，其中抗再吸收剂选自雌激素、1,25(OH)2维生素D3、降血钙素、选择性雌激素受体调节剂、玻璃体结合蛋白受体拮抗剂、V-H+-ATPase抑制剂、src SH2拮抗剂、二膦酸盐和组织蛋白酶K抑制剂。
9.提高血清甲状旁腺水平的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物给药有此需要的受治疗者。
10.权利要求9的方法，其中所述化合物与抗吸收剂共同给药。
11.权利要求10的方法，其中抗吸收剂选自雌激素、1,25(OH)2维生素D3、降血钙素、选择性雌激素受体调节剂、玻璃体结合蛋白受体拮抗剂、V-H+-ATPase抑制剂、src SH2拮抗剂、二膦酸盐和组织蛋白酶K抑制剂。
全文摘要
本发明提供了新型钙拮抗化合物及其应用方法。
文档编号A61K31/4436GK1582275SQ01813116
公开日2005年2月16日 申请日期2001年7月16日 优先权日2000年7月21日
发明者普拉迪普·K·巴特内格, 詹姆斯·F·卡拉汉, 安派罗·M·拉戈 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司