专利名称：经皮式用于治疗阳痿和女性性冷淡并防治性病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由硝酸有机酯、杀菌消毒剂、促渗透剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂及水组成的用于治疗阳萎和女性性冷淡并可防治性病的水基外用乳膏组合物及其制造方法。
对阳萎和勃起机能障碍的常规药物治疗主要包括局部给予血管平滑肌松驰药，如罂粟碱或前列腺素E，或α→肾上腺素能受体拮抗药，如酚妥拉明。也有用男性激素制剂的系统给药，如甲睾酮和睾酮酯，以及天然植物提取物(如可立宁、人参、士的宁、淫羊藿等)。美国辉瑞制药有限公司生产的西地那非枸椽酸盐(俗称“伟哥)是一种口服用药，对阳萎患者有较强的勃起功能。
上所药物均有不足之处。注射罂粟碱和其他血管活性药物，所获成功机率不同，反应持续时间也不同，并且对阴茎反复注射会引起疼痛和创伤。这些药物会对一些病人造成阴茎异常勃起(不期望的过长时间持续勃起)，这会导致对器官的结构损害。甲睾酮或睾酮酯的给药可能引起毒性作用或抑制内源性睾酮的形成和精子发生。口服激发性欲的药物具有边缘效应，首过效应和不稳定效应，有的具有明显的副作用，例如西地那非枸椽酸盐饭后服用见效时间长(2小时)，并伴有头痛、面色潮红、流鼻水、胃痛和损害视力等副作用，且制作工艺十分复杂，售价奇高(约100元/粒)。
近年来的医学研究表明，氧化氮对勃起过程的强制作用，刺激局部神经导致NO产生，这将增加阴茎动脉内的血流和松驰海绵状空间。当这些海绵状空间被充满后，它们压缩海绵体的静脉出口，导致勃起反应。因此，给药外源性NO供体可用于促进勃起。如中国专利CN1292691公布的“用于治疗勃起机能障碍的制剂”一文中，提出以三硝酸甘油酯配以羊毛脂，治疗阳萎，最长可达45分钟的勃起。CN1177294公布的“含硝酸甘油的水基外用乳膏及其制备方法和应用”一文中公布了硝酸甘油的水基乳膏用于治疗阳萎。此二项专利没有详细的性反应测试。使用硝酸甘油制剂常伴有头痛及系统性血压下降等现象，且许多患者对硝酸甘油制剂并无有用反应，这是由于平滑肌的超微结构损伤、静脉闭塞不足或对膜下静脉的直接静脉扩张所致。CN1307472公布的“包含有机一硝酸酯或二硝酸酯的用于治疗阳萎的组合物”一文中公开了有机硝酸酯的非水溶剂制剂，局部给药用于治疗阳萎。WO96/34583中公开了某些有机亚硝酸酯，局部应用于阴茎，能有效诱导勃起，但其会刺激皮肤组织。
上述技术均提供了(亚)硝酸有机酯对阳萎的治疗作用。但大都功能单一，只对男性阳萎有治疗效果，没有提及对女性性冷淡的治疗措施，也没有辅助功能(如可防治皮肤病、性病、妇科病等功能)。而且一般都是油剂型，释放药物速度慢(1-2小时潜伏期)，油会残留在阴茎上，或转移至性伴侣，引起性伴侣的不适与不安感觉。另外，作为主要活性成分的硝酸有机酯，其制备方法非常复杂、危险、成本高昂。这也是一般硝酸酯类产品的通病。硝酸酯一般采用醇硝化法(混酸法)，在-10℃-0℃条件下，将酸滴加到充分搅拌的混酸中硝化，反应物注入冰水中分层，将酯层洗涤，再减压蒸溜。连续硝化法是利用减压共沸不断蒸出酯和水，使硝化反应向右进行。如此一来，就得配置冰盐水冷却系统、蒸溜回流系统、真空蒸馏系统，设备投资及制作成本巨大，工序复杂。即使如此，仍不时有喷料、燃烧、爆炸事件发生。甚至硝酸甘油在贮运过程中若浓度过高，即会发生爆炸。美国专利US4479905用连续硝化法生产乙氧基乙酸及异辛酸混合物的方法，须在低温下操作；CN1031525“硝酸异辛酯的合成工艺”一文中，在较低温下操作，要配置冰盐水冷却系统及真空干燥系统；CN1045773“硝酸异辛酯的生产工艺和设备”一文中，须在50-70℃低热值下进行反应，就得配置水浴加热系统，额外消耗能源；CN1307472中介绍的有机二硝酸酯生产工艺中，要配置冰冻盐水冷却系统(以便起始温度达0℃)、真空浓缩蒸馏系统，反应须十分谨慎，稍不留神即引起冒烟、喷料、燃烧、爆炸，使产品报废率及制作成本大幅度提高，并使用大量的二氯甲烷等有机溶剂，既增加了成本，又增加了后续减压蒸馏纯化的工序，还污染了环境。而其有机一硝酸酯的生产要用昂贵的硝酸银为原料，并用己烷萃取，产品得率低(7.41g硝酸银只得到0.9ml终产物)。
本发明的目的是提供一种由硝酸有机酯、杀菌消毒剂、促渗透剂、乳化剂、增稠剂及水组成的用于治疗阳萎和女性性冷淡，并可防治性病、皮肤病、妇科病的无副作用的水基外用乳膏组合物及其制造方法。
本发明的另一目的是提供一种上述组合物中主要活性成分硝酸有机酯的简单、稳定、高效、低成本的制备方法及用途。
本发明的原料组份配比如下(重量百分比)硝酸有机酯0.5％-10％杀菌消毒剂0.1％-2％促渗透剂 5％-15％乳 化 剂 0.1％-1％增 稠 剂 1％-2％防 腐 剂 0.1％-0.5％水70％-85％所述的硝酸有机酯，包括一硝酸有机酯(如硝酸戊酯、硝酸丁酯、硝酸己酯、硝酸庚酯及其异构体或衍生物)、二硝酸有机酯(如1.5-戊二硝酸酯，1.4-丁二硝酸酯、1.6-己二硝酸酯、1.7-庚二硝酸酯及其衍生物)、三硝酸有机酯(如三硝酸甘油酯)，用量0.5％-10％，优选1％-6％；所述杀菌消毒剂，由聚维酮碘(10-200mg)、洗必泰(10-200mg)、桉树油(50-500mg)、聚乙烯吡咯烷酮(10-200mg)、苯甲醇(50-500mg)构成，用量0.1-2％，优选0.25％-1.5％；所述促渗透剂，由甘油一有机酸(如葵酸、月桂酸、油酸)酯(3％-8％)、脂肪酸(如油酸、硬脂酸)(1％-3％)、甘油(0.5％-1％)、丙二醇(1％-3％)等构成，用量5％-15％，优选8％-13％；所述乳化剂，由司本系列(如SP-80)、吐温系列(如TW-80)等构成，用量0.1％-1％，优选0.5％-0.9％；所述增稠剂，由羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等构成，用量1％-2％，优选1.2％-1.5％；防腐剂由丁基羟基甲苯(BHT)、对羟基苯甲酸酯类、PABA等构成，用量0.1％-0.5％，优选0.15-0.3％；水补至平衡量。
制作工艺将水溶性物质如增稠剂、乳化剂、甘油、丙二醇、聚维酮碘、聚乙烯吡咯烷酮等溶于水中得溶液A；将油(酯)溶性物质如洗必泰、桉树油、苯甲醇、甘油一有机酸酯、脂肪酸等与硝酸有机酯混合，得混合液B。在搅拌状态下，将B慢慢注入A中，搅拌均匀，即得水基乳膏，然后，再往其中加入其余辅助添加剂(如防腐剂、香精、色素)，也可将前面水不溶物或酯不溶物且用量少的组分放在最后加入，搅拌均匀即可。如有必要，还可添加避孕药物成分[见另文专利“经皮式(或口服式)避孕堕胎杀菌组合物”]。
本发明的硝酸有机酯(尤其是二硝酸有机酯)有些是新化合物，目前市面上还没有正式商品出现。与现有技术中的硝酸甘油相比，它们会产生更大的阴茎体积增加作用，产生更小的系统血压的降低，这使本发明在诱导或保持勃起方面更有效、更安全，不易产生诸如头痛、面色潮红、流鼻水、胃痛、损害视力等副作用。这是因为在海绵体内二硝酸有机酯酸更有效地产生NO。另外，一(二)硝酸有机酯应用于皮肤后更不易挥发，化学上更稳定，刺激性更小。
令人惊奇地发现，硝酸有机酯类组合物可使女性阴蒂充血，并使阴蒂海绵体解剖学上的茎勃起，从而较容易达到性高潮，并使阴道缩紧。而且，阴蒂比男性相对物更小，其真皮层更薄，对触觉刺激更敏感。这样，用一种药物可做到男女双方性交时同时良性互动。
本发明的杀菌消毒剂由聚维酮碘、洗必泰、桉树油、聚乙烯吡咯烷酮、苯甲醇等构成。聚维酮碘是国际上广泛应用的最广谱、低毒、高效、安全的消毒剂，但其加水后碘易挥发，保质期短，故加入苯甲醇抑制碘挥发，延长保存时间，加入聚乙烯吡咯烷酮可延长聚维酮碘的杀菌时间，增强效果。同时，聚乙烯吡咯烷酮还有吸水保湿、促渗透作用。洗必泰(双氯苯双胍乙烷)可吸附于细菌表面，改变其细胞壁通透性，使菌体中的酶及代谢中间产物逸出，妨碍细菌呼吸及糖酵解，使菌体蛋白变性，从而达到杀菌消毒的目的。桉树油是一种无毒广谱的杀菌除虫剂，兼有香精作用。上述各原料科学配置，使本发明对性病、皮肤病、妇科病均有很好的预防和治疗效果，杀菌广谱、效果好，对原虫、真菌、病毒、孢子均有疗效。
本发明的促渗透剂通过打乱皮下或更深皮肤的结构来改善皮肤的渗透性，增加和优化药物的热力学活性，并导致药物在皮肤中的储存。它由甘油一有机酸酯、脂肪酸、丙二醇及甘油等组成。甘油一有机酸酯特别适合促进不溶于水的油溶性药物快速向皮下渗透。脂肪酸可与丙二醇发生协同作用，增强渗透效果。甘油不仅促渗透，还起润滑、减缓皮肤刺激的作用。
本发明的乳化剂由司本系列或吐温系列表面活性剂组成。可使组合物形成稳定的O/W乳化体系。其中吐温型乳化剂还起促进渗透作用。
本发明的增稠剂可由羧甲基纤维素钠或聚乙二醇构成，其中聚乙二醇也是促渗透剂。
因有杀菌消毒剂的存在，本发明的防腐剂可少加或不加。
另外，本发明提供一套全新生产硝酸酯类产品的新工艺。本工艺不用冰盐水冷冻降温设备，不用水浴加热系统，不用从系统中不断抽去酯、水产物，不用冷凝回流装置，不用真空蒸馏或浓缩设备，省却了巨额的设备投资，大大简化了生产工艺并降低了生产成本。整个生产过程在常温(或原料反应热所带来的温度)下进行，通过添加含氨基物质(优选含2个氨基的硫脲或碳酰胺)作稳定剂，使其与硝化反应中的副产物亚硝酸(强氧化剂、会引起爆炸性剧烈反应)发生化学反应，从而达到稳定效果，防止喷料、燃烧及爆炸。其反应式如下(硫脲)
这样，本发明可以在极宽松温和的条件下进行硝化酯化反应。反应温度-10℃-80℃，混酸配比比例要求不严，只需一个带搅拌器的釜式反应器，通过调整滴加原料的速度来调节温度，一般不用夹套进行温度调节。其废酸液可循环使用，减少了环境污染。工艺流程为将硫酸、硝酸及水混合，加入稳定剂，最后滴加相应的有机醇反应1-3小时，静量分层，取上层酯层水洗、碱洗，再水洗，使酯层PH≈7，经脱水干燥后即得无色透明硝酸有机酯，纯度及收率都在97％以上。此类工艺应用广泛，可适用于多种硝酸酯类产品，如硝酸酯、二硝酸酯及三硝酸酯等，也拓展了此类产品的用途(炸药、医药、高能燃料、十六烷值提高剂等)，简化了生产工艺，大大降低了制作成本，节能、环保。
本发明组合物可制作多种剂型，如软膏、凝胶、洗液、喷雾剂等形式，可以直接喷(涂)到阴茎上或涂抹到避孕套内侧(或内外两侧，以便同时作用于男女双方)，既能促进勃起，又可避孕防病。本发明优选剂型为水基乳膏，释放药物速度快(纯活性物质达到作用峰值的时间只要2-5分钟)，无油类残留在阴茎上，或转移至性伴侣而引起其不安与不适感，以至于可以在性伴侣不知情的情况下使用。本发明可持续勃起时间一般在一个小时左右。动物试验表明，本发明使动物阴茎体积增大峰值为硝酸甘油制剂组的2倍以上。本组合物不会刺激皮肤。
下面结合实施例来进一步说明本发明的组合物以及活性成分硝酸有机酯的制备方法，但是，实施例不应看作提供的是为了落入本发明的范围而必须排他使用的化合物、组合物、制剂或给药方法。
实施例1制备1.4-丁二硝酸酯将98％的浓硫酸35ml与95％的发烟硝15ml混合，再加水25ml，形成混酸液。取硫脲1g，加至混酸液中，并搅拌均匀。最后在搅拌条件下滴加10ml 1.4-丁二醇溶液(30分钟滴加完毕)，反应3小时，静置分层，得-14ml 1.4-丁二硝酸酯。用分液漏斗取上层酯层，经水洗→碱洗(5％NaoH)→水洗，使酯层PH＝7。用分液漏斗移出酯层，无水硫酸钠干燥，得1.4-丁二硝酸酯最终产物，为无色透明液体。产品纯度99％，得率97％。其作用峰值为35.5％变化，达到作用峰值的时间为2分钟，局部活性AUC值为403。
实施例2制备包含1.4-丁二硝酸酯及其他组份的水基乳膏将1.5g聚乙二醇8000、1g吐温-80、1g甘油、2g丙二醇、100mg聚维酮碘、100mg聚乙烯吡咯烷酮溶于80g水中；得溶液A；将120mg洗必泰、300mg桉树油、200mg苯甲醇、5g甘油一月桂酸酯、1g硬脂酸、1g油酸与5g上述1.4-丁二硝酸酯混合均匀得混合液B。在3000R/min转速搅拌下，将混合液B慢慢注入溶液A，搅拌均匀，即得水基乳膏。再往其加入0.2g丁基羟基甲苯(BHT)，必要的话，加入少量香精、色素，搅拌均匀，即得最终产品。
将上述最终产品水基乳膏0.5ml涂于一男子(35岁，轻度性冷感)的阴茎及龟头上，摩擦均匀，2分钟达到完全勃起，当天作爱时间达60分钟/次，10小时后，作强化疲劳性试验，重复上述操作，作爱时间仍可达45分钟/次。射精后20分钟，仍可达到性交所需勃起，继续作爱20分钟，后因女方下身疼痛而提前终止试验。第三天，重复上述操作，作爱时间为70分钟/次。据男方介绍感受，阴茎肿胀度增加，作爱中途因对触觉敏感性稍有降低，故无射精冲动，从而延长作爱时间；女方介绍的感受是阴蒂部位有凉爽感觉，阴蒂充血良好，可完全达到性高潮，并有第二次以上的性高潮，阴道亢奋，紧缩程度较平时要高。试验过程中双方均未发现头痛、恶心、胃痛、流鼻水、面色潮红、视力受损等现象。
本发明与现有技术相比具有如下优点1、功能多(可用于治疗阳萎、女性性冷淡，并防治性病、皮肤病、妇科病，还可作润滑剂使用，如有必要，还可添加避孕成分而具避孕功能)；2、见效时间短，效果好(2-5分钟见效，勃起时间可达1小时左右，使女性易达性高潮并缩紧阴道)；3、性能稳定(不挥发、不爆炸、刺激性更小)；4、无副作用(不会头痛、胃痛、面色潮红、流鼻水、损害视力，不会引起系统性血压下降)；5、生产工艺简便(常温酯化，不需冷冻加热，不需真空浓缩，不需有机溶剂，环保节能，缩短生产周期，为其他硝酸酯类产品生产模式提供了参考)；6、成本低廉(本发明以工业级原料计，1.4一丁二硝酸酯原料成本＜16元/kg，而水基乳膏原料成本＜3元/kg，以每次用量以1g计，与伟哥相同1g/次用量的价格为100元相比，伟哥的使用成本为本发明使用成本的3万倍以上)。
权利要求
1.一种经皮式用于治疗阳萎和女性性冷淡并防治性病的组合物，其特征在于由硝酸有机酯、杀菌消毒剂、促渗透剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂和水组成。
2.按权利要求1所述的组合物，其特征在于各组成配比为(wt％)硝酸有机酯0.5％-10％，杀菌消毒剂0.1％-2％，促渗透剂5％-15％，乳化剂0.1％-1％，增稠剂1％-2％，防腐剂0.1％-0.5％，水70％-85％。
3.按权利要求2所述的组合物，其特征在于各组分优选配比为(wt％)、硝酸有机酯1％-6％，杀菌消毒剂0.25％-1.5％，促渗透剂8％-13％，乳化剂0.5％-0.1％，增稠剂1.2％-1.5％，防腐剂0.15％-0.3％，水补至平衡量。
4.按权利要求2或3所述的组合物，其特征在于硝酸有机酯可包括一硝酸有机酯，二硝酸有机酯，三硝酸有机酯，优选二硝酸有机酯；杀菌消毒剂由聚维酮碘(10-20mg)、洗必泰(10-200mg)、按树油(50-500mg)、聚乙烯吡咯烷酮(10-200mg)、苯甲醇(50-500mg)构成；促渗透剂由甘油一有机酸(如葵酸、月桂酸、油酸)酯(3％-8％)、脂肪酸(如油酸、硬脂酸)(1％-3％)、甘油(0.5％-1％)、丙二醇(1％-3％)等构成；乳化剂由司本系列和/或吐温系列表面活性剂构成，优选吐温-80；增稠剂由羧甲基纤维素钠和/或聚乙二醇构成，优选聚乙二醇；防腐剂由丁基羟基甲苯(BHT)，对羟基苯甲酸酯类，PABA等构成。
5.按权利要求4所述的组合物，其特征在于制作工艺为将水溶性物质溶于水中，将油(酯)溶性物质与硝酸有机酯混合，再将后者混合液慢慢注入前者水溶液中，搅拌均匀，即得水基乳膏，再加入辅助添加剂拌匀即可。
6.按权利要求5所述的组合物，其特征在于硝酸有机酯的制作工艺为将浓硫酸与浓硝酸及水混合，加入少量含氨基化合物为稳定剂(优选2个氨基的硫脲或碳酰胺，再于搅拌条件下常温滴加有机醇溶液，反应1-3小时，静置分层。将酯层与混酸液分离，经水洗→碱洗→水洗，使酯层PH＝7，再将酯层脱水干燥(无水硫酸钠)，即得无色透明硝酸有机酯。
全文摘要
本发明是由硝酸有机酯、杀菌消毒剂、促渗透剂，乳化剂、增稠剂、防腐剂及水组成的经皮式用于治疗阳痿和女性性冷淡，并可防治性病、皮肤病、妇科病的水基乳膏，解决了先有技术功能单一、效果欠佳、性能不稳定、有副作用、生产工艺复杂、成本高等问题。功能多、效果好、使用方便、性能稳定、无副作用、生产工艺简便、成本低。
文档编号A61P15/00GK1491647SQ02145909
公开日2004年4月28日 申请日期2002年10月22日 优先权日2002年10月22日
发明者刘小兵 申请人:刘小兵